Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_172_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
21
Вакуумный реактор представляет собой вертикальный двутельный сосуд с
паровой рубашкой и термоизоляцией. Снабжается перемешивающим
устройством с рамной мешалкой. Внутренняя колба варочного котла
изготавливается из нержавеющей стали. Наружная - сталь 3, нержавеющая
сталь. Предусмотрены различные виды крепления аппарата.
Они снабжаются мощными мешалками, приспособленными для работы в
вязких средах (якорные, грабельные или планетарные).
Для смешивания основ и лекарственных веществ используют
тестомесильные машины типа ТММ-1М, которые имеют сменный
https://t.me/med1917
22
подкатывающийся котел и смешивающий рычаг с лопастями. Котел приводит
во вращение электродвигатель.
Фирма «А. Джонсон и Кº» (Англия) выпускает универсальный
смеситель «Юнитрон» (рис. 4.3). Он состоит из неподвижного резервуара (1),
закрывающегося крышкой (2) с гидравлическим управлением. В крышке
имеются впускные каналы и система для мойки резервуара без его вскрытия. В
https://t.me/med1917
23
центре котла вмонтирован вал (3), приводящий в движение сменные
смесительные насадки (4) и вращающийся скребок (5). В резервуаре имеется
нижнее выпускное отверстие (6) и отверстие (7) для подключения
гомогенизатора или другого оборудования. Смешивание компонентов в
резервуаре можно производить при различных температурах, в среде инертного
газа, с постоянным измерением температуры смеси, содержания в ней влаги,
определения массы и других параметров. Управление всеми операциями
выполняется с пульта, на котором установлены записывающие устройства.
Однако, с помощью одних мешалок нельзя добиться необходимой
дисперсности суспензионных мазей. Поэтому мази при их производстве
подвергают гомогенизации, для чего используют мазетерки различных типов
(дисковая, валковая, жерновая).
Дисковая мазетерка состоит из двух дисков, расположенных
горизонтально, один под другим. Вращается нижний диск, верхний
неподвижный скреплен с воронкой, в которую подается мазь. В воронке
имеется мешалка или скребки, способствующие движению мази. На дисках
имеются насечки, более глубокие в центре и сходящие на нет к краям. Мазь
поступает в просвет между дисками в центр растирается и одновременно
перемещается к краям, с которых снимается скребками в приемник. Степень
размола регулируется расстоянием между дисками. Производительность
дисковой мазетерки 50-60 кг мази в час.
Валковая мазетерка состоит из двух или трех параллельно и
горизонтально расположенных вращающихся валов с гладкой поверхностью
(рис. 4.4). Они могут быть изготовлены из фарфора, базальта или металла. Для
создания оптимальной температуры мази, поступающей на валки , их
изготавливают полыми, чтобы при необходимости во внутрь можно было
подавать воду. При работе валки вращаются с разной скоростью – 38 об/мин, 16
об/мин и 6,5 об/мин (последний, кроме того, совершает колебательные
движения). Дифференциацию скоростей вращения валков обеспечивают
специальные шестерни.
https://t.me/med1917
24
Мазь помещают в бункер, из него она самотеком поступает на валки,
зазор между которыми регулируется. С третьего валка мазь поступает по
направляющему желобу (3) в приемник фасовочной машины. Различная
скорость вращения валков обеспечивает переход мази с одного валка на другой.
Измельчающее действие их складывается из трех моментов:
твердые частицы (комки) раздавливаются или дробятся в щелях между
валками (1, 2);
размалывающее действие далее усиливается перетирающим действием
валков (2, 3), вследствие большей их скорости вращения;
растирающее действие усиливается дополнительными колебательными
движениями третьего валка вдоль своей оси и соответствующим зазором между
валками.
Валковые мазетерки имеют предохранительное устройство,
автоматически останавливающее их работу при попадании посторонних
предметов в зазоры между валками. Производительность их – около 50 кг мази
в час
Линия для производства стерильных мазей.
Линия для производства стерильных мазей
Линия состоит из плавильного котла (смесителя), гомогенизатора и
стерилизатора. Плавильный котел (смеситель) многослойный, с ТЭНами или
паровой рубашкой, с многолопастной мешалкой, с фторопластовыми
скребками, крышка котла подъёмная, сдвигающаяся с люком на эксцентрике,
мешалка и скребки быстросъемные, выгрузка снизу, с преобразователем
частоты вращения обеспечивающем скорость вращения от 10 до 200 об/мин,
пульт управления. Зачистка швов по GMP. Стерилизатор для приготовления
готовой мази многослойный, с термоизоляцией, с рубашкой нагрева паром или
ТЭНами, с многолопастной мешалкой, с фторопластовыми скребками, крышка
https://t.me/med1917
25
котла с сальниковым уплотнением, скребки быстросъемные, с механизмом
подъема, выгрузка снизу, с преобразователем частоты вращения
обеспечивающем скорость вращения от 10 до 200 об/мин, манометр,
термометр, термопара, штуцера №1,2 со стеклом, штуцера для сброса давления,
аварийный штуцер для сброса давления, штуцер с фильтром, для воздуха, для
подачи воды, пульт управления. Зачистка швов по GMP, а также фильтр,
гомогенизатор, насос НСУ.
Принцип работы: в плавильный котел загружаются (через крышку)
компоненты для приготовления мазевой основы. В нем масса нагревается и
тщательно перемешивается. Готовая смесь гомогенизируется и через фильтр,
который задерживает все механические включения и другие включения,
поступает в стерилизатор. В этом аппарате под давлением, при заданной
температуре и постоянном перемешивании в течение определенного
количества времени происходит стерилизация мази. Готовая масса насосом
перекачивается в тубонаполнительную машину.
Существенно интенсифицировать процессы, протекающие при
изготовлении таких дисперсных систем, как эмульсионные, суспензионные и
комбинированные мази, можно путем применения РПА.
Стандартизация
Внутрицеховой контроль мазей осуществляется практически на каждой
стадии производства и особенно перед фасовкой препарата. Окончательное
заключение по всем показателям качества готовой продукции дает отдел
контроля качества завода. В условиях промышленного производства испытание
проводится в соответствии с требованиями общей статьи Государственной
фармакопеи (ГФ) на мази, а также требованиями, включенными в статьи ГФ на
отдельные наименования мазей. Мазь стандартизуют по внешнему виду,
однородности, содержанию лекарственных веществ, значению рН, степени
дисперсности твердых частиц, коллоидной устойчивости и термостабильности.
На предприятии контролируют внешний вид, запах и характерные
органолептические свойства (при их наличии) мазей и других мягких
лекарственных средств. Они не должны иметь прогорклого запаха, а также
(если нет других указаний в частных статьях) признаков физической
нестабильности (агрегации частиц, коалесценции, коагуляции и расслоения).
Количество лекарственных веществ в мазях определяют по методикам,
приведенным в частных фармакопейных статьях на испытуемую мазь.
Стандартизация мазей и лечебных кремов по качественному и количественному
содержанию лекарственных веществ или определение подлинности проводится
https://t.me/med1917
26
визуально по внешнему виду и по органолептическим признакам, а также
путем проведения качественных реакций на лекарственные вещества, входящие
в их состав. Допустимое отклонение в содержании лекарственного вещества в
мазях, линиментах, пастах и лечебных кремах не должно превышать ±5 %. При
необходимости определяют подлинность вспомогательных веществ и тип
основы.
Мази должны быть однородными. Однородность мазей определяют с
учетом свойств конкретного препарата по внешнему виду или по следующей
методике. Берут 4 пробы препарата по 20-30 мг каждая, помещают по 2 пробы
на предметное стекло, накрывают вторым предметным стеклом и плотно
прижимают до образования пятен диаметром около 2 см. При рассмотрении
полученных проб невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаз)
во всех четырех пробах не должно быть включений и (если нет других указаний
в частной статье) признаков физической нестабильности: агрегации и
коалесценции частиц, коагуляций, расслоения. Если в одной из проб
присутствуют видимые посторонние включения, то определение проводят
дополнительно еще на восьми пробах. При этом во всех дополнительных
пробах не допускается наличия посторонних включений.
Степень дисперсности частиц мазей и кремов определяют с помощью
электронного микроскопа с окулярным микрометром. Для суспензионных
мазей дисперсность твердых частиц определяют по методике Государственной
фармакопеи. Нормы степени дисперсности частиц являются индивидуальными
для каждой мази и должны быть указаны в частных статьях фармакопеи.
Степень дисперсности в эмульсионных мазях и кремах определяют при
условии окраски дисперсной фазы. При этом определяют диаметр 1000 капель,
а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера. Метод
легко выполним, однако нормы качества для эмульсионных кремов и мазей
пока ни в одной фармакопее не указаны.
Определение рН мазей необходимо для контроля поведения
лекарственных веществ и основы во время хранения. Сдвиг рН свидетельствует
об изменении их физико-химических свойств. Для определения рН мазей и
кремов навеску продукта заливают 50 мл дистиллированной воды с
температурой 50—60 "С и встряхивают на вибраторе в течение 30 мин.
Полученную вытяжку фильтруют и проводят потенциометрическое титрование
по методике ГФ.
Все мази, выпускаемые фармацевтическими предприятиями, имеют
гарантийный срок хранения, в течение которого при правильном хранении они
должны оставаться стабильными. Стабильность мазей определяется
неизменностью содержания лекарственных веществ (в пределах
https://t.me/med1917
27
установленного допуска), структурных свойств и скорости высвобождения
лекарственных веществ. Особенно существенна проверка стабильности мазей в
том случае, если они являются эмульсионными системами. Одной из
приемлемых методик для проверки стабильности таких мазей является
методика определения коллоидной устойчивости. Оценка коллоидной
устойчивости крема или мази осуществляется на центрифуге при скорости 6000
об./мин в течение 5 мин. Под влиянием центробежной силы эмульсия
разрушается тем быстрее; чем менее она стабильна. Отсутствие расслоения
образца продукта свидетельствует об устойчивости композиции.
Термостабильность продукта определяют при нагревании мази или
крема в сушильном шкафу при температуре 60 °С в течение 1 ч. Если продукт
качественный, то образец должен оставаться однородным без расслоения.
Иногда в мазях и кремах необходимо определять структурно-механические
свойства (предельное напряжение сдвига, которое характеризует прочность
структуры и консистенцию мазей, и пластическую вязкость, характеризующую
течение системы с разрушенной структурой), степень высвобождения
лекарственных веществ из препарата и стабильность продукта при различных
условиях хранения. Обычно эти определения осуществляются при разработке
новых или усовершенствовании существующих мазей и кремов.
Консистенция мазей и мазевых основ требует объективной оценки,
поскольку она влияет на процессы их приготовления и расфасовки, легкость
нанесения мазей на кожу и высвобождение из них лекарственных веществ.
Одним из главных факторов, от которых зависит консистенция мазей, является
предельное напряжение сдвига. Оно характеризует способность мазей
оказывать некоторое сопротивление при размазывании, способность
выдавливаться из туб, дозаторов и т.д.
Предельное (или критическое) напряжение сдвига — это сила в динах,
действующая на площадь в 1 см2 тангенциально к плоскости смещения и
вызывающая необратимую деформацию системы. Предельное напряжение
сдвига называют также точкой течения, подразумевая под этим напряжение,
необходимое для начала течения системы (для необратимой ее деформации).
Чем выше значение этой величины, тем труднее мазь намазывается. Это важная
характеристика мазей и мазевых основ, поскольку она определяет удобство
применения мазей. Обычно для определения предельного напряжения сдвига
используют ротационный вискозиметр системы Воларовича или конический
пластометр.
Пластическая вязкость — еще одна важная реологическая
характеристика мазей и мазевых основ — определяется на ротационном
вискозиметре РВ-8 системы Воларовича.
https://t.me/med1917
28
Степень высвобождения лекарственных веществ — это критерий
оценки качества мазей, который должен стать основным при стандартизации и
бракераже (проверке соответствия качества продукта требованиям стандарта)
мазей. Разработаны методы определения степени высвобождения
лекарственных веществ in vitro и in vivo.
Методы in vitro. Техническое выполнение экспериментов методом in
vitro может быть различно и определяется, главным образом, свойствами
включенных препаратов.
Метод прямой диффузии. В этом случае проба мази должна находиться в
непосредственном контакте со средой, в которую диффундирует лекарственное
вещество.
Метод диффузии через мембрану. Суть метода заключается в том, что
исследуемая мазь отделена от водной среды полупроницаемой мембраной. Это
может быть целлофан или липоидные мембраны животного происхождения,
например яичная оболочка, отрезок кишки или кожа животного. Средами для
диализа являются водные растворы или вода. Аппаратурное оформление этих
исследований может быть различным. В последние годы появилось много
установок, максимально приближающих условия опыта к условиям живого
организма. Чаще всего это двухкамерные установки, разделенные мембранами
или мембранными системами. В одной из камер находится мазь, а в другой —
среда для диализа. Несмотря на конструктивные различия, установки
подчинены одному принципу и отражают одинаковые зависимости.
Методы in vivo. В отличие от методов in vitro, эти методы позволяют дать,
оценку сразу двум процессам: способности мазевой основы освобождать
активные компоненты и степени резорбции активных компонентов через кожу.
Методы in vivo включают следующие исследования:
1. Определение резорбированного количества препаратов по разнице
между нанесенной пробой мази и невсосавшейся ее частью. Подобная оценка
допустима на коже как животного, так и человека. Определенное количество
мази наносят и равномерно растирают на строго ограниченном участке кожи,
используя шаблон. На этот участВк с помощью манжеты оказывают давление в
100 мм рт. ст. Нанесение пробы повторяют до тех пор, пока наложенные на
испытуемую область диски фильтровальной бумаги перестанут воспринимать
мазь. После этого определяют количество содержащегося в бумаге нерезор-
бированного препарата. Количество препарата, проникшего в кожу,
устанавливают по оставшейся разнице.
2. Гистологические исследования с помощью микроскопа позволяют
определить, какого слоя кожи достиг препарат. Мазь наносят на
депилированный участок кожи животного, затем, после его забоя, делают
https://t.me/med1917
29
гистологические срезы, которые могут быть продольными (для определения
глубины проникновения) или поперечными (для оценки области
распространения мази).
3. Определение препаратов, резорбировавшихся в крови, органах и
тканях, выделениях или выдыхаемом воздухе после локального нанесения
мази.
4. 4Регистрация биологических или токсических реакций, вызываемых
данным препаратом (реакция зрачка, изменение болевых ощущений,
сердечного ритма, наступление судорог или летального исхода и т.д.).
5. Радиоизотопный метод с применением меченых препаратов. Как
методы in vitro, так и методы in vivo дают относительные результаты.
Если к первым нужно подходить критически на основании того, что они
не учитывают физиологических функций кожи, то и вторые дают лишь
приближенные результаты, так как кожа человека как по проявлению функций,
так и по структуре существенно отличается от кожи животных. Окончательную
оценку мази могут дать лишь клинические испытания.
Кроме описаных выше показателей качества мазей, контроль которых
осуществляется перед фасовкой, после завершения всего процесса
производства следует контролировать массу содержимого упаковки, которая
должна быть не меньше массы, указанной на этикетке. Отклонение в массе
мазей или кремов, расфасованных в тубы или баночки, проверяют
взвешиванием десяти образцов.
Для стерильных и нестерильных мазей, кремов и других мягких
лекарственных средств следует проводить определение герметичности
упаковки в соответствии со следующей методикой. Отбирают 10 туб с
препаратом и тщательно вытирают их внешние поверхности фильтровальной
бумагой. Тубы в горизонтальном положении помещают на лист
фильтровальной бумаги и выдерживают в термостате при температуре 60±3 °С
в течение 8 ч. На фильтровальной бумаге не должно быть подтеков препарата
ни из одной тубы, при этом не принимают во внимание следы препарата,
изначально находящиеся на резьбе колпачка и тубы. Если подтеки
наблюдаются только из одной тубы, то испытание проводят дополнительно еще
с 20 тубами. Результаты испытания считают удовлетворительными, если не
наблюдалось подтеков из первых десяти туб или наблюдались подтеки только
для одной из тридцати туб.
Реологические свойства мазей и мазевых основ
В соответствии с концепцией реологии, науки о деформации и течении
различных тел, к основным реологическим (или структурно-механическим)
свойствам мазей относятся: пластичность, эластичность,
https://t.me/med1917
30
структурная вязкость, тиксотропность, определение которых может служить
эффективным и объективным контролем их качества при производстве и
хранении.
Мази относятся к структурированным дисперсным системам, состоящим
из двух фаз (твердой и жидкой). Твердые частицы в мазях могут быть
представлены как носителями, так и лекарственными субстанциями, иметь
очень мелкие размеры, различную форму и образовывать пространственный
структурный каркас. Микроструктура одной и той же мази в зависимости от
температуры, степени и продолжительности обработки (гомогенизации),
скорости охлаждения и других факторов может изменяться. Однако при
постоянстве рецептуры, технологического процесса и соблюдении режима
хранения можно получить идентичную картину микроструктуры и свойств
мази, что может служить показателем ее качества.
Большинство мазей в довольно широком интервале температур ведут
себя как упругие тела, которые под влиянием деформирующих (механических)
сил обладают обратимой деформацией. При приложении механической силы
большей, чем предельная (предел текучести для каждой мази свой), мазь
способна непрерывно и необратимо деформироваться или течь. Причем этот
предел текучести может проявляться ниже температуры плавления мази. Это
явление объясняется увеличением кинетической энергии частиц их
структурного каркаса и разрывом связей между частицами под влиянием
деформирующих сил. Однако текучесть мазей, как пластических тел,
отличается от текучести вязких жидкостей и не подчиняется закону Ньютона.
Вязкость мазей может изменяться в широких пределах с изменением условий, в
которых происходит течение, а именно: с изменением деформирующей силы
(напряжение сдвига), скорости течения (градиент скорости сдвига),
температуры, степени гомогенизации и других переменных факторов.
Наиболее важной реологической характеристикой, определяющей
свойства дисперсной системы, является вязкость (внутреннее трение). Вязкость
- это мера сопротивления при передвижении одного слоя жидкости по
отношению к другому под действием внешних сил.
В фармацевтической практике наиболее часто используются дисперсные
системы, которые не подчиняются закону Ньютона. Их вязкость при заданных
температуре и давлении не остается постоянной и зависит от напряжения
сдвига. В этих системах зависимость "напряжение сдвига" от "скорости сдвига"
имеет нелинейный характер. Такие системы называют неньютоновскими, или
аномальными. При малых скоростях сдвига их структура разрушается и
полностью восстанавливается (в этом случае система имеет наибольшую
вязкость). С увеличением скорости сдвига разрушение структуры начинает
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана