Добавил:
Ivansavin314
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Метаболиские синдромы
.pdf
интиму, синтез ими лейкотриенов, хемоаттрактантов и митогенных
факторов, активирующих перемещение и пролиферацию ГМК.
В этих условиях захват Мф модифицированных ЛП не регулируется
механизмом отрицательной обратной связи, и содержание ХС в клетках
нарастает линейно в зависимости от его концентрации в окружающей среде,
что приводит к трансформации Мф в пенистые клетки и последующему
формированию атеросклеротических бляшек. У модифицированных ЛПВП
снижается эффективность транспорта ХС и богатых ТГ липопротеидов в
печень.
Особое значение в развитии атеросклероза при МС имеют
проатерогенные эффекты адипокинов, описанные выше (см. раздел по
адипокинам).
Таким образом, атерогенное действие ожирения и воспаления ЖТ
реализуется за счет трех основных механизмов:
• распространения воспалительной реакции на интиму сосудов (за
счет периваскулярной ЖТ);
• изменения секреции адипокинов, обусловливающих дисфункцию
эндотелия, АГ (см. ниже), протромботический эффект,
проатерогенный липидный спектр;
• развития ИР.
НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ (НАЖБП)
НАЖБП – это распространенное хроническое заболевание печени,
обусловленное не связанным со злоупотреблением алкоголем накоплением
жира в гепатоцитах, представляющее собой комплекс патологических
изменений, включающих стеатоз, НАСГ, с возможным формированием в
исходе цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Ведущими этиологическими факторами НАЖБП являются МС и его
компоненты, сочетающиеся в различных комбинациях:
• абдоминальное ожирение;
• повышение уровня ТГ, снижения уровня ЛПВП;
• повышение содержания мочевой кислоты;
• НТГ, развитие СД 2 типа;
• АГ;
• ИР – самый главный фактор риска.
Частота случаев заболеваний печени возрастает с увеличением
количества факторов риска МС.
Наследственная предрасположенность к НАЖБП, по данным
близнецовых исследований, составляет около 60 %. При НАЖБП экспрессия
генов, ответственных за липогенез, связывание ЖК, липолиз и миграцию
лимфоцитов/Мф, повышена.
НАЖБП протекает в две стадии:
1. жировой гепатоз (стеатоз печени);
2. НАСГ.
В настоящее время патогенез НАЖБП рассматривается с позиций
теории «двух ударов»:
• накопление в гепатоцитах ТГ и их повреждение;
• оксидативный стресс и ПОЛ.
Согласно данной теории стеатоз (первый удар) развивается в
результате:
ИР;
стимуляции липолиза и повышения транспорта СЖК в печень;
увеличения их синтеза и угнетения окисления в митохондриях с
накоплением ТГ.
Окислительный стресс (второй удар) реализуется за счет:
окисления СЖК с образованием продуктов ПОЛ и реактивных
форм кислорода;
секреции ЦТ (ФНОα, ИЛ-6 и др.).
ПОЛ сопровождается:
набуханием лизосом, митохондрий, нарушением их функции;
угнетением гликолиза, истощением АТФ;
нарушением целостности клеточных мембран;
повреждением гепатоцитов и их апоптозом;
стимуляцией звездчатых клеток – основных продуцентов
коллагена.
При ожирении нарушается секреция адипоцитокинов – повышается
уровень лептина, активируюшего звездчатые клетки печени, снижается
ингибирующий фиброгенез адипонектин, что приводит к стеатозу, воспалению
и фиброзу.
Также в патогенезе НАСГ важную роль играет индукция цитохрома
Р450 печени, обладающего возможностью генерировать токсические
свободные радикалы, приводящие к повреждению печени и фиброзу.
Кроме этого, важным звеном патогенеза НАЖБП является дисфункция
эндотелия и нарушение микроциркуляции.
Схематично патогенез поражения печени представлен на рисунке 3.
ПАТОГЕНЕЗ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ
МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
Эндотелий – внутренняя выстилка сосудов, которая выполняет
барьерную, секреторную функции, поддерживает гемостаз, регулирует тонус
сосудов, играет важную роль в процессах воспаления и ремоделирования
сосудистой стенки.
Эндотелиальная дисфункция – это снижение способности
эндотелиальных клеток выделять релаксирующие факторы при сохранении или
увеличении уровня продукции сосудосуживающих факторов.
ИР
ФНО
α
Липолиз
Избыток СЖК в печени
Окисление СЖК
↑ ПОЛ
↑ Активные
радикалы
кислорода
Окислительный стресс
Стимуляция
звездчатых
клеток
Стеатоз печени
Апоптоз
гепатоцитов
↓адипонектина
Фиброз
↑ лептина
↑ Секреции
цитокинов
Изменение
цитоскелета
Воспаление
НАСГ
Цирроз печени
Гепатоцеллюлярная карцинома
ИЛ-6
ИЛ-8
Рис.3. Патогенез поражения печени при МС.
Дисфункция эндотелия связана, в первую очередь, с нарушением
образования NO, обусловленным дефектом функций антиоксидантной системы
под воздействием свободнорадикального окисления, и является одним из
ведущих звеньев в развитии АТ, АГ, ИБС, НАЖБП.
В норме инсулин является главным стимулятором синтеза NO, который
вырабатывается при участии эндотелиальной NO-синтазы (endothelial NO
synthase – eNOS) из L-аргинина и вызывает вазодилатацию. Кроме того, NO
способен предотвращать взаимодействие тромбоцитов и лейкоцитов с
сосудистой стенкой и ингибировать пролиферацию и миграцию
гладкомышечных сосудистых клеток, тем самым защищая кровеносные сосуды
от эндогенного повреждения, например, АТ.
Развитие эндотелиальной дисфункции при МС обусловлено избытком
СЖК, гипергликемией, провоспалительными ЦТ, которые:
активируют ПОЛ, окислительный стресс: увеличивают образование
в эндотелиоцитах, ГМК сосудов и Мф активных форм кислорода и
снижают концентрацию глутатиона – эндогенного
антиоксидантного механизма защиты;
ингибируют пролиферацию эндотелиальных клеток и запускают их
апоптоз.
Поврежденные эндотелиоциты снижают продукцию NO и простациклина,
в результате чего уменьшается способность сосудов к вазодилатации.
Дисфункция эндотелия с избыточным синтезом вазоконстрикторов, активация
ПОЛ и последующее воспаление сосудистой стенки способствуют развитию
тромбозов.
ПАТОГЕНЕЗ АГ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
АГ при МС объясняется воспалением ЖТ, метаболическими сдвигами,
изменениями секреции адипокинов (лептин, адипонектин), ИР, нейроэндокринными нарушениями.
Патогенез АГ включает:
• повышение чувствительности сосудистой сети к
вазоконстрикторам;
• ингибирование Na+/K+- Са2+-ATФаз в ГМК сосудистой стенки
инсулином, СЖК, что повышает содержание внутриклеточных Na+
и Са2+, уменьшает содержание K+ и приводит к непосредственному
вазоспазму и увеличению чувствительности сосудистой стенки к
прессорным воздействиям;
• активацию пролиферации ГМК и ремоделирование сосудов,
обусловленные действием АТ II, СЖК, инсулина;
• активацию САС и/или ГГНС под воздействием ГИ, АТ II, лептина,
а также рефлекторно через рецепторы к СЖК в печени;
• развитие эндотелиальной дисфункции, что ведет к
вазоконстрикции.
Активация САС вызывает спазм артериол, мелких артерий, вен,
тахикардию, что увеличивает ОПСС, венозный возврат крови в сердце,
сердечный выброс, АД и активирует РААС.
Альдостерон стимулирует реабсорбцию натрия в канальцах почек,
секрецию АДГ; повышаются осмоляльность плазмы крови и чувствительность
ГМК сосудов к тоническим влияниям.
Ангиотензин II стимулирует центр жажды и секрецию АДГ, активирует
СНС, повышает тонус сосудов и обусловливает гипертрофию сосудистой
стенки.
АДГ повышает тонус сосудов, реабсорбцию воды в почках, объем
циркулирующей крови, венозный возврат в сердце, сердечный выброс и АД.
Гиперкортизолемия обусловливает задержку натрия в организме,
гиперчувствительность ГМК сосудов к тоническим влияниям и подъем АД.
Основные механизмы развития АГ при МС представлены на рисунке 4.
Ожирение
пролиферации ГМК
ИР
ГИ
гипергликемия
дислипидемия
↑ содержания Na и Ca
в стенке сосудов
↑
стенки сосудов
↑ реабсорбции Na и
воды
↑ ПОЛ
Дисфункция
эндотелия
↓ eNOS
Отек
Стойкое
сокращение
Сужение просвета
сосудов
Гиперволемия
↑ ЭТ-1
↑ тромбоксана А2
↑ простагландина F
↓ простациклина
↓ NO
АГ
2
↑ САС
↑ ГГНС
↑ тонуса сосудов
↑ РААС
↑ АДГ
Рис.4. Патогенез АГ при МС.
ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ
МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
Повышенная свертываемость крови, называемая предтромботическим
состоянием, определяется как склонность к тромбозу в условиях, которые не
привели бы к нему у здоровых индивидуумов.
У людей с МС наблюдается избыточная секреция висцеральными
адипоцитами ИАП-1 – важнейшего маркера МС, ингибирующего систему
фибринолиза, что вместе с АГ обусловливает повышенное тромбообразование.
В состоянии ИР нарушается баланс между продукцией вазодилататора
NO и вазоконстриктора ЭТ-1: выработка NO снижается, а продукция ЭТ-1
увеличивается. Одновременно с неадекватной вазодилатацией при ожирении
повышается экспрессия эндотелиальными клетками адгезивных белков,
обладающих провоспалительной активностью.
Большое значение придается также жировому гепатозу, при котором
увеличивается продукция витамин К-зависимых факторов свертывания и
фибриногена наряду с гиперпродукцией глюкозы и ЛПОНП.
СИНДРОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА ПРИ
МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
При МС встречаемость обструктивных нарушений дыхания во время сна
составляет 50 %, в свою очередь усугубление тяжести СОАС (табл. 4)
способствует прогрессированию висцерального ожирения и МС в целом,
формируя так называемый порочный круг.
Таблица 4.
Степени тяжести СОАС
Степень тяжести Количество эпизодов апноэ и гипопноэ за 1 час сна
Легкая 5–15
Средняя 15–30
Тяжелая Более 30
Расстройства дыхания при СОАС обычно представлены
множественными повторяющимися обструкциями верхних дыхательных путей
(ВДП) во время сна.
В анатомически узких участках носо- и ротоглотки сопротивление току
воздуха выше, чем в других отделах дыхательных путей. Во время сна на фоне
расслабления мышц и воздействия силы тяжести просвет ВДП уменьшается,
порой вплоть до полного закрытия. По мере уменьшения просвета ВДП
усиливается скорость потока воздуха, что заставляет вибрировать структуры
мягкого неба, получающийся звук резонирует в пазухах черепа и
воспринимается окружающими как храп. Если поток воздуха прекращается
вовсе, то больной на некоторое время затихает, и в этот момент начинается
реакция организма на удушье.
За счет активации центральной нервной системы (ЦНС) тонус мышц
возрастает, и просвет ВДП снова открывается. Больной с шумом, порой –
всхлипыванием и свистом, втягивает воздух и некоторое время дышит
нормально. Активация ЦНС нередко приводит к пробуждению или переходу к
более поверхностному сну. Поскольку глубокий сон необходим для
нормального функционирования мозга, рано или поздно эпизод повторится.
Апноэ и гипопноэ приводят к падению насыщения крови кислородом.
Острый физиологический ответ на расстройство дыхания включает:
повышение системного и легочного давления;
дизритмию пульса;
снижение мозгового кровотока;
повышение постнагрузки на левый желудочек и снижение
сердечного выброса.
Причинами перечисленных нарушений служат гипоксемия и
гиперкапния, повторяющиеся пробуждения, повышение уровня КА, кортизола,
увеличение активности СНС и колебания внутригрудного давления.
Активность контринсулярных гормонов приводит к гликогенолизу и ГНГ.
Наибольшая роль в возникновении СОАС при МС отводится ожирению,
при котором избыточная жировая клетчатка откладывается в
парафарингеальных пространствах и мышцах гортаноглотки.
Однако наличие данного синдрома у пациентов без избыточной массы
тела вследствие АГ, дислипидемии, а также анатомических аномалий лицевого
скелета, искривления носовой перегородки, является значимым фактором риска
МС. Наконец, прием перед сном алкоголя или седативных препаратов с
миорелаксирующим эффектом ведут к заторможенности ЦНС и промедлению
пробуждения, что провоцирует более длительные эпизоды обструкции.
Важная роль в пусковом механизме патологического каскада МС
принадлежит постоянным эпизодам гипоксемии, вызывающей эндотелиальную
дисфункцию и системное воспаление, нарушение секреции соматотропного
гормона. Также СОАС оказывает негативное влияние на липидный профиль,
метаболизм ЖТ, способствует формированию ИР и СД 2 типа.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Цель лечения больных с МС – максимальное снижение риска сердечно-
сосудистой заболеваемости и летальности.
Терапия должна быть направлена на основные патогенетические звенья
МС и включать лечение:
ожирения;
НТГ и СД 2 типа;
атерогенной дислипидемии;
АГ.
Важнейшим компонентом немедикаментозного лечения пациентов с
МС является модификация образа жизни с целью снижения массы тела и
увеличения физической активности.
Следует учитывать, что при наличии у больного высокого суммарного
риска развития СД 2 типа или сердечно-сосудистых заболеваний используется
весь комплекс немедикаментозных и медикаментозных мероприятий.
Улучшение чувствительности тканей к инсулину и уменьшение
хронической ГИ у лиц без клинических проявлений синдрома способны
Соседние файлы в предмете Патологическая физиология