Добавил:
Ivansavin314
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Патофизиология обмена веществ.pdf
21
выведение азотистых продуктов с мочой, может быть при шоке, гепаторенальном синдроме, острой паренхиматозной желтухе, портальной
гипертензии, синдроме раздавливания, неукротимой, рвоте, поносах.
1.7. Нарушение метаболизма азотистых оснований
1.7.1. Гиперурикемия
Повышенное содержание мочевой кислоты в крови (гиперурикемия)
ведет к подагре, одному из основных заболеваний связанных с нарушением
пуринового обмена. В норме содержание мочевой кислоты (МК) — 0,18-0,48
ммоль/л. Подагра встречается у 0,4-1% взрослого населения, бессимптомная
гиперурикемия регистрируется намного чаще (каждый пятый-шестой).
Возникновению подагры способствуют болезни почек, злоупотребление
алкоголем, пивом, большое количество мяса и морепродуктов в пище,
физические перегрузки и стрессы, голодание. 95% больных подагрой —
мужчины, так как аллели, предрасполагающие к гиперурикемии, находятся в
Х – хромосоме (гены гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФТ)
и фосфорибозилпирофосфатсинтетазы), а эстрогены обладают
антиурикемическим действием. Чаще подагра поражает лиц среднего и
пожилого возраста.
В норме процессы синтеза МК и ее выделения сбалансированы, и в
основе развития подагры лежит нарушение метаболизма МК. Выделяют три
формы нарушения пуринового обмена:
1. Метаболическая форма, при которой повышен синтез МК. При
поступлении в организм с пищей большого количества субстратов
образования пуринов гиперпродукция МК закономерна.
Первичная гиперпродукция связана с дефектами ферментативной
системы синтеза МК. Доказано наличие двух специфических ферментных
дефектов: дефицит ГГФТ и повышение активности
фосфорибозилпирофосфатсинтетазы.
22
Вторичная гиперпродукция обусловлена повышенным распадом клеток
при алкоголизме, гемобластозах, парапротеинемиях, хроническом гемолизе,
проведении противоопухолевой терапии.
2. Почечная форма, при которой уменьшена экскреция МК. В норме
около 2/3 МК выводится почками.
3. Смешанная форма.
В основе патогенеза подагры лежит накопление уратов в хрящевой
ткани и почках с последующим развитием воспаления. Заболевание
протекает приступообразно с поражением суставов (как правило, моноартрит
большого пальца стопы), отложением кристаллов мочекислого натрия в
тканях (подагрические шишки — тофусы), нефропатией и мочекаменной
болезнью.
1.7.2. Оротацидурия
Из заболеваний нарушения обмена пиримидиновых оснований
встречается оротацидурия, связанная с дефектом ферментов
оротатфосфорибозилтрансферазы и оротодин-5-осфатдекарбоксилазы
белкового комплекса, кодируемого в длинном плече третьей хромосомы.
У детей с таким дефектом, наследуемым аутосомно-рецессивно,
замедляется рост, возникает мегалобластическая анемия, резистентная к
витаминотерапии, лейкопения со сдвигом формулы нейтрофилов влево.
Характерен иммунодефицит клеточного типа. Выведение оротовой кислоты с
мочой ведет к закупорке мочеточников и уретры.
23
2. Патофизиология липидного обмена
Основные этапы липидного обмена
1. Переваривание и всасывание липидов в желудочно-кишечном тракте,
2. Транспорт липидов.
3. Промежуточный обмен липидов: расщепление липидов в тканях,
депонирование и мобилизация жирных кислот из жировых депо и их
окисление, образование кетоновых тел; биосинтез высших жирных
кислот, триацилглицеридов, стероидов и других липидов.
2.1. Нарушение переваривания и всасывания липидов
Главным местом переваривания липидов у взрослого человека является
двенадцатиперстная кишка. Триацилглицериды под влиянием желчных
кислот предварительно эмульгируются. Эмульгирование увеличивает
поверхность жировых капелек, облегчает взаимодействие жиров с липазой,
активирует этот фермент. Далее жиры расщепляются панкреатической
липазой. Холестерин гидролизуется при участии особого фермента
панкреатического и кишечного соков — холестеролэстеразы.
Фосфофолипиды подвергаются действию фосфолипаз, выделяемых
панкреатической железой. В результате переваривания липидов в кишечнике
накапливаются различные их компоненты, из которых глицерин,
моноацилглицерин, фосфорная кислота как водорастворимые соединения
легко всасываются через стенку кишечника. Жирные кислоты,
нерасщепленные мелкие триацилглицериды (размеры капель не должны
превышать 0,5 мк) и холестерин всасываются при участии желчи в виде
мицелл. Здесь же, в стенке кишечника, происходит первичный синтез
специфических для данного вида триглицеридов из моноглицеридов и
жирных кислот, т.е. происходит их ресинтез. Далее липиды соединяются с
небольшим количеством белка и образуют частицы - хиломикроны, которые
диффундируют в лимфатическую систему кишечника, затем в грудной
лимфатический проток, а оттуда в кровь.
24
Зная физиологию процессов переваривания и всасывания липидов в
здоровом организме, можно назвать основные причины, приводящие к
нарушению этих процессов:
1. Недостаток желчных кислот (заболевания печени и желчевыводящих
путей, механическая желтуха).
2. Дефицит панкреатической липазы (заболевания, травмы
поджелудочной железы).
3. Понижение функции кишечного эпителия (гиповитаминозы,
поражение кишечника инфекционными и токсическими агентами).
4. Нарушения фосфорилирования (отравление ядами - флоридзином,
недостаточность коры надпочечников).
5. Усиление перистальтики кишечника, операции на желудочно-
кишечном тракте.
6. Поражение желез внутренней секреции (щитовидной, поджелудочной,
гипофиза и др.).
7. Нарушения оттока лимфы от кишечника.
Патогенез нарушений переваривания и всасывания липидов
обусловлен изменением нормального течения одного из необходимых
процессов этого этапа: эмульгирования, гидролиза, образования мицелл,
всасывания, либо ресинтеза, а также транспорта липидов.
Следствием данного нарушения является синдром малабсорбции.
Основные признаки выраженного синдрома малабсорбции липидов:
исхудание, уменьшение содержания жира в крови (гиполипидемия),
увеличение количества жира в каловых массах (стеаторея).
2.2. Нарушение транспорта липидов
Неполярные липидные молекулы циркулируют в крови и лимфе в виде
липопротеинов. Липопротеины (ЛП) — это сферические частицы, состоящие
из гидрофобной сердцевины и гидрофильной оболочки (в центре —
неполярные липиды: триглицериды и эфиры холестерина; оболочка
построена из липидов, имеющих полярные группы — фосфолипидов,
25
причем их заряженные концы обращены наружу; также в составе оболочки
имеются специальные белки — апопротеины). Свободный холестерин
находится внутри липопротеидной частицы, но его гидроксильная группа
обращена к поверхности частицы.
Функции апопротеинов:
формируют структуру липопротеинов;
взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток и таким
образом определяют, какими тканями будет захватываться данный тип
липопротеинов;
служат ферментами или активаторами ферментов, действующих на
липопротеины.
Плотность липопротеиновой частицы определяется соотношением
апопротеины/липиды: чем больше это соотношение, тем выше плотность.
Экзогенные жиры транспортируются хиломикронами, эндогенные —
ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, ЛПВП.
Хиломикроны (ХМ) — самые крупные липопротеиновые частицы,
поступающие в кровь из лимфы и представляющие собой транспортную
форму пищевых липидов. Синтезируются ХМ в энтероцитах, в их составе
преобладают триацилглицериды (ТАГ) — от 86 до 94 % от всей массы
частицы.
В крови ХМ расщепляются липопротеиновой липазой (ЛПЛ),
расположенной на поверхности эндотелия и теряют значительное количество
ТАГ, которые распадаются на свободные жирные кислоты
(транспортируются в связи с альбуминами) и глицерин и поступают в ткани.
Образовавшиеся после взаимодействия с ЛПЛ частицы называются
остаточными ХМ. Они поступают в гепатоциты через апо В/Е-рецепторы,
взаимодействующие с В/Е апопротеинами. Путём эндоцитоза остаточные
ХМ попадают внутрь клеток, и ферментами лизосом белки и липиды
гидролизуются, а затем утилизируются. ХМ не обладают атерогенными
свойствами.
26
Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП, или пре- β-ЛП)
образуются в основном в гепатоцитах и являются главной транспортной
формой эндогенных ТАГ и холестерина. В крови на ЛПОНП действует ЛПЛ,
которая, как и в ХМ, гидролизует ТАГ до глицерина и жирных кислот. В
ходе их катаболизма размеры частиц уменьшаются, меняется их состав
(теряются ТАГ и возрастает относительное содержание холестерина).
ЛПОНП превращаются в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП).
На ЛППП продолжает действовать ЛПЛ, и они превращаются в ЛПНП.
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП, или β-ЛП) образуются в
плазме из ЛППП и являются самой атерогенной фракцией липопротеинов у
человека. Они содержат до 50% холестерина и его эфиров. В клетки эти ЛП
поступают также через апо-В/Е-рецепторы. При модификации этих ЛП
(например, при повреждении активными формами кислорода при стрессе,
при гликозилировании при СД) нарушается поступление этих частиц в
клетки через апо В/Е-рецепторы.
Липопротеины высокой плотности (ЛПВП, или α-ЛП) транспортируют
холестерин из периферических клеток в печень для синтеза желчных кислот
и поэтому являются антиатерогенными липопротеинами.
2.3. Дислипопротеинемии
Дислипопротеинемии — отклонение от нормы в крови содержания,
структуры и соотношения различных видов ЛП (повышение, снижение или
отсутствием ЛП, а также появление необычных или патологических ЛП).
Характер течения и клинические проявления дислипопротеинемий
определяются:
генетическими особенностями организма (например, составом,
соотношением и уровнем различных ЛП);
факторами внешней среды (например, набором продуктов
питания, особенностями рациона и режима приёма пищи);
наличием сопутствующих заболеваний (например, ожирения,
гипотиреоза, СД, поражений почек и печени).
27
По происхождению выделяют первичные (наследственные) и
вторичные дислипопротеинемии.
Наиболее распространенная форма дислипопротеидемий –
гиперлипопротеидемии.
Гиперлипопротеидемии — синдромы, характеризующиеся
расстройством образования, транспорта и обмена липопротеинов.
Проявляются стойким повышением в плазме крови содержания
холестерина и/или триацилглицеридов.
В норме суммарная концентрация лидидов в крови — 4,0-8,0 г/л.
Увеличение содержания липидов в крови называется
гиперлипопротеидемией.
Различают алиментарную, транспортную и ретенционную
гиперлипопротеидемии.
Алиментарная гиперлипопротеидемия характеризуется повышением
уровня хиломикронов в крови примерно через 2-3 часа после приема пищи.
Плазма крови приобретает мутный молочный вид, слегка опалесцирует.
Максимум гиперлипидемии наблюдается к 4-6 часу. Через 9 часов после еды
плазма крови просветляется. Это происходит вследствие расщепления ХМ
под влиянием фермента ЛПЛ эндотелия сосудов. Образовавшиеся при
расщеплении хиломикронов жирные кислоты поступают в клетки
периферических тканей (жировая, мышечная, сердечная), а оставшиеся
частицы следуют в печень, где подвергаются катаболизму. Таким образом,
алиментарная гиперлипемия — физиологическое, преходящее явление.
Транспортная гиперлипопротеидемия обусловлена усиленной
мобилизацией липидов из депо в виде неэтерифицированных жирных кислот
при голодании, стрессе, сахарном диабете 1 типа и др. Усилению
мобилизации липидов из жировой ткани, костного мозга способствуют
соматотропный и кортикотропный гормоны гипофиза, а также глюкагон,
тироксин и адреналин, активирующие тканевую липазу. Также возможна
28
мобилизация жира из легких, возникающая при длительной гипервентиляции
легких, например, у пловцов и профессиональных певцов.
Ретенционная гиперлипопротеидемия развивается в результате
задержки перехода нейтральных жиров из крови в ткани. Ретенционная ГЛ
обусловлена:
а) торможением липолиза из-за снижения активности
липопротеинлипазы (вследствие недостаточности ее активатора — гепарина)
или при увеличении активности ее ингибиторов (при нефротическом
синдроме, механической желтухе, большом количестве NaCl);
б) замедлением процессов поступления жира в ткани вследствие
избытка или модификации ЛПНП.
в) уменьшение содержания альбуминов в крови (осуществляют
транспорт НЭЖК в клетки различных органов) - при нефротическом
синдроме, заболеваниях печени и др.
Наиболее часто при патологии встречается увеличение в крови
холестерина и триглицеридов. Гиперлипопротеинемии могут быть
наследственными и приобретенными.
Наследственные гиперлипопротеидемии
1) Наследственные гиперхолестеринемии
Проявляются в качественном и/или количественном изменении
атерогенных ЛП плазмы крови. К накоплению ЛПНП приводит
недостаточность/дефект апо-В/Е-рецептора или недостаточность/дефект
апобелков Е или В в составе ЛП. Для заболевания характерен выраженный
ксантоматоз, связанный с отложением в макрофагах эфиров холестерина. У
этих больных развиваются ранние инфаркты миокарда на фоне коронарного
атеросклероза (описан инфаркт у ребенка 18 месяцев).
2) Наследственные гипертриглицеридемии
Наследственные гипертриглицеридемии характеризуются
патологическим появлением хиломикронов после 12-14-часового
29
ограничения приема пищи. Данная патология формируется при дефекте или
дефиците ЛПЛ, который приводит к нарушению разрушения ХМ и ЛПОНП.
Избыток ХМ провоцирует тромбоз и ишемические микронекрозы,
которые особенно характерны для поджелудочной железы. Риск развития
острого панкреатита резко возрастает при уровне ТАГ > 10 ммоль/л. В
патогенеза большое значение имеет частичный гидролиз ХМ
панкреатической липазой, который проходит в микроциркулятроном русле
органа. Избыток лизолецитина и жирных кислот оказывают на
панкреатические клетки местное токсическое действие, связанное с
дегенеративным эффектом и разрушением клеточных мембран.
Особенностью клинических проявлений, наблюдаемых при
наследственной хиломикронемии, является появление ксантом, липемия
сетчатки глаз, гепатоспленомегалия и др.
Вторичные гиперлипопротеидемии
К наиболее распространенным причинам развития вторичных
гиперхолестеринемий относят следующие патологические состояния:
Причины
Патогенез
Сахарный диабет
- повышенный транспорт липидов из депо в
печень, где увеличивается синтез ЛПОНП;
- гликозилирование ЛПНП и нарушение
поступления этих ЛП в клетки через апо В/Ерецепторы
Гипотиреоз
снижение апо В/Е-рецепторов на мембранах
клеток (йодтиронины стимулируют
экспрессию этих рецепторов)
Алкоголизм
В процессе метаболизма этанола образуется
ацетальдегид, большая часть которого
превращается в уксусную кислоту.
Промежуточные продукты метаболизма
уксусной кислоты участвуют в синтезе
жирных кислот и холестерина.
Психогенный стресс
- мобилизация под влиянием КА и ГКС жира
из депо
- стимуляция ГКС центра голода
Нефротический синдром
В печени увеличивается синтез белков, в т.ч.
30
апобелков для ЛПОНП и альбуминов,
транспортиующих ТГ. Эти приводит к
увеличению в крови ХС и ТГ.
Уремия
повышается уровень ЛПОНП, что отражает
снижение липолиза в результате токсичного
эффекта уремических метаболитов
Лекарственные препараты
У пациентов, которым назначается
антиретровирусная терапия, особенно
протеазные ингибиторы, часто имеется
липодистрофия, дислипидемия и
резистентность к инсулину. У 80% из них
развивается гипертриглицеридемия и у 50% –
гиперхолестеринемия.
К следствиям вторичных гиперлипопротеидений, также, как и у
первичных, относят ускоренное развитие атеросклероза и повышенный риск
развития ишемической болезни сердца и инсультов.
2.4. Нарушения межуточного обмена липидов. Ожирение
Эти нарушения включают изменения нормального течения процессов
синтеза и распада триацилглицеридов, расстройства депонировния и
мобилизации жира из жировых депо, печени.
Одним из основных нарушений этого этапа обмена жиров является
ожирение — избыточное отложение жира в жировой ткани. Ожирение
значительно повышает риск развития артериальной гипертонии, сахарного
диабета 2 типа, атеросклероза. Считается, что человек страдает ожирением,
если его масса превышает нормальную более чем на 20% и продолжает
увеличиваться далее. По статистике ВОЗ, в экономически развитых странах
около 30% взрослых и до 10% детей имеют ту или иную форму и степень
ожирения.
Жировая ткань, составляющая в норме 15-20% от массы тела у мужчин
и 20-29% у женщин, — это метаболически активное образование. Адипоциты
секретируют цитокины (ФНО-α, ИЛ-6, трансформирующий фактор роста
(ТФР) β) и соответствующие им рецепторы; синтезируют биоактивные