Снотворные средства
1-Производные барбитуровой кислоты
До недавнего времени широко применяли производные барбитуровой кислоты (препараты наркотического типа действия) - фенобарбитал, эстимал.
Вызываемый ими сон по течению отличается от естественного. Они облегчают засыпание, но меняют структуру сна (соотношение быстрого и медленного сна). Нередко отмечаются обилие сновидений, кошмары, прерывистый сон. После сна могут быть продолжительная сонливость, разбитость, нарушения координации движений, нистагм, отсутствие чувства бодрости. Индукция микросомальных ферментов печени - одна из причин толерантности и возникновения физической зависимости с тяжелым синдромом отмены (бессонница, чувство страха, ночные кошмары, судороги). Большие дозы могут вызывать угнетение дыхания, сосудистый коллапс, понижение температуры тела, уменьшение диуреза.
Фенобарбитал действует длительно (сон до 6-8 ч). Выражена способность к кумуляции. В меньших дозах используется как седативное, гипотензивное, а в индивидуально подобранных дозах как противоэпилептическое средство. Натрия фенобарбитал вводится внутривенно и внутримышечно для купирования судорог. Ввиду активности по отношению к микросомальным ферментам печени применяется для профилактики и лечения гипербилирубинемии новорожденных.
-Эстимал (амитал)
-Нембутал
Механизм действия
Проникнув в синапсы, в которых роль медиаторов выполняют ГАМК и глутаминовая кислота (ГЛК), барбитураты оказывают два основных эффекта:
1) Стимулируют специфические барбитуровые рецепторы, структурно-функционально связанные с ГАМК-рецепторами. При этом наблюдается повышение сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК и открытие каналов постсинаптической мембраны ГАМК-ергических синапсов для ионов хлора. Ионы хлора проникают внутрь клеток и увеличивают концентрацию отрицательных зарядов на внутренней ее поверхности. Это приводит к гиперполяризации мембраны нейронов, в результате чего клетки не возбуждаются и возникает торможение.
2) Угнетают активность ГЛК-рецепторов, что приводит к закрытию натриевых каналов постсинаптической мембраны ГЛК-ергических синапсов и затруднению ее деполяризации. В результате развивается торможение.
Оба механизма приводят к снижению возбудимости нейронов, активации тормозных процессов в ЦНС и развитию снотворного эффекта. Однако сначала возникает седативное действие.
Фармакологические особенности
1) Угнетающее действие на ЦНС является дозозависимым:
малые дозы — седативный эффект;
средние — снотворный;
большие — наркотический.
2) Терапевтическая широта действия невелика: применение одновременно 3-4 таблеток препарата может привести к тяжелому угнетению ЦНС.
3) Механизм действия барбитуратов в основном реализуется на уровне восходящих отделов ретикулярной фармации: подавляется ее активирующее влияние на кору головного мозга.
4) Барбитураты подавляют (укорачивают) длительность фазы быстрого сна: сон при этом является нефизиологичным, что приводит в последующем к неврозам, раздражительности и психозам (редко).
5) При длительном применении барбитуратов может возникнуть привыкание (за счет индукции микросомальных ферментов печени): для воспроизведения прежнего эффекта дозу препарата приходится увеличивать (на 1-2 таблетки). При этом увеличивается вероятность возникновения психической и физической зависимости.
6) Побочные эффекты проявляются в виде сонливости, утомляемости. Возможны диспептические явления, аллергические реакции, а также изменения со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения).
7) После пробуждения могут возникнуть эффекты последействия за счет способности барбитуратов к депонированию в жировой ткани.
8) При передозировке барбитуратов или в случае их суицидального использования наблюдаются симптомы отравления: клиника угнетения ЦНС вплоть до комы (по типу наркоза). Смерть наступает от паралича дыхательного и сосудодвигательного центров.
2-Бензодиазепины
Из производных бензодиазепина сейчас шире применяются - нитразепам, флунитрозепам, триазолам, флуразепам, лоразепам, диазепам.
По сравнению с барбитуратами они имеют больший терапевтический индекс (практически не бывает смертельных отравлений), в меньшей степени подавляет быструю фазу сна и активируют микросомальные ферменты печени. Все бензодиазепины обладают снотворной, седативной, анксиолитической, противосудорожной и миорелаксантной активностью. Они способны замедлять психомоторные реакции.
Механизм действия
Связываются в тканях мозга со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, что сопровождается активацией ГАМК-рецепторов, а это приводит к ингибированию функциональной активности клеток центральной нервной системы. Основное значение для снотворного эффекта имеет угнетение активности клеток ретикулярной формации ствола мозга.
Бензодиазепины отличаются от барбитуратов:
A) Для них характерно легкое пробуждение.
Б) Они практически не оказывают влияния на структуру сна. B) Риск возникновения физической зависимости невысок, хотя он и существует, особенно при длительном применении. Г) Опасность передозировки также значительно более низкая. Д) Главным образом применяется при расстройствах сна невротического характера.
-Нитразепам (радедорм)
-Флунитразепам (рогипнол)
-Триазолам (сомнетон)
-Феназепам
3-Снотворные средства других химических групп
За последние годы синтезированы снотворные средства, не относящиеся к бензодиазепинам, но обладающие большим сродством к бензодиазепиновым рецепторам.
-Зопиклон (имован).
Механизм эффекта связан с активацией ГАМКа-бензодиазепин-барбитуратного комплекса рецепторов. Не рекомендуется препарат применять более 4 недель, при выраженной дыхательной недостаточности, у беременных и при лактации. Из побочных эффектов наблюдается металлический вкус во рту, тошнота, рвота, головная боль, аллергические реакции, психические, поведенческие расстройства, нарушение координации, слабый синдром отмены.
-Геминейрин (хлометиазол)
В химическом отношении препарат представляет часть молекулы тиамина (витамин В1), но витаминными свойствами не обладает, а оказывает седативное, снотворное и противосудорожное действие.
В качестве снотворных средств могут быть использованы H1-блокаторы:
-Димедрол
-Донормил
СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ:
Задача №1. Больному с бессонницей в стационаре был назначен препарат, действие которого наступало быстро через 15-20 мин. На утро больной чувствовал себя бодро, отдохнувшим. Но через 3 дня появились боли в подложечной области (гастритического характера). Какой препарат был назначен больному? Как избежать указанного осложнения?
Задача №2. Препарат способствует наступлению сна продолжительностью до 8-10 часов. При длительном приеме возможны явления общего угнетения, понижение артериального давления, повышенная сонливость, нарушение картины крови. Повышает активность микросомальных ферментов печени, что дает возможность применять его для профилактики гемолитической болезни новорожденных. Назовите препарат.
Задача №3. В клинику поступил больной с симптомами острого отравления барбитуратами. Укажите симптоматику отравления. Какие следует предпринять меры помощи для лечения отравления.
Задача №4. Больной А., 60 лет, обратился к врачу с жалобой на плохой сон (раннее пробуждение). Из анамнеза известно, что больной страдает гипертонической болезнью. Обоснуйте рациональный выбор препарата, укажите его механизм действия.
Задача №5. Больному с жалобами на нарушение процесса засыпания было назначено снотворное средство, после приема которого сон нормализовался. Однако, просыпаясь, на утро, больной не ощущал чувства бодрости, отмечалось снижение работоспособности. Какое снотворное средство было назначено больному? Применение каких средств позволит избежать этого последействия?