ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Экз №__

Кафедра клинической биохимии и лабораторной диагностики

«УТВЕРЖДАЮ»

ИО начальника кафедры

клинической биохимии и

лабораторной диагностики

полковник медицинской службы

В.ПАСТУШЕНКОВ

«___» _____________ 2008 г.

доцент кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики

кандидат медицинских наук доцент Р.ГРАШИН

_____________________________________________________________________

должность, ученая степень, ученое звание, воинское звание, инициал имени, фамилия автора (авторов)

ЛЕКЦИЯ № 27

_________________________________________

(номер по тематическому плану изучения дисциплины)

по дисциплине: «Биохимия»

___________________________________________________________

(наименование учебной дисциплины)

на тему: «Свёртывающая и антисвёртывающая системы крови»

________________________________________________

(наименование темы занятий по тематическому плану изучения дисциплины)

с курсантами и студентами 2 курса факультетов подготовки врачей

(военно-медицинских специалистов иностранных армий)

Обсуждена и одобрена на заседании кафедры

«____» ____________ 200___ г.

Протокол №______

Уточнено (дополнено):

«____» ____________ 200___ г.

_____________________________________

(воинское звание, подпись, инициал имени, фамилия)

СОДЕРЖАНИЕ

№ п/п	Учебные вопросы	Время (мин)
1.	Введение	5
2.	Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз. Плазменно-коагуляционный (вторичный) гемостаз. Противосвёртывающая (антитромботическая) система крови. 4. Общие представления о нарушениях системы гемостаза. Объем первичных лабораторных тестов для диагностики.	30 20 15 15
3.	Выводы и заключение	5

ЛИТЕРАТУРА

а) Использованная при подготовке текста лекции:

1. Баркаган Л.З. Нарушение гемостаза у детей. – М.: Медицина, 1993. – 176 с.

2. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний /Под ред. Н.Н. Петрищева, Л.П. Папаян. – СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1999.- С. 93-115.

3. Диагностика наследственных коагулопатий в клинической практике. Методические рекомендации.//Лен. НИИ гематологии и переливания крови.-Л.,1986.- 21 с.

4. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии. - Мн.: Беларусь, 1991. - 302 с.

5. Лабораторные аспекты диагностики нарушений гемостаза/ Под ред. Н.И. Петрищева, Л.П. Папаян.- СПб.: Изд. СПбГМУ, 1998.- С. 21-29.

6. Лабораторное исследование функции тромбоцитов в клинической практике и методы контроля за гемостатической и дезагрегационной терапией. Методические рекомендации.//Лен. НИИ гематологии и переливания крови.-Л.,1984.- 32 с.

7. Медицинские лабораторные технологии и диагностика. Т.2. Справочник / Под ред. А.И. Карпищенко.- СПб.: Интермедика, 1999. – С.243-287.

8. Петрищев Н.Н., Игнатов Ю.Д. Гемостаз: механизмы нарушений и их фармакологическая коррекция./1-ый Лен.мед. ин-т. им.акад. И.П. Павлова.-Л.,1983.- 59 с.

9. Фермилен Ш., Ферстрате М. Гемостаз: Пер. с фран. - М.: Медицина, 1984. - 192 с.

10. Israels L.J., Israels E.D. Mechanisms in Hematology. – The University of Manitoba, Canada. – 1996.

б) Рекомендуемая обучаемым для самостоятельной работы по теме лекции:

1. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Справочник под ред. проф. А. Карпищенко, СПб.,Интермедика, 2001.- с.215-226.

2. Лабораторные аспекты диагностики нарушений гемостаза/ Под ред. Н.И. Петрищева, Л.П. Папаян.- СПб.: Изд. СПбГМУ, 1998.- С. 21-29.

3. Берёзов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биохимия.- М.: Медицина, 1998.- с._______

ТЕХНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ОБУЧЕНИЯ

1. Кодоскоп

2. Компьютер, программное и мультимедийное обеспечение

Введение.

Система гемостаза представляет собой совокупность морфо-функциональных и биохимических механизмов, обеспечивающих остановку кровотечения и, вместе с тем, поддерживающих кровь в жидком состоянии внутри сосудов. Видимо можно сказать, что это система поддержания крови в физиологическом агрегатном состоянии.

Основными компонентами системы гемостаза являются сосудистая стенка (особенно её эндотелиальная выстилка и субэндотелий), клетки крови, а также плазменные и клеточные ферментные системы: свёртывающая, фибринолитическая, антикоагулянтная, калликреин-кининовая, комплемента. Схематически эти чрезвычайно тесно связанные и взаимозависимые по своим функциональным и регуляторным позициям компоненты можно представить в виде трёх составных частей (рис.1).

 

ЦНС

Свёртывающая

система

Антикоагулянтная

система

Фибринолитическая система

Рис. 1. Общая схема системы гемостаза.

Формирование тромба – многокомпонентный процесс, состоящий из двух этапов: первичного - микроциркуляторного или сосудисто-тромбоцитарного (рис.2) и вторичного - макроциркуляторного или плазменно – коагуляционного (рис.3). Инициация этих двух этапов начинается одновременно и идёт параллельно, но первичный гемостаз завершается быстрее, создавая основу для последующих реакций плазменно-коагуляционного звена.

СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ (ПЕРВИЧНЫЙ) ГЕМОСТАЗ

Повреждение стенки сосуда

Активирующие воздействия на рецепторы тромбоцитарной мембраны

__________________________________________________________________

сильные агонисты слабые агонисты

А

Д

Г

Е

З

И

Я

связываются со своими рецепторпми на тромбоцитарной мембране

(коллаген, тромбин) (ТхА2, тромбин (малые дозы), АДФ, серотонин)

Высвобождение Са⁺² из системы плотных гранул

Ia-IIa v.WF

Ib

Активация

ФлС

Доступность рецептора Мобилизация мембранных

тромбоцитов IIb-IIIa фосфолипидов тромбоцита

О

Б

Р

А

Т

И

М

А

Я

А

Г

Р

Е

Г

А

Ц

И

Я

ФИ-4-Фт

ФИ-4,5-Фт

ФИ

для фибриногена ФС,ФХ,ФЭ

Са⁺² Са+2

Активация ФлА2 и мобилизация мембранных ФЛ

Взаимодействие тромбоцитов

между собой, их связывание

ИЛ-3ф-т фибриногеновыми мостами

Циклооксигеназа

ДГ Тромбоксансинтаза

Увеличение концентрации Са⁺² +кальмодулин

Активация

ПкС

ПГG₂; ПГН₂

ТхА₂

Р47 (Плекстрин)

Активация киназы лёгкой

цепи миозина

Фосфорилирование белков сократительной

системы тромбоцита и сокращение актомиозина

Выделение из δ-гранул АДФ, серотонина, эпинефрина, Са ⁺²;

из γ-гранул – лизосомальных ферментов, для последующей реканализации сосуда;

из α-гранул – фибриногена, ф.Вилебранда, тромбоспондина, витронектина и др. белков

Секре-ция и необ-рати-

мая агрегация

Ретракция тромбоцитарного тромба, армирование фибрином.

Рис. 2. Тромбоцитарное звено гемостаза.

Первичный гемостаз обеспечивает остановку кровотечения из мелких сосудов за счёт обеспечения спазма мелких сосудов адгезии, агрегации, секреции из тромбоцитов биологически активных веществ, с образованием белого тромбоцитарного тромба, его сокращения (ретракции) и уплотненения.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз осуществляется на основе взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой в местах её повреждения. Благодаря своим уникальным свойствам неповреждённый эндотелий интактен. Он несмачивается, в нём синтезируются биологически активные вещества, определяющие его общий антитромботический потенциал: дезагрегирующая эндоперекись - простациклин (PgI₂), оксид азота (NO), антитромбин III - основной эндогенный антикоагулянт, активатор плазминогена тканевого типа (ТАП), ингибитор тканевого пути свёртывания (TFPI – Tissue Factor Pathway Inhibitor) , тромбомодулин и, наконец, на рецепторах эндотелиоцитов фиксируются комплексы гепарин-антитромбин III.

Так как ламинарная сторона эндотелиоцитов и тромбоциты заряжены отрицательно, то адгезии (прилипания) последних к стенке сосудов не происходит. Отрицательный заряд мембран сформирован так называемым Z-потенциалом. При изменении отрицательного заряда на эндотелии как в следствие деполяризации мембран эндотелиоцитов, так и при их повреждении, создаются условия для усиления адгезии тромбоцитов. Несмотря на отрицательно заряженную поверхность эндотелий активно поглощает тромбоциты - до 35000/мкл в сутки. Это, так называемая, ангиотрофическая функция тромбоцитов. Считается, что при тромбоцитопениях одной из причин возникновения дистрофии эндотелия, ломкости сосудов, кровотечений, является частичная утрата данной функции.

Процесс свёртывания крови в целом, как и первичный гемостаз в частности, инициируются вследствие повреждения сосудистой стенки. При повреждении эндотелия создаётся чужеродная «тромбогенная» контактная поверхность, которая активирует тромбоциты и тем самым инициирует процесс их взаимодействия со стенкой сосудов.

В первые секунды после повреждения сосуда происходит активация и адгезия тромбоцитов к его краям, микрофибриллам, эластиновым и коллагеновым волокнам. Процесс адгезии сходен с распластыванием клеток на чужеродной поверхности (стекле и др.). Активация томбоцита происходит под действием разнообразных физических и химических веществ. В процессе активации тромбоцит резко увеличивается в размерах, при этом делая доступными для воздействия свои многочисленные гликопротеиновые мембранные рецепторы, которые можно разделить на первичные и вторичные. Первичные рецепторы реагируют непосредственно на действие активирующего фактора, вторичные открываются только после активации тромбоцита. Так при помощи рецепторов ГП Ia/IIa тромбоцит непосредственно связывается с коллагеном сосудистой стенки. Причём эта связь возможна только в местах с малой скоростью тока крови (т.н. низкое напряжение сдвига). При высокой скорости кровотока (т.н. высокое напряжение сдвига) взаимосвязь тромбоцита с коллагеном осуществляется при помощи рецептора ГП Ib и высокомолекулярного кофактора адгезии - фактора Виллебранда (vWF). Последний в зону повреждения поступает из плазмы, секретируется эндотелием и самими тромбоцитами.

В кровотоке здорового взрослого человека количество тромбоцитов от 150 до 450 ^. 10⁹/л, из них изначально активированных от 20 до 40 %. Это, как бы, "дежурные" клетки, которые в любой момент готовы мгновенно инициировать процесс свёртывания крови. В гранулах и в тубулярной системе тромбоцита содержится более 30 активных веществ, которые моментально могут быть выделены в кровоток (реакция высвобождения). Помимо этого на мембране тромбоцита адсорбированы почти все плазменные факторы свёртывания крови, включая фибриноген.

Параллельно с адгезией идёт агрегация тромбоцитов - наслаивание друг на друга и сцепление их между собой. Процесс агрегации усиливается под действием АДФ, выделяющегося из повреждённых эритроцитов и сосудистой стенки. Агрегация и адгезия тромбоцитов в значительной степени определяются соотношением тромбоксана ТхА₂ и простациклина PgI₂. Первое вещество выделяется в основном из тромбоцитов, а второе синтезируется преимущественно эндотелием. Синтез простациклина и тромбоксана осуществляется под действием циклооксигеназы из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь входит в состав фосфолипидов клеточных мембран. Действие этих метаболитов носит противоположный характер. PgI₂ расширяет кровеносные сосуды, активизирует тромбоцитарную аденилатциклазу, увеличивая концентрацию цАМФ, снижает уровень цитоплазматического кальция и таким образом способствует дезагрегации тромбоцитов. ТхА₂ наоборот, сужает кровеносные сосуды, ингибирует тромбоцитарную аденилатциклазу, активирует фосфодиэстеразу. Всё это приводит к уменьшению содержания цАМФ, способствуя увеличению уровня Са⁺²  в цитоплазме тромбоцита и доступности его рецепторов для фибриногена, что в свою очередь активирует процесс агрегации тромбоцитов. Соотношение количества простациклина в эндотелиальных клетках и тромбоксана в тромбоцитах при локальном тромбообразовании имеет большой физиологический смысл: тромбоцитарный тромб, формируясь в месте повреждения сосуда, не должен распространяться по неповреждённой сосудистой стенке, а местная активация тромбоцитов не должна становиться системно диссеминированной. Стимулированные эндотелиоциты у края повреждения, синтезируя и секретируя простациклин, вынуждают тромбоциты вернуться к своей первоначальной, неактивной форме.

Одновременно с агрегацией осуществляются реакции высвобождения содержимого гранул тромбоцитов, что значительно усиливает агрегацию и делает её необратимой. Исследование агрегации тромбоцитов в клинике имеет важное практическое значение, так как позволяет диагностировать и оценивать эффективность лечения многих форм кровоточивости, проводить контролируемое лечение дезагрегантами. Агрегация бывает первичной (обратимой) и вторичной (необратимой). Обратимая агрегация развивается под действием слабых стимуляторов (агонистов), таких как АДФ, ТхА₂. Для осуществления вторичной агрегации необходимо дополнительное действие ТхА₂, повышение концентрации ионизированного внутриклеточного Са⁺² или влияние крайне сильных индукторов-стимуляторов типа коллагена и тромбина. Тонкий механизм агрегации заключается в том, что в процессе действия стимуляторов на тромбоцит осуществляется представление фибриногеновых гликопротеиновых рецепторов (ГП IIb-IIIa) тромбоцитов друг другу. Благодаря этому феномену кровяные пластинки соединяются (агрегируют). Чем больше рецепторов - тем больше контактов, тем мощнее агрегация. Мостиком между рецепторами тромбоцитов является фибриноген. Именно в процессе вторичной необратимой агрегации образуется своеобразная гемостатическая пробка, которая, вначале отличается малой плотностью и легко проходима для плазмы и форменных элементов крови. Для того, чтобы этого не происходило существует ретракция - процесс стягивания тромбоцитарного агрегата в абсолютно непроницаемый конгломерат. По своим функциональным характеристикам такая гемостатическая пробка ничем не отличается от нормальной сосудистой стенки.

Ретракция, как и реакции высвобождения, обеспечивается сократительными элементами тромбоцитов при участии Са⁺². Именно последовательное, поэтапное повышение концентрации внутриклеточного ионизированного кальция приводит к развитию функциональной активности тромбоцитов.

Биохимический механизм развития агрегационно-ретракционного процесса на сегодняшний день предствляется следующим образом.

Взаимосвязь тромбоцитов друг с другом в процессе первичной агрегации, равно как и воздействия различных индукторов в крови типа адреналина, серотонина, тромбоксана на соответстсвующие рецепторы тромбоцитарной мембраны, ведут к передаче возникающего сигнала внутрь клетки. В клетке происходит первоначальное повышение концентрации внутриклеточного Са⁺², что в свою очередь ведёт к активации мембранной фосфолипазы А₂ (ФлА₂). Этот фермент запускает каскад реакций простагландин-тромбоксановой системы, начиная с высвобождения арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов и заканчивая образованием простагландинов (PGG₂, PGH₂) и тромбоксана А₂. Данные биологически активные вещества, выделяясь из тромбоцитов, воздействуют на другие тромбоциты, привлекая их в очаг повреждения, и одновременно усиливают сигнал активации, передаваемый внутрь эффекторным структурам клетки. При этом ТхА₂ способен активировать фосфолипазу С (ФлС), включая таким образом полифосфоинозитольный путь активации ферментных систем тромбоцитов. Являясь сильнейшим ионофором, ТхА₂ способствует выделению Са⁺² из плотной тубулярной системы (δ-гранулы) тромбоцитов и попаданию их в кровь. Повсеместное повышение уровня Са⁺² создаёт условия для финальных ферментативных реакций тромбоцитарного гемостаза. Прежде всего это стимуляция тромбоцитарной актомиозиновой системы - тромбостенина, которая осуществляется через активацию фосфолипазы С. Действие этого фермента ведёт к появлению продуктов расщепления фосфолипидов – инозитолтрифосфата (ИФ₃) и диацилглицерола (ДГ). (ИФ₃) способен извлечь Са⁺² из саркоплазматического ретикулума и таким образом активировать актомиозиновый ком плекс и одновременно фосфорилировать его белки образовавшимся мультимолекулярным комплексом Са⁺² + кальмодулин + протеинкиназа С (ПкС). Диацилглицерол приводит к непосредственной активации протеинкиназы С и фосфорилированию тех же белков. В результате комплекса биохимических реакций в тромбоцитах резко возрастает содержание актина, актинсвязывающего белка, тяжёлого миозина и фибрина. Находящиеся в цитоплазме ионы Са²⁺ быстро вступают во взаимодействие с кальмодулином (кальцийсвязывающим белком), который активирует лёгкую цепь киназы миозина, обеспечивая её связь с актином. Благодаря этому происходит секреция (реакции высвобождения) и развивается процесс ретракции образовавшейся тромбоцитарной пробки.

В ходе секреции из δ гранул высвобождаются биологически активные вещества, необходимые для усиления активации и агрегации тромбоцитов в зоне сосудистого повреждения. Адреналин, серотонин, гистамин, АДФ по механизмам положительной обратной связи усиливают агрегацию и делают её необратимой даже при воздействии слабых агонистов.

Из α гранул секретируется более 30 протеинов, играющих важную роль как в гемостатических реакциях, так и в других физиологических и патологических процессах организма. Такие белки, как фибриноген, факторы V, XIII, антигепариновый фактор принимают участие в процессах гемокоагуляции. Адгезивные протеины (фибриноген, vFW, тромбоспондин, фибронектин, витронектин) участвуют в дальнейшем развитии процесса адгезии и укреплении фибриногеновох связей агрегировавших тромбоцитов. Из γ гранул выделяются лизосомальные ферменты, принимающие участие в реканализации сосуда после завершения гемостаза.

Так как актомиозиновые филаменты пересекают всю цитопазму тромбоцита и связаны с внутренней стороны мембраны с гликопротеиновыми комплексами IIb-IIIa, а снаружи к этим комплексам прикреплены межтромбоцитарные фибриногеновые мостики, то сокращение актомиозинового комплекса приводит к сокращению и уплотнению всей тромбоцитарно-фибриновой пробки.

Как правило, патология, связанная с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, обусловлена нарушением синтеза того или иного рецептора на поверхности тромбоцитарной мембраны. В качестве примера приведём следующие два заболевания:

- наследственную геморрагическую дистрофию тромбоцитов - синдром Бернара-Сулье; при этом заболевании на мембране отсутствует рецептор ГП Ib, который в норме присоединяет плазменный фактор Виллебранда (vFW), а последний, в свою очередь, фиксируется к краям повреждённого эндотелия, осуществляя таким образом адгезию тромбоцитов;

- тромбастению Гланцмана-Негли; в этом случае на поверхности тромбоцита отсутствует белок-рецептор (вероятно ГП IIb) к фибриногену, что ведёт к невозможности установления контакта между клетками, даже несмотря на наличие у них псевдоподий; такие тромбоциты не агрегируют и не подвержены последующей ретракции (стягиванию).

ПЛАЗМЕННО-КОАГУЛЯЦИОННЫЙ (ВТОРИЧНЫЙ) ГЕМОСТАЗ

Процесс свёртывания крови

Внутренняя система Внешняя система

(кровяная) (тканевая)

Активируется контактной Тканевый тромбопластин - ф.III

поверхностью, катехоламинами, коллагеном,

фосфолипидами клеточных мембран (ФЛ) в т.ч. тромбоцитов

XII Прекалликреин (ф. Флетчера)

VII VIIa+Ca⁺²

XIIf

XII a Калликреин

XI Кининоген (ВМК, ф.Фицжеральда)

XI a Кинин

IXa+ VIIIa +ФЛ + Сa⁺²

VIIa + III + Ca⁺²

IX

X Xa

Протеин С

ПрС_акт+S+ФЛ+Са⁺²

Xa+ Va+ ФЛ + Ca⁺²

Протеин Сакт

Тромбомодулин

Эндотелий

Протромбин (ф.II) Тромбин (ф.IIa)

Фибриноген (ф.1)

Фибрин – мономер XIII XIIIa

Фибрин-полимер (растворимый)

Фибрин-полимер (нерастворимый)

ПЛАЗМИНОГЕН ПЛАЗМИН

Тканевый активатор Плазменный активатор

плазминогена (ТАП) плазминогена

Условные обозначения:

- активация ; - активация; - ингибирование

Рис. 3. Плазменно-коагуляционный гемостаз

По современным представлениям, свёртывание крови - цепная ферментативная реакция, в которой происходит последовательная активация и взаимодействие ряда сериновых протеаз (факторов коагуляции) на фосфолипидных матрицах. Этот процесс ускоряется в тысячи раз неферментными факторами VIII и V.

Процесс плазменно-коагуляционого гемостаза, именно так называется сам процесс свёртывания крови, протекает в три стадии (рис.3).

Первая - образование протромбиназы.

Вторая - образование тромбина.

Третья - образование фибрина.

Первая стадия наиболее сложная и продолжительная, представляет собой комплекс ферментативных реакций, приводящих к образованию протромбиназы. Протромбиназа может образовываться по внешнему и по внутреннему механизмам (путям). Во внутреннем пути все необходимые факторы присутствуют в движущейся крови, и реакция свёртывания начинается при контакте крови с чужеродной (изменённой) поверхностью (например, коллагеном субэндотелия), и этот путь связан с обязательным вовлечением в процесс свёртывания тромбоцитов. Внешний механизм осуществляется при обязательном участии фактора III - тканевого тромбопластина, который находится в межклеточной жидкости. Образование протромбиназы обычно осуществляется с вовлечением этих двух путей, так как они пересекаются и дополняют друг друга.

Начиная с образования активного фактора X, оба пути имеют одинаковое развитие.

Формирование протромбиназы  по внешнему пути  начинается с активизации фактора VII - проконвертина и превращения его в фактор  VIIa.

Активация проконвертина наиболее активно осуществляется в присутствии фосфолипидов, которые в данном случае, как правило, представлены тканевым тромбопластином – ф.III. В настоящее время считается, что в крови фактор VII уже циркулирует в виде активного фермента, но его ферментативная активность значительно увеличивается в присутствии тканевого тромбопластина.

Далее под воздействием образовавшегося комплекса (ф.VIIa+ф.III+Са⁺²) происходит гидролиз тяжёлой цепи фактора X, в результате чего образуется активизированный фактор  α-Xa, который посредством аутокатализа превращается в фактор  β-Xa. Эти изоформы с одинаковой активностью воздействуют на протромбин (ф.II).

Образование протромбиназы  по внутреннему пути  осуществляется при участии факторов XII, XI, IX, VIII:АС, V и Са⁺². В качестве фосфолипидной матрицы выступают осколки мембран тромбоцитов или других клеток, а также фосфолипидов, содержащихся в них. Фактор XII - Хагемана, являясь фактором контакта, активизируется под влиянием чужеродной или отрицательно заряженной поверхности, коллагена, эллаговой кислоты, адреналина и др. Кроме того, он может активироваться аутокаталитическим путём, что особенно интенсивно происходит в присутствии цереброзидов (сульфатидов). Они расщепляют фактор Хагемана, преобразуя его в фактор  α-XIIa. Фактор XI - Розенталя, активизируется так же, как и ф.XII, контактным путём, но более эффективно - активированными тромбоцитами или ф.XIIa.

Важную роль в данных реакциях играют компоненты калликреин-кининовой системы. Фактор XIIa транформирует прекалликреин (фактор Флетчера) в калликреин, который по принципу положительной обратной связи ещё больше активирует фактор XII, который в свою очередь в присутствии высокомолекулярного кининогена (ВМК) -фактора Фицжеральда-Фложе переводит ф.XI в XIa. Данный комплекс реакций протекает без участия ионов Са⁺².

Фактор XIa вместе с Са⁺²  действует на фактор IX - Кристмаса, подвергая его частичному протеолизу, в результате чего он преобразуется в фактор IXa. Эта реакция ускоряется в присутствии фосфолипидов (ФЛ). Кроме того, образование ф.IXa может осуществляться под действием комплекса ф.VIIа+тканевой тромбопластин, что исключает принципиальные различия между двумя путями образования протромбиназы. Специфическая функция фактора IXa заключается в частичном протеолизе ф.X при обязательном участии фактора VIII:АС, Са⁺²  и фосфолипидов, которые вместе образуют «теназный» комплекс.

Активированная форма фактора X вместе с фактором Va - проакцелерином, ФЛ в присутствии Са ⁺² образует ферментный комплекс – протромбиназу.

Необходимо отметить, что протромбин (ф.II) и факторы VII, IX и X представляют собой четыре отдельных самостоятельных профермента имеющих множество сходных характеристик. Именно по этим причинам их называют "протромбиновым комплексом".

Данные четыре фактора свёртывания крови являются витамин К - зависимыми. При дефиците витамина К или при наличии его антагонистов (кумаринов) данные четыре фактора выходят из гепатоцита неполноценными и функционально неактивными. Это ведёт к тому, что факторы протромбинового комплекса не могут фиксироваться на фосфолипидной поверхности, процесс свёртывания крови нарушается как по внешнему так и по внутреннему путям образования протромбиназы.

Во вторую стадию процесса свёртывания крови - стадию образования тромбина, под влиянием протромбиназы осуществляется протеолиз протромбина (ф.II) с образованием  одноцепочечной молекулы мейзотромбина, которая самостоятельно трансформируется в двухцепочечный тромбин - ф.IIa. Он легко превращает фибриноген в фибрин, осуществляя третью фазу свёртывания крови.

На этом этапе происходит процесс превращения фибриногена (ф.I) в фибрин под действием тромбина. Фибриноген является гликопротеином, белковая часть которого состоит из нескольких субъединиц (А₂α₂,В₂β₂γ₂). Тромбин, обладающий эстеразной активностью, последовательно отщепляет от цепей фибриногена два пептида А, затем два пептида В. Повышение концентраций фибринопептидов А и В в крови свидетельствует об активации свёртывающей системы и служит маркером тромбинемии. После чего молекула фибриногена превращается в фибрин-мономер (α₂β₂γ₂), который является функционально активным и соединяется с комплементарными поверхностями других мономеров фибрина по типу конец в конец и бок в бок путём образования гидрофобных связей. По мере присоединения фибрин-мономеров друг к другу образуется фибрин-полимер растворимый, так как он растворяется в 5 М растворе мочевины. Окончательная стабилизация фибрина осуществляется под воздействием фибриназы (ф.XIIIа), которая активируется тромбином. Это тромбоцитарно-плазменный фермент, осуществляющий образование ковалентных изопептидных связей между боковыми участками цепей (глутамин-лизин) фибрина-полимера. Тромб стягивается, становится прочным и герметичным, менее чувствительным к фибринолизу.

ПРОТИВОСВЁРТЫВАЮЩАЯ (АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ) СИСТЕМА КРОВИ.

Поддержание крови в жидком состоянии, контроль скорости активации факторов свёртывания и реакций между ними, устранение всех видов тромбов, выполнивших свою задачу, входят в функции данной системы. Противосвёртывающая система слагается из двух функциональных подсистем: антикоагулянтов и фибринолиза.