Противоэпилептические средства
Противоэпилептические ЛС это группа препаратов, которые предупреждают припадки у больных, страдающих эпилепсией.
Историческая справка. В ХIХ веке эпилепсию лечили бромидами в больших дозах. В 1912 году был впервые применен фенобарбитал. Но он оказывал сильное снотворное действие. Начались поиски средства с избирательным противосудорожным эффектом. Таким препаратом стал дифенин, открытый в 1938 году. В шестидесятых годах в качестве противоэпилептических средств стали использовать транквилизаторы – произвлдные бензодиазепина. Некоторые из них получили применение именно как противоэпилептические средства. До 1965 года в медицинскую практику вошли средства терапии абсансов триметин и этосуксимид. В последующие годы были созданы карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, габапентин. К настоящему времени образовался большой выбор противоэпилептических препаратов, различающихся по химической структуре, механизму действия и эффективности при разных формах эпилепсии.
Характер припадков при эпилепсии зависит от локализации патологического очага. Он состоит из нейронов с патологически измененными мембранами, имеющими повышенную проницаемость для ионов натрия и кальция. Эти нейроны генерируют высокочастотные потенциалы действия и образуют гиперсинхронный разряд. Чаще всего эпилептогенный очаг формируется в структурах с низким порогом возбуждения. Что касается системы противоэпилептической защиты, то ее составляют структуры с хорошо функционирующей системой ГАМК-эргического торможения.
В таблице представлены формы эпилепсии и средства для их терапии.
Формы эпилепсии |
Клиника |
Противоэпилептические средства |
Генерализованные припадки |
||
Тонико-клонический припадок (большой припадок) |
Потеря сознания, аура (сенсорная, моторная, вегетативная, психическая в зависимости от эпилептогенного ачага), тонические судороги с остановкой дыхания, клонические судороги; продолжительность-1-2 минуты |
Вальпроаты, дифенин, фенобарбитал, ламотриджин, карбамазепин, гексамидин, бензонал |
Абсанс (малый припадок) |
Внезапная потеря сознания, иногда с кратковременными судорогами (кивки, клевки); продолжительность –около 30 секунд |
Этосуксимид, клоназепам, вальпроаты, ламотриджин |
Миоклонус-эпилепсия |
Кратковременные (иногда в течение 1 сек.) внезапные сокращения мышц одной конечности или генерализованные сокращения мышц без потери сознания |
Вальпроаты, клоназепам, нитразепам, пирацетам |
Парциальные припадки |
||
Простые припадки |
Различные симптомы в зависимиости от локализации эпилептогенного ачага; сознание сохранено; продолжительность 20-40 сек. |
Карбамазепин, вальпроаты, дифенин, фенобарбитал, гексамидин, габапентин, ламотриджин |
Психомоторные припадки |
Сумеречное сознание с автоматизмами и неосознанными немотивированными поступками, о которых больной не помнит |
Карбамазепин, дифенин, вальпроаты, фенобарбитал, гексамидин, клоназепам, габапентин, ламотриджин |
При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-эргических синапсов, возрастает функция синапсов, выделяющих возбуждающие аминокислоты – глутаминовую и аспарагиновую. Уменьшение работы тормозящих синапсов всего на 20% сопровождается развитием судорожных припадков. Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцию в эпилептогенном очаге, снижают содержание фолиевой кислоты, необходимой для развития судорожного припадка.
Механизмы действия противоэпилептических средств
Механизм действия |
Традиционные противоэпилептические средства |
Новые противоэпилептические средства |
Блокада натриевых каналов |
Дифенин, карбамазепин, вальпроаты |
Фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, окскарбамазепин, зонисамид |
Блокада потенциалзависимых кальциевых каналов |
Этосуксимид, вальпроаты |
Фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, окскарбамазепин, зонисамид |
Усиление ГАМК-эргического торможения |
Фенобарбитал, гексамидин, бензонал, клоназепам, вальпроаты |
Вигабатрин, тиагабин, фелбамат, габапентин, топирамат, зонисамид |
Уменьшение глутаматэргического возбуждения |
---------------------------- |
Ламотриджин, фелбамат, топирамат |
Уменьшение образования тетрагидрофолата |
Дифенин, фенобарбитал, гексамидин |
------------------------------ |
Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при тонико – клонических припадках (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, топирамат) пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает наступление следующего потенциала действия и приводит к более редкой генерации разрядов в нейронах.
Препараты, эффективные при абсансах (этосуксимид, вальпроаты) блокируют Т-каналы, подавляют потенциалы действия кальциевого типа в таламусе, устраняют их возбуждающее воздействие на кору, обладают нейропротективным влиянием.
Фенобарбитал, гексамидин, бензонал, клоназепам и топирамат потенцируют ГАМК-эргическое торможение, вызываемое ГАМКа-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов увеличивают вход ионов хлора, что сопровождается гиперполяризацией мембраны.
Вальпроаты активируют фермент, катализирующий образование ГАМК из глутаминовой кислоты, - глутаматдекарбоксилазу, а также ингибируют фермент инактивации ГАМК – ГАМК-трансаминазу. Вигабатрин необратимо блокирует ГАМК-трансаминазу. Габапентин втрое повышает высвобождение ГАМК из пресинаптических терминалей. В итоге это приводит к накоплению ГАМК в ГМ.
Ламотриджин, блокируя натриевые каналы пресинаптической мембраны, уменьшают выделение глутаминовой кислоты.
Топирамат является антагонистом возбуждающих каинатных рецепторов глутаминовой кислоты.
Наиболее тяжелой формой эпилепсии является эпилептический статус. Это однократный клинический припадок продолжительностью 30 минут или повторяющиеся в течение 30 минут и длительнее припадки, когда между приступами сознание полностью не восстанавливается и сохраняются неврологические нарушения. Клиническими формами эпилептического статуса являются тонико-клонические, миоклонические судороги, абсансы и парциальные припадки. При судорожных формах статус в 6-20% случаев заканчивается смертью от паралича дыхательного центра, отека легких, гипертермии, острой сердечной и почечной недостаточности, коллапса, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Для купирования эпилептического статуса ЛС вливают в вену. При статусе тонико-клонических и парциальных припадков используют дифенин или фенобарбитал. Еще одним из лучших вариантов является введение препаратов группы бензодиазепина или вальпроата натрия. Когда устранить судороги не удается вызывают неингаляционный наркоз с помощью тиопентала-натрия, гексенала или натрия оксибутирата. В крайнем случае проводят ингаляционный наркоз закисью азота на фоне миорелаксантов недеполяризующего типа действия (анатруксоний, циклобутоний, имбретил). Но при этом больного переводят на искусственное дыхание.
Препараты:
Дифенин (фенитоин)
Фенобарбитал (люминал)
Гексамидин (примидон)
Бензонал (бензобарбитал)
Карбамазепин (финлепсин, тегретол)
Окскарбамазепин (трилептал)
Этосуксимид (суксилеп)
Вальпроат натрия (ацедипрол, депакин)
Кислота вальпроевая (дипромал, конвулекс)
Клоназепам (антелепсин)
Вигабатрин (сабрил)
Габапентин (нейронтин)
Ламотриджин (ламиктал)
Топирамат (топамакс)
Леветирацетам (кеппра) – энантиомер этилового эфира пирацетама. Препарат блокирует калиевые и кальциевые каналы нейронов эпилептогенного очага и не влияет на нейроны с нормальной возбудимостью.
----------------------------------------------------------------------------------------------
Побочные эффекты. Аллергические реакции, учащение припадков, ухудшение психического состояния. Токсические реакции проявляются в виде психопатологических, неврологических синдромов, лейкопении. Для метаболических нарушений характерны эндокринные расстройства, мегалобластическая анемия.
----------------------------------------------------------------------------------------------
Противопоказания. Брадикардия, сердечная недостаточность, миастения, заболевания печени, почек, кроветворной системы, истощении больных, беременности, кормление грудью. Необходимо исключить употребление алкогольных напитков, не заниматься работой, которая требует повышенной внимательности и быстроты скорости психомоторных реакций.
Вопросы для самоконтроля:
1.К противоэпилептическим средствам относятся
а. бемегрид
б. вальпроат натрия
в. фенитоин (дифенин)
г. карбамазепин ( финлепсин)
д. тригексифенидил (циклодол)
е. леводопа/карбидопа (наком)
2.Обладает одновременно снотворным и противоэпилептическим действием
а. фенитоин
б. этосуксимид
в. фенобарбитал
г. ламотриджин
д. карбамазепин
3.При лечении больших припадков эпилепсии применяют
а. фенобарбитал
б. фенитоин (дифенин)
в. карбамазепин
г. селегилин
д. этосуксимид (суксилеп)
4.Противоэпилептические средства, действующие через накопление ГАМК
а. этосуксимид
б. фенитоин (дифенин)
в. бензобарбитал
г. примидон (гексамидин)
д. фенобарбитал (люминал)
5.Противоэпилептические препараты следует отменять не внезапно, а постепенно, поскольку
а. может развиться феномен «отдачи»
б. следует предотвратить лекарственную зависимость
в. могут усилиться судорожные приступы
г. это чревато недостаточностью надпочечников
6. Механизмы действия противоэпилептических средств могут включать в себя
а. уменьшение образования Д
б. уменьшение образования ГАМК
в. активацию ГАМК-ергической системы
г. понижением проницаемости натриевых каналов
д. увеличением внутриклеточного содержания натрия
7.Препараты для профилактики больших судорожных припадков при эпилепсии
а. фенобарбитал
б. фенитоин
в. этосуксимид
г. вальпроат натрия
8.При малых припадках эпилепсии наиболее эффективны
а. фенобарбитал
б. хлоралгидрат
в. клоназепам
г. этосуксимид
д. вальпроат натрия
9.При генерализованных (эпилептических) судорогах назначают
а. фенобарбитал натрия
б. диазепам
в. этосуксимид
г. клоназепам
10.В основе МД противоэпилептических средств лежат механизмы
а. активация ГАМК-ергической системы
б. уменьшение проницаемости мембран для натрия и снижение возбудимости нервных клеток
в.блокады центральных холинорецепторов
г.возбуждения Д- рецепторов
д.блокады Н-холинорецепторов скелетных мышц
Определить препарат
Обладает противоэпилептическим, снотворным и седативным свойствами; стимулирует ГАМК-ергические процессы в мозге; вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени:
а-ламотриджин;
б-дифенин;
в-карбамазепин;
г-фенобарбитал.
Обладает противоэпилептическим, снотворным, центральным миорелаксирующим и анксиолитическим свойствами; стимулирует ГАМК-ергические процессы в мозге, применяется для купирования эпилептического статуса:
а-дифенин;
б-этосуксимид;
в-диазепам;
г-ламотриджин.