Добавил:
Ivansavin314
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Метаболиские синдромы
.pdf
накапливаться в других органах (в клетках печени, мышц, сердца, сосудистой
стенки и др.) и приводить к еще более тяжелым последствиям. Такие
патологические жировые отложения называются эктопическими. Избыточный
объем и эктопическая локализация жира приводят к нарушению его
метаболической и секреторной функций, что сопровождается развитием ИР и
осложнений МС.
К особенностям висцеральной ЖТ относятся:
• большая васкуляризация, иннервация, по сравнению с подкожным
жиром, непосредственное сообщение с портальной системой;
• большое количество крупных адипоцитов, в отличие от ПЖК,
состоящей, в основном, из мелких жировых клеток;
• высокая плотность β3-АР, рецепторов к глюкокортикостероидам
(ГКС) (кортизолу) и андрогенам, низкая плотность рецепторов к
инсулину, что обусловливает повышенную чувствительность
висцеральных адипоцитов к липолитическому воздействию
катехоламинов (КА), низкую чувствительность к
антилиполитическому действию инсулина. Все это обеспечивает
хорошую восприимчивость висцеральных адипоцитов к
гормональным изменениям, часто сопровождающим
абдоминальное ожирение: повышению андрогенов и снижению
прогестерона у женщин, снижению тестостерона у мужчин,
недостатку соматотропного гормона, избытку кортизола и
норадреналина;
• наличие ауто-, пара- и эндокринной функции с секрецией большого
количества биологически активных веществ (БАВ), которые могут
вызвать, в том числе, и ИР.
РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО
СИНДРОМА
Согласно современным исследованиям, прогрессирующее развитие
ожирения и формирование метаболических осложнений являются результатом
хронического воспаления ЖТ и ее дисфункции как эндокринного и
иммунологически активного органа.
При ожирении, как при любом хроническом воспалительном процессе, на
ранних этапах происходит инфильтрация жировой ткани макрофагами (Мф),
которые преимущественно локализуются вокруг гипертрофированных и/или
погибших адипоцитов, способствуют гипертрофии адипоцитов, повышению
синтеза ЦТ жировыми клетками и усилению воспалительного ответа.
При воспалении в ЖТ замедляется кровоток, увеличивается
проницаемость капилляров, выявляется дисфункция эндотелия,
сопровождающаяся вазодилатацией. Данные нарушения приводят к
формированию гипоксии ЖТ. В ЖТ развивается фиброз, характеризующийся
накоплением клеток соединительной ткани и экстрацеллюлярного матрикса,
компоненты которого продуцируются адипоцитами под влиянием
активированных Мф и локализуются в виде аморфной зоны вокруг жировых
клеток.
ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛЕНИЯ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
Полагается, что ведущими факторами развития воспаления ЖТ являются
поступление в организм избыточных количеств жиров и углеводов, повышение
количества их метаболитов, изменение секреции адипокинов и ЦТ, гипоксия
ЖТ.
Метаболиты ЖК и глюкозы – диаглицериды, церамиды и активные
радикалы кислорода, обладают провоспалительными эффектами за счет
формирования оксидативного стресса (нарушения соотношения между
реактивными формами кислорода и антиокислительными защитными
факторами), стресса ЭПС и рецепторов врожденного иммунитета.
Стимуляция рецепторов врожденного иммунитета на адипоцитах инициирует
секрецию ЦТ, адипокинов, хемокинов с последующим развитием ИР.
Адипокины участвуют в активации комплемента, запуская цепь
воспалительных процессов, при этом воспаление принимает устойчивый,
системный характер невысокой интенсивности. Дисбаланс ЦТ и
метаболические нарушения, которые могут влиять на цитокинсинтезирующую
функцию иммунокомпетентных клеток, что усугубляет процесс воспаления.
ОСНОВНЫЕ АДИПОКИНЫ ВИСЦЕРАЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
Лептин
Лептин является одним из основных адипокинов ЖТ, осуществляет свое
действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность
симпатической нервной системы (СНС).
В норме лептин подавляет аппетит и потребление пищи, связываясь с
рецепторами гипоталамуса и лимбической системы, повышает
чувствительность мышц и ЖТ к инсулину, обеспечивает внутриклеточный
гомеостаз ЖК, предохраняет от развития эффекта липотоксичности (см. раздел
о СЖК).
В условиях ожирения физиологические эффекты лептина не проявляются,
что связано с развитием лептинорезистентности за счет снижения
чувствительности рецепторов к нему, в результате нарушается регуляция
аппетита, и формируется гиперфагия.
Лептин способствует активации Т-хелперов, адгезии Мф на
эндотелиоцитах, их миграции и дальнейшему накоплению в ЖТ, что также
поддерживает воспалительный процесс.
Проатерогенные свойства лептина обусловлены тем, что он
способствует окислительному стрессу, экспрессии адгезивных молекул,
стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных
клеток (ГМК), активирует тромбообразование. Лептин активирует СНС,
воздействуя на гипоталамус и мозговой слой надпочечников. Также показано,
что лептин в печени может ослаблять тормозящее действие инсулина на ГНГ, в
мышечной ткани – тормозить фосфорилирование инсулинового рецептора, в
ЖТ – подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное
действие).
Адипонектин
В норме адипонектин стимулирует фосфорилирование тирозина в
рецепторе инсулина и улучшает чувствительность миоцитов к данному
гормону; активирует окисление СЖК в мышцах и уменьшает накопление
липидов; снижает поступление СЖК в печень и стимулирует их окисление,
ингибирует продукцию ФНОα. Также он обладает антиатерогенным действием,
тормозя продукцию проатерогенных ЦТ, адгезию воспалительных клеток к
эндотелию, пролиферацию ГМК и превращение Мф в пенистые клетки.
При ожирении адипоциты снижают синтез адипонектина – маркера ИР у
пациентов с СД 2 типа. Низкий уровень адипонектина в крови предшествует
возникновению ИР и повышает риск развития СД 2 типа у относительно
здоровых людей.
Дефицит адипонектина при ожирении приводит к снижению окисления
ЖК, повышению эктопического отложения жира в клетках печени и мышц, что
обусловливает липотоксичность, усугубляет ИР.
ФНОα
Большая часть ФНОα ЖТ происходит из Мф и небольшая – из
адипоцитов. При ожирении уровень этого ЦТ повышен. Предполагается, что
экспрессия ФНОα увеличивается по мере развития ожирения с целью
ограничить его прогрессирование за счет способности ЦТ ингибировать
дифференцировку преадипоцитов, стимулировать их апоптоз и подавлять
экспрессию гена ферментов, участвующих в липогенезе.
Избыток ФНОα ингибирует тирозинкиназу, приводя к инактивации
молекулы СИР, подавляет процесс утилизации и депонирования СЖК и
глюкозы; в гепатоцитах угнетает метаболизм глюкозы, окисление ЖК с
повышением их синтеза. В адипоцитах ФНОα индуцирует липолиз и подавляет
синтез адипонектина, а в мышечной и жировой тканях – внутриклеточных
переносчиков глюкозы ГЛЮТ4. Данные эффекты обусловливают развитие ИР.
Также ФНОα уменьшает образование NO, что угнетает дилатацию
сосудов и способствует дисфункции эндотелия; стимулирует адгезивные
молекулы эндотелия, облегчая проникновение воспалительных клеток в
сосудистую стенку и осуществляя проатерогенный эффект.
Интерлейкин-6 (ИЛ-6)
Гипертрофия адипоцитов висцеральной ЖТ может быть причиной
чрезмерной продукции ИЛ-6, при этом секреция ЦТ ЖТ сальника в 2–3 раза
превышает таковую ПЖК.
В жировых клетках ИЛ-6 проявляет липолитический эффект, усиливает
оксидацию жира, подавляет образование СИР и ГЛЮТ4, что приводит к
уменьшению инсулин-стимулированного усвоения глюкозы, подавляет
секрецию адипонектина и активирует – ряда ЦТ. В клетках печени ИЛ-6
способствует высвобождению глюкозы, стимуляции расщепления гликогена за
счет активации гликогенфосфорилазы и торможению его синтеза. Также ИЛ-6
индуцирует продукцию ИАП-1, повышение активности которого является
фактором риска развития атеротромбоза и ИР.
НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ
СИНДРОМЕ
МС в течение нескольких лет (не менее 5) может протекать без
клинической манифестации нарушений углеводного обмена. В среднем
формирование полного кластера МС завершается в сроки не менее 10 лет,
однако, доказана обратимость его симптомов при их своевременном выявлении
и профилактике.
На фоне генетической предрасположенности и действия факторов среды
возникает ожирение с развитием ИР, при которой снижается утилизация
глюкозы периферическими тканями, повышается ее продукция в печени,
развивается гипергликемия. β-клетки компенсаторно увеличивают секрецию
инсулина, происходит их гиперплазия, повышается экспрессия генов ключевых
ферментов метаболизма глюкозы. Возникает компенсаторная ГИ,
поддерживающая нормальный уровень глюкозы в крови в течение
продолжительного времени и характеризующаяся наличием обеих фаз
секреции инсулина. Однако уже на этой стадии начинают формироваться
метаболические, гемодинамические и органные изменения.
По мере нарастания гипергликемии происходит гликозилирование
белков, в частности, мембран β-клеток, нарушающее их структуру и функцию.
Затем происходит истощение β-клеток с нарушением их секреторной функции,
что растормаживает секрецию глюкагона, активирующего ГНГ и липолиз,
усугубляет ИР.
Промежуточной метаболической стадией между нормальным
гомеостазом глюкозы и СД является НТГ, диагностическим показателем
которой служит гипергликемия (> 7,8 и < 11,1 ммоль/л) через 2 ч после приема
75 г глюкозы.
Причинами развития ИР при ожирении и воспалении ЖТ являются:
• изменение секреции адипокинов и ЦТ (см. раздел по адипокинам);
• расстройства жирового обмена;
• внутриклеточные воспалительные процессы (см. раздел по
воспалению ЖТ).
ПАТОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ СЖК НА УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН ПРИ
МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
На фоне повышенной симпатической активности и под действием
андрогенов в висцеральной ЖТ формируется интенсивный липолиз с
образованием большого количества СЖК, поступающих через портальную
систему напрямую в печень, где они используются в синтезе ТГ. Повышенный
синтез ТГ в печени сопровождается усилением продукции аполипопротеина В
с последующей секрецией в кровоток обогащенных триглицеридами ЛПОНП.
СЖК реализуют в печени липотоксический эффект:
• уменьшение связывания и деградации инсулина гепатоцитами с
развитием печеночной ИР и системной ГИ;
• угнетение супрессивного действия инсулина на ГНГ.
В результате этих процессов из печени в кровоток поступает избыточное
количество глюкозы, что усугубляет степень ИР и ГИ.
Избыток СЖК в системном кровотоке, гипертриглицеридемия и
отложение ТГ в скелетных мышцах и миокарде стимулируют перекисное
окисление липидов (ПОЛ) и повреждение мембран клеток, способствуя
нарушению поглощения и утилизации ими глюкозы.
При повышенных в плазме концентрациях СЖК внутри клеток
увеличивается содержание их метаболитов (диацилглицерола, ацил-КоА,
церамидов), блокирующих фосфорилирование тирозина в молекуле
инсулинового рецептора, в результате чего перемещения ГЛЮТ4 к наружной
мембране миоцитов и липоцитов не происходит, и нарушается транспорт
глюкозы со всеми вытекающими из этого обстоятельствами.
Таким образом, возникает «порочный» круг: повышение концентрации
СЖК в плазме приводит к развитию ИР, в том числе и в ЖТ, что снижает
антилиполитическое влияние инсулина на адипоциты и приводит к усилению
липолиза с дальнейшим повышением концентрации СЖК в плазме.
Следовательно, усиливаются периферическая ИР, гипергликемия и ГИ.
Также эффект липотоксичности СЖК оказывают на β-клетки
поджелудочной железы:
• внутриклеточное накопление СЖК приводит к перегрузке
липидами панкреатических островков, снижению способности βклеток к пролиферации, усиленному их апоптозу и гибели,
нарушению секреции инсулина.
• СЖК активируют в β-клетках ПОЛ, следствием чего является
накопление в них реактивных форм кислорода, запускающих
фосфорилирование серина в молекуле СИР, что ингибирует
индуцированную глюкозой секрецию инсулина в β-клетках.
ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И
АТЕРОГЕНЕЗА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
Ожирение с воспалением ЖТ, атерогенной дислипидемией и
гипергликемией способствуют развитию АТ. Особое значение в атерогенезе
придается воспалению периваскулярной ЖТ, по морфо-физиологическим
характеристикам близкой висцеральному жиру и секретирующей адипокины,
ЦТ, проатерогенные хемокины и пептиды, стимулирующие ангиогенез.
Эти факторы нарушают функцию и структуру сосудистой стенки:
• стимулируют хроническое воспаление;
• нарушают регуляцию сосудистого тонуса;
• вызывают пролиферацию ГМК сосудистой стенки;
• активируют неоангиогенез.
Наиболее частым вариантом дислипидемии при МС является липидная
триада:
• гипертриглицеридемия;
• низкий уровень ХС ЛПВП;
• повышение ЛПОНП (переносчиков ТГ).
Данные нарушения являются результатом повышенной печеночной
продукции атерогенных липидов и сниженной их элиминации.
ИР, повышение уровня в крови адипокинов (ИЛ-6, ФНОα) и СЖК
способствуют избыточному поступлению СЖК из висцеральной ЖТ в печень,
активации синтеза ЛПОНП и снижению ЛПВП. При ИР уменьшается
активность ЛПЛ, расщепляющей ЛПОНП.
Избыток отдельных СЖК приводит к увеличению синтеза хемокинов и
молекул адгезии для лейкоцитов, что непосредственно инициирует миграцию в
интиму сосудов моноцитов с формированием пенистых клеток. Также СЖК,
особенно олеиновая, опосредованно вызывают пролиферацию ГМК сосудистой
стенки через индукцию протеинкиназы С (рис. 2).
Гипертриглицеридемия и увеличение СЖК в крови активируют ПОЛ и
образование радикалов, что способствует перекисной модификации ЛПНП.
Гипергликемия сопровождается гликозилированием белков ЛП, особенно
ЛПНП и ЛПВП, и мембран эндотелиоцитов, что нарушает их структуру и
функцию. Гликозилированные ЛПНП не способны взаимодействовать с апоВ/Е-рецепторами клеток, что приводит к замедлению их катаболизма, развитию
гиперлипидемии и гиперхолестеринемии.
Экстрацеллюлярный матрикс интимы артерий играет важную роль в
атерогенезе, так как является местом отложения и модификации апо-В-100содержащих ЛП, имеющих ключевое значение в инициации АТ. Синтез
компонентов экстрацеллюлярного матрикса увеличивается при избытке СЖК.
Протеогликаны экстрацеллюлярного матрикса связывают ЛПНП, что ведет к
задержке ЛПНП в стенке артерии.
Рис. 2. Патогенные эффекты СЖК на внутриклеточные метаболические
процессы и их последствия (
Примечание:eNOS – эндотелиальнаяNO-синтаза; GLUT 4 – транспортер глюкозы; IRS 1/2 –
субстрат инсулинового рецептора 1/2; NO – оксид азота; АФК – активные формы кислорода;
ДАГ – диацилглицерол; НЭЖК – неэтерифицированные жирные кислоты; ФИ-3 киназа –
М.В. Цветкова, В.Н. Хирманов, Н.Н. Зыбина, 2010
фосфатидилинозитол-3 киназа.
1
).
Патогенные эффекты модифицированных ЛПНП:
• активируя ПОЛ, повреждают эндотелий артерий, увеличивают его
проницаемость, вызывают эндотелиальную дисфункцию с
развитием вазоконстрикции;
• стимулируют экспрессию молекул адгезии, хемотаксис
тромбоцитов и моноцитов к месту повреждения, миграцию Мф в
1
ЦветковаМ.В., ХирмановВ.Н., ЗыбинаН.Н. Роль неэтерифицированных жирных кислот в
патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний // Артериальная гипертензия. Т. 16. №.1. 2010.
С. 93-103.
Соседние файлы в предмете Патологическая физиология