Добавил:
Ivansavin314
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Метаболиские синдромы
.pdf
КРИТЕРИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
В 2007 г. на национальном конгрессе Всероссийского научного
общества кардиологов были приняты и утверждены первые Российские
рекомендации по диагностике и лечению МС. Впервые в России были
предложены алгоритм и критерии диагностики МС для учреждений различного
уровня: от первичного звена (поликлиники, амбулатории) до
специализированных клиник и научно-исследовательских институтов и центров
с высоким материально-техническим оснащением, а также алгоритм
комплексного подхода к лечению МС. Второй пересмотр в 2009 г. этих
рекомендаций был дополнен главами, посвященными вопросам диагностики и
лечения МС у детей и подростков, менопаузального МС и СОАС.
Согласно Российским рекомендациям:
Основной критерий МС – абдоминальный тип ожирения – окружность
талии (ОТ) у мужчин европейской расы более 94 см, у азиатской – более 90 см,
у женщин обеих рас – более 80 см.
Дополнительные критерии МС:
• ИР с ГИ
• снижение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2
часа после перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) в
пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л) и возможная гипергликемия
натощак > 6,1 ммоль/л
• атерогенная дислипидемия (повышение уровня ТГ > 1,7 ммоль/л;
снижение уровня ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2
ммоль/л у женщин; повышение содержания ХС липопротеидов
• АГ (АД ≥ 140/90 мм рт. ст.)
В настоящее время, наряду с вышеперечисленными, компонентами МС
считаются:
• нарушение гемостаза
• микроальбуминурия – вследствие СД 2 типа, АГ, гиперурикемии
низкой плотности (ЛПНП) > 3,0 ммоль/л)
• нарушения пуринового обмена – гиперурикемия и подагра
вследствие снижения при ГИ секреции и увеличения реабсорбции в
почках уратов наряду с Na, Cl
• СОАС
• неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)
• дисфункция эндотелия
• нарушение гормонального фона
Наличие у пациента центрального ожирения и двух из дополнительных
критериев является основанием для диагностирования у него МС.
Несмотря на рекомендации по диагностике данного состояния в МКБ-10
нозологическая единица «метаболический синдром» отсутствует,
следовательно, диагноз МС в медицинскую документацию не выносят, а
указывают ведущие признаки МС.
В приложении 1 приведены критерии диагностики МС и его
компонентов.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Единого мнения относительно главного патогенетического фактора МС,
обусловливающего все остальные проявления, до сих пор нет, однако,
большинство исследователей считает, что ключевым звеном МС является
абдоминальное ожирение с последующим развитием ИР у лиц с генетической
предрасположенностью к заболеванию, проявляющейся при наличии сходных
факторов внешней среды. Также ИР и ожирение способствуют проявлению и
прогрессированию друг друга и остальных компонентов МС.
Предрасположенность к развитию ИР и ожирения является следствием
наличия “экономного генотипа” – комплекса определенных генов,
обеспечивающих выживание организма в неблагоприятных пищевых условиях.
В процессе эволюции закрепляются гены, которые при избыточном питании
отвечают за накопление энергетически богатых веществ в жировой клетчатке и
снижение утилизации энергии. В условиях недостаточного поступления
питательных веществ организм использует эти запасы. Однако в современных
условиях, когда человек мало двигается и потребляет большое количество
высококалорийной пищи, “экономный генотип” способствует развитию
ожирения и ИР.
Инсулинорезистентность – снижение реакции инсулинчувствительных
тканей на инсулин при его достаточной концентрации, приводящее к
хронической компенсаторной ГИ.
В зависимости от уровня нарушений выделяют 3 типа ИР (табл. 2).
Таблица 2
Типы инсулинорезистентности
Тип Характер нарушений
Пререцепторный Синтез инсулина с измененным аминокислотным
составом, нарушения превращения проинсулина в
инсулин, процессинга инсулина, подавление распада
инсулина, нарушение фазности секреции инсулина βклетками поджелудочной железы
Рецепторный Синтез рецепторов с измененной структурой, снижение
тирозинкиназной активности субъединиц рецепторов,
уменьшение количества рецепторов на клеточных
мембранах
Пострецепторный Нарушение сигнального каскада инсулинового
рецептора, повреждение на уровне транспортеров
глюкозы
ИР обусловлена нарушением взаимодействия с гормоном главных
органов-мишеней инсулина, в которых она возникает последовательно: ЖТ
часто сохраняет чувствительность к инсулину, в то время как печень и мышцы
уже резистентны, т. е. в адипоцитах ИР развивается позже всех.
Внутриклеточной основой ИР считается нарушение сигнализации от
инсулинового рецептора, что разобщает действие инсулина и соответствующую
реакцию клеток. Возможно, что это разобщение происходит на уровне
субстрата инсулинового рецептора (СИР).
ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНСУЛИНА
Биологические эффекты инсулина могут быть объединены в четыре
группы:
• очень быстрые (секунды): гиперполяризация мембран клеток,
изменение мембранного транспорта глюкозы и ионов;
• быстрые (минуты): активация или торможение ферментов, что
приводит к преобладанию анаболических процессов (гликогенеза,
липогенеза и синтеза белка) и ингибированию катаболических
процессов;
• медленные (минуты-часы): повышение поглощения аминокислот
клетками, избирательная индукция или репрессия синтеза
ферментов;
• самые медленные (часы-сутки): митогенез и размножение клеток
(синтез ДНК, транскрипция генов).
После приема пищи концентрация глюкозы в крови повышается, что
стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.
Посредством взаимодействия со своим рецептором инсулин активирует
поступление глюкозы в клетки скелетных мышц и ЖТ, содержащие большое
количество транспортера глюкозы 4 типа (ГЛЮТ4). При этом структура
рецептора меняется, что ведет к фосфорилированию тирозина на
внутриклеточном участке инсулинового рецептора и последующему его
соединению с СИР. Это стимулирует транслокацию ГЛЮТ4 через клеточную
мембрану и обеспечивает транспорт глюкозы в клетки, активацию
метаболических и митогенных эффектов инсулина. В миоцитах глюкоза
запасается в виде гликогена, а в адипоцитах она поступает в гликолиз, из
продуктов которого синтезируются жиры.
В клетках печени инсулин стимулирует синтез гликогена и превращение
глюкозы в липопротеиды (ЛП), экспортируемые в другие ткани. Гепатоциты не
имеют инсулин-зависимого переносчика ГЛЮТ4, поэтому действие инсулина
на них связано с изменением активности метаболизма глюкозы, а не с
транспортом ее в клетки.
В печеночных клетках инсулин:
• ингибирует гликогенфосфорилазу, что тормозит распад и усиливает
синтез гликогена;
• активирует ферменты гликолиза и ускоряет расщепление глюкозы
до ацетил-КоА – субстрата для синтеза жирных кислот (ЖК);
инактивирует ферменты глюконеогенеза (ГНГ), тормозя обратный
синтез глюкозы;
• снимает блок с ключевого фермента синтеза ЖК – ацетил-КоА-
карбоксилазы, тем самым стимулируя образование малонил-КоА;
также подавляет активность липазы, расщепляющей ТГ,
способствуя их образованию из ЖК.
Таким образом, суммарное действие инсулина на все ткани-мишени
направлено на сдвиг метаболического равновесия в сторону превращения
глюкозы в гликоген и липиды.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К
МЕТАБОЛИЧЕСКОМУ СИНДРОМУ
МС:
Существует несколько важных генетических предпосылок для развития
1. Генетические дефекты инсулинового рецептора в хромосоме 19
– их известно более 50, причем у одного индивида они могут
сочетаться и приводить к:
• снижению количества рецепторов инсулина на клетках;
• снижению сродства рецепторов к гормону;
• нарушению экспрессии полипептидных цепей рецепторов;
• уменьшению тирозин-протеинкиназной активности
пострецепторного механизма;
• ускоренной деградации рецепторов.
2. Ген белка-переносчика свободных жирных кислот (СЖК) –
экспрессирован в тонком кишечнике и печени. Мутации данного
гена связаны с ИР, повышением уровня СЖК в крови, их
ускоренным окислением и всасыванием и риском развития МС.
3. Мутации гена β3-адренорецептора (β3-АР) – приводят к
снижению активности гормонозависимой липазы, и для
поддержания интенсивности липолиза происходит компенсаторная
гиперактивация симпатоадреналовой системы (САС) под
воздействием лептина, что сопровождается развитием АГ и
гиперлептинемии.
4. Мутации и нарушение экспрессии генов проинсулина, СИР,
ГЛЮТ4, гексокиназы, гликогенсинтетазы – сопровождаются
формированием ИР тканей.
5. Генетические дефекты гена глюкокортикоидного рецептора –
снижают чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к
истинному уровню кортизола, что сопровождается развитием
гиперкортизолемии и ИР.
6. Дефект гена адипонектина – связан с формированием МС, ИР,
стеатоза печени, АТ и СД.
7. Мутации и нарушение экспрессии генов липопротеидлипазы
(ЛПЛ), гормоночувствительной липазы, фактора некроза
опухолей α (ФНОα) – сопровождаются развитием ожирения.
Таким образом, для ИР и ожирения характерно мультифакториальное
наследование с пороговым эффектом и провоцирующей ролью факторов
внешней среды.
СРЕДОВЫЕФАКТОРЫ РИСКА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Общепризнанными факторами риска развития МС являются
нерациональное несбалансированное питание, гиподинамия, алкоголизм,
хронический психоэмоциональный стресс, а также ряд других.
Избыточное питание и гиподинамия – на фоне генетической
предрасположенности играют ведущую роль в возникновении ИР и ожирения.
Переедание и гиподинамия ведут к повышению в клетке уровня
аденозинтрифосфата (АТФ) и снижению его метаболита –
аденозинмонофосфата (АМФ), в результате чего падает активность фермента
АМФ-зависимой протеинкиназы (АМРК). АМРК контролирует активность
особого белкового комплекса, который в активном состоянии стимулирует
анаболические процессы, в том числе липогенез и увеличение липидных депо
организма. Получая сигнал от АМРК, данный комплекс теряет активность, и
клетка переходит в режим катаболизма и утилизации запасов или поступающих
источников энергии, что сопровождается выходом ГЛЮТ4 на клеточную
мембрану и инсулинзависимым транспортом глюкозы внутрь адипоцитов и
миоцитов.
При физической нагрузке идет интенсивный гидролиз АТФ в миоцитах, и
образуемый АМФ активирует АМРК, запускающую утилизацию
энергетических запасов. Следовательно, при гиподинамии и избыточном
питании активность АМРК снижается, а белкового комплекса – возрастает, что
сопровождается снижением транслокации ГЛЮТ4, развитием ожирения и ИР.
Кроме этого, избыточное потребление животных жиров, содержащих
насыщенные жирные кислоты (ЖК), вызывает структурные изменения
фосфолипидов клеточной мембраны, нарушает экспрессию генов,
контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки. Также в
крови повышается уровень ТГ и СЖК с развитием жировой дистрофии печени
и скелетных мышц, приводящей к уменьшению активности ферментов
метаболизма глюкозы, что обусловливает развитие ИР.
Злоупотребление алкоголем. Этанол хорошо растворяется в воде, легко
проникает внутрь клеток через ионные каналы и оказывает негативное влияние
на метаболизм. Растворяясь в липидах цитоплазматической мембраны, этанол
нарушает функцию липидзависимых белков (ферментов, рецепторов и др.) и
экспрессию генов, контролирующих транслокацию ГЛЮТ4.
Хронический психоэмоциональный стресс – сопровождается
активацией САС, приводящей к увеличению сердечного выброса, частоты
сердечных сокращений (ЧСС), спазму сосудов и повышению общего
периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и, следовательно, к
повышению АД. Вазоконстрикция приводит к снижению поступления глюкозы
к клеткам, что усиливает степень ИР.
Гормональный дисбаланс. Избыток андрогенов у женщин
репродуктивного возраста повышает риск МС: происходит увеличение массы
тела с переходом распределения жира от гиноидного к андроидному типу,
повышаются ЛПНП, снижаются ЛПВП.
При снижении синтеза эстрогенов, особенно в пери- и постменопаузе,
нарушаются функции эндотелия, что характеризуется повышением содержания
эндотелина-1 (ЭТ-1), тромбоксана А2 (ТхА2) и снижением синтеза оксида азота
(NO), простациклина. Избыток вазоконстрикторов является одним из факторов
риска развития АГ.
Прогестерон является блокатором рецепторов альдостерона в почках,
поэтому стойкое снижение его секреции связано с избыточной активацией
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и вытекающими отсюда
последствиями. Также дефицит прогестерона имеет значение в формировании
висцерального ожирения у женщин.
У мужчин формирование дислипидемии, ИР, ожирения и т.д. тесно
связано с возрастным снижением уровня тестостерона.
ВИСЦЕРАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ – ОСНОВНОЙ КОМПОНЕНТ
МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Особую роль в развитии МС играет ЖТ, чувствительная к действию
инсулина и являющаяся одним из основных регуляторов метаболизма. Ее
избыточное развитие, возникающее за счет гиперплазии и/или гипертрофии
составляющих ее клеток, сначала приводит к развитию ожирения, а затем и ИР.
Все клетки ЖТ – производные рыхлой соединительной ткани (РСТ).
Увеличение числа клеток происходит за счет повышения митотической
активности их предшественников; зрелые клетки ЖТ не делятся. В организме
человека развитие белого жира наблюдается на 14-й неделе беременности, хотя
точные сроки зависят от размера плода: чем крупнее плод, тем раньше
развиваются адипоциты. Пролиферация клеток-предшественников снижается в
конце беременности, и далее ЖТ увеличивается в первую очередь за счет
преддифференцированных, деление которых прекращается в подростковом
возрасте. Таким образом, общее количество адипоцитов далее не меняется,
несмотря на то, что новые клетки будут образовываться и разрушаться.
Подобным образом обновляется около 10 % адипоцитов человека в год.
Жировые клетки поглощают и депонируют ЖК в форме ТГ, освобождают
их в межклеточную среду в виде СЖК для поглощения всеми клетками in vivo.
ЖК в организме человека присутствуют в связанной и свободной формах.
Связанная форма – это этерифицированные ЖК в виде эфирных соединений со
спиртами (глицеролом, холестеролом и др.) в составе ТГ, фосфолипидов и
стероидов, составляют 90–95 % от общего числа ЖК. Свободные, или
неэтерифицированные, жирные кислоты (НЭЖК, или СЖК) составляют 5–10
%, в плазме крови они связаны с альбумином. Очень небольшая часть СЖК
плазмы образуется при гидролизе ЛП (хиломикронов, липопротеидов очень
низкой плотности (ЛПОНП)) под действием эндотелиальной ЛПЛ или
печеночной липазы, основная же их часть поступает из ЖТ в результате
липолиза ТГ при участии гормоночувствительной липазы. Таким образом, ТГ
жировых депо выполняют в обмене липидов такую же роль, как гликоген
печени в углеводном обмене, а СЖК по происхождению и физиологической
роли напоминают глюкозу, которая образуется в процессе расщепления
гликогена.
При заполнении адипоцитов ТГ происходит усиление их пролиферации
для дальнейшего депонирования ЖК. Чрезмерное накопление запасаемых ТГ в
адипоцитах может привести к нарушению функции ЭПС с развитием синдрома
эндоплазматического стресса: деформация шероховатых мембран ЭПС
приводит к отсутствию формирования третичной и четвертичной структур
белков, что сопровождается секрецией функционально неактивных белков.
Повышение концентрации в адипоцитах афизиологичных протеинов
нарушает функцию этих клеток, однако накопление ТГ в них продолжается.
Если жировые клетки становятся очень крупными, то реализуется программа
клеточной гибели по типу апоптоза, а апоптотические тельца в большом
количестве являются эндогенными флогогенами. Поэтому гибель
гипертрофированных адипоцитов приводит к развитию воспаления и без
увеличения числа клеток в ЖТ.
ОСОБЕННОСТИ ВИСЦЕРАЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
Наиболее неблагоприятным считается абдоминальный тип ожирения,
характеризующийся разрастанием ЖТ в животе.
Различают 2 подтипа абдоминального ожирения:
• подкожно-абдоминальный, с преимущественным отложением жира
в подкожной жировой клетчатке (ПЖК) живота;
• висцеральный, с преимущественным отложением жира во
внутренних органах брюшной полости.
Развитие ожирения происходит при нарастании объема адипоцитов
(гипертрофии) и/или изменении их количества (гиперплазии). Гиперплазия
адипоцитов чаще сопутствует наиболее тяжелым формам ожирения,
развивающимся, как правило, в молодом возрасте. При этом жир может
Соседние файлы в предмете Патологическая физиология