Lekcija_23_CHebotareva_E

Материалы для образовательного портала 04. 04. 2010 год

Лекция № 23

Тема: «Обмен холестерина. Атеросклероз»

Лектор: доцент, к.м.н. Чеботарёва Елена Георгиевна

План:

7.Кетоновые тела.

1.Пути превращения холестерина.

ХО Л Е С Т Е Р И Н

Эстрогены

Андрогены

Кортикостероиды

2. Синтез холестерина.

Многоэтапный процесс синтеза холестерина (ХЛ) подразделяется на 3 стадии:

1.Образование мевалоновой кислоты из ацетил-КоА,

2.Образование «активного изопрена» и реакции конденсации с образованием сквалена,

3.Реакции циклизации сквалена с образованием стеранового скелета.

Начальные реакции синтеза ХЛ сходны с начальными реакциями синтеза кетоновых тел (до образования ОМГ-КоА).Отличием является локализации процессов: синтез кетоновых тел происходит в МХ, а синтез ХЛ-ЦЗ.

Істадия. Активация мевалоновой кислоты.

ІІстадия. Мевалонат---сквален. Через образование различных эфиров с Р-кислотой(5-фосфорный эфир,5-пирофосфорный эфир). Наиболее важные эфиры С5.

1

Материалы для образовательного портала 04. 04. 2010 год

Декарбоксилирование и дефосфорилирование активной мевалоновой кислоты (фермент декарбоксилаза и фосфорилаза).

Активный изопрен (изопентинилпирофосфат и димитилаллилпирофосфат ) является предшественником не только ХЛ. В клетках растений и бактерий из него образуются каротиноиды, убихинон, хлорофилл, каучук.

Оба изомерных изопентилпирофосфата конденсируются с высвобождением пирофосфата и образованием геранилпирофосфата С10.

К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентил пирофосфат, образуя в результате этой реакции фарнезилпирофосфат С15

В заключительной реакции данной стадии в результате НАДФН2зависимой восстановительной конденсации 2 молекул фарнезилпирофосфата образуется сквален С30

ІІІ стадия. Реакции конденсации изопрена: Сквален (С30) → ланостерин → холестерин Реакции конденсации и циклизации углеродного скелета требуют большого количества энергии в форме АТФ. Гидроксилирование стеранового кольца предшественника ХЛ протекает с участием монооксигеназной цепи мембран ЭПС. Эфиры ХЛ образуются путем переноса активной жирной кислоты на гидроксильную группу ХЛ. Перенос осуществляют ферменты либо холестерол-ацил- трансфераза(ХАТ) либо лецитин-ХАТ(ЛХАТ). а сутки у здорового человека синтезируется около 2 г ХЛ (с пищей поступает 0,4-0,5 г экзогенного ХЛ).

3.Транспорт ХЛ от печени и кишечника к органам. ХЛ синтезируется в печени как для собственных нужд, так и на «экспорт». Вновь образованный ХЛ и его эфиры включаются вместе с ТАГ в ЛПОНП и поступают в плазму крови. После освобождения ЛПОНП от ТАГ, происходящего на поверхности адипоцитов, из них образуется ЛПНП с высоким содержанием в них ХЛ. На поверхности клеток внутренних органов ЛПНП соединяются с специфическими рецепторами и поглощаются этими клетками. В лизосомах клеток происходит гидролитический распад ЛП. Освободившиеся ХЛ встраивается в клеточные мембраны. Изменение соотношения в плазме фракций ЛПодна из причин нарушения обмена ХЛ.

Пищевой (экзогенный) ХЛ транспортируется ХМ от кишечного эпителия к печени. Избыток ХЛ с желчью выводится в кишечник, где восстанавливается ферментами микрофлоры до копростерина и вместе с небольшим количеством не измененного ХЛ выделяется с калом. Выведению избытка ХЛ из кишечника в значительной мере способствует клетчатка, содержащаяся в пище.

4.Гиперхолистеринемия. Гиперлопопротеинемия. Содержание ЛП в крови зависит от ритма питания. После приема пищи увеличивается концентрация ХМ. В постабсорбтивный период в крови отсутствуют ХМ и циркулируют только ЛПОНП-15%, ЛПНП-60% и ЛПВП-25%. Концентрация ХЛ в крови здорового человека составляет 150-200мг% или 5,6-6,3ммоль/л, а концентрация жиров 1-2,3ммоль/л.

Повышение содержания ЛП (гиперлипопротеинемия) связано с увеличением в крови ХЛ (гиперхолистеринемия) и ТАГ. В связи с этим различаются 3 формы гиперлипопротеинемии:

1.гиперхолистеринемия, обусловленная повышением концентрации ЛПНП и ЛПВП;

2.гипертриацилглицеридемия, связанная с повышением концентрации ХМ и ЛПОНП;

3.смешанная форма.

Гиперлипопротеинемии бывают наследственные (первичными) и приобретенными (вторичными) примерами первичных гиперлипопротеинемий являются:

2

Материалы для образовательного портала 04. 04. 2010 год

1.гиперхиломикронемия.Она связана с генетическим дефектом ЛП-липазы и проявляется резким увеличением концентрации в крови ХМ, а следовательно, ТАГ.

2.семейная гиперхолестеринемия, связана с дефектом рецепторов в клетках тканей к ЛПНП. Проявляется нарушением поглощения клетками ЛПНП. В крови увеличена концентрация ЛПНП и ХЛ, который внедряетя в стенки артерий.

Вторичные гиперлипопротеинемии сопровождают сахарный диабет, гепатиты, заболевания почек и алкоголизм.

5.Факторы риска развития атеросклероза. Основное биохимическое проявление АС – отложение ХЛ в стенках артерий. Болезнь является результатом нарушения любого звена сложной метаболической системы, включающей:

1.синтез ХЛ

2.транспорт и выведение ХЛ

3.рецепция ЛПНП клетками тканей, в т.ч. сосудистой стенки

4.состояние клеточных мембран эндотелия сосудов

5.соотношение ЛПНП и ЛПВП в плазме.

Следствием нарушения путей системы является гиперхолестеринемия, преобладание в плазме ЛПНП, которые на фоне поврежденного эпителия сосудов сопровождается увеличением его проницаемости для ХЛ и накопление последнего в сосудистой стенке. Это приводит к нарушению клеток, выведение ХЛ в межклеточное пространство, разрастанию и кальцификации соединительной ткани и образованием атеросклеротических бляшек.

ЛПНП (бета-ЛП), вводящие ХЛ в клетки, вызываются атерогенными. ЛПВП (альфа-ЛП) удаляют ХЛ из тканей и поэтому являются антиатерогенными. Вероятность развития атеросклероза прогнозируется «индексом атерогенности», который представляет собой отношение ХЛ в ЛПНП к ХЛ в составе ЛПВП. У взрослых людей до 30 лет индекс 2-2,8; у лиц старше 30 лет 3-3,5. При АС индекс 4-6 и выше.

Факторы риска развития АС:

1.Гиподинамия. Следствием её является накопление АТФ, ослабление реакции биологического окисления, торможение реакций ЦТК, усиление свободнорадикального окисления мембранных липидов, гиперхолестеринемия.

2.Гипоксия, следствием которой является ослабление реакций биологического окисления и ЦТК, накопление ацетил-КоА, гиперхолестеринемия.

3.Избыточное УВ питание, способствующие интенсивному синтезу ТАГ и ХЛ.

4.Стресс, следствием которого является мобилизация гликогена, усиленный синтез ТАГ и ХЛ

5.Избыток жиров в рационе.

ВЛП ЛПНП, преобразующие βл ЛПОНП доставляют Хн к стенке сосудов. Атерогенность ЛП связана с ПОЛ. Появляются продукты ПОЛ диионовые и триионовые колючасти гидроперикиси, малоновый диальдегид. Затем происходит взаимодействие с белковыми компонентамиаполипопротеинами. Образуются химически измененные ЛП, которые называются перикисно модифицированными. В артериальной стенки. Захватываются макроорганами. Макроорганы накапливают в ЦЗ Хн, т.к. нет энзимов их расщепляющих и превращающие в пенистые клетки. Под действием высоких ПОЛ пенистые клетки погибают, выделяя во внутреннюю оболочку артерий Хн. Далее холестериновые отложения накапливаются. Гладкие мышечные клетки полиферируются , синтезируя коллоген т эластин. Образуется фиброзная бляшка.

3

Материалы для образовательного портала 04. 04. 2010 год

ЛПВП альфа-ЛП осуществляют транспорт ХЛ от стенки сосуда к печени и желчным протокам.

Кроме того ЛПОП задерживают ПОЛ. Поэтому чем выше ЛПВП в крови, тем меньше вероятность развития атеросклероза.

6.Желчнокаменная болезнь. У здорового человека ХЛ в желчи находится в определенном соотношении с ФЛ и желчными кислотами, образую с ними растворимые мицеллы. При увеличении концентрации ХЛ в составе мицелл или снижении содержания желчных кислот и ФЛ, ХЛ выпадает в осадок кристаллизируется и формирует холестериновые камни. Этому способствует застой желчи.

7.Кетоновые тела. В печени часть жирных кислот превращается в так называемые кетоновые тела – ацетоуксусную и β-гидроксимасляную кислоты. Эти вещества затем поступают

вкровь и используются как источники энергии в других органах и тканях. Непосредственным предшественником кетоновых тел служит ацетил-КоА, который может образоваться как из жирных кислот так из углеводов. Однако для синтеза кетоновых тел используется преимущественно ацетил-КоА, образующийся из жирных кислот. Это происходит в результате действия специальных регуляторных механизмов.

Содержание кетоновых тел в крови увеличивается в таких состояниях когда основным источником энергии для организма служат жирные кислоты –при длительной мышечной работе, при голодании, при некоторых болезнях. Через двое суток голодания концентрация кетоновых тел

вкрови достигает 5-8мг/дл через неделю 40-50мг/дл. При сахарном диабете концентрация кетоновых тел может повышаться до 300-400мг/дл, что приводит к метаболическому ацидозу.

Кетонемия и кетонурия. Вследствие недостаточности инсулина уменьшается отношение инсулина/глюкагон, т.е. имеется относительное избыточность глюкагона. По этой причине печень постоянно функционирует в режиме, который у здоровых людей характерен для постабсорбтивного состояния, т.е. интенсивно окисляет жирные кислоты и репродуцирует кетоновые тела. Поскольку глюкоза при недостаточности инсулина усваивается клетками плохо, значительная часть потребностей организма в энергии обеспечивается за счет использования кетоновых тел. Однако скорость синтеза кетоновых тел может превышать даже увеличенное в этих условиях их потребление тканями (концентрация кетоновых тел в крови в норме меньше 2мг/дл, при голодании до 30 мг/дл). При диабете кетонемия часто бывает 100 мг/дл, а может достигать и 350 мг/дл. При такой кетонемии возникает и кетонурия - с мочой выделяется до 5г кетовых тел в сутки. В тканях происходит декарбоксилирование ацетоуксусной кислоты: от больных исходит запах ацетона, который ощущается даже на расстоянии). Кетовые теля, являясь кислотами, снижают буферную емкость крови, а при высоких концентрациях снижают и рН крови - возникает ацидоз. В норме рН крови равна 7,4+0,04. При содержании кетовых тел 100мг/дл и больше рН крови может быть близко к 7,0. Ацидоз такой степени резко нарушает функции мозга, вплоть до потери сознания.

4