Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Учебное пособие - курс лекций «Современные проблемы в зоотехнии» для магистрантов по изучению дисциплины «Современные проблемы в зоотехнии» (направлен-1
.pdf
91
В-клетка в результате такого контакта получает мощный сигнал,
который вызывает у нее пролиферацию (размножение) и дифференци- ровку
в плазматические клетки. Этому способствуют и вырабатываемые Тхелперами цитокины ИЛ-4, 5, 6, 10.
Т-хелперы, получая сигнал, дифференцируются в Th-2 клетки (хел-
перы гуморального ответа) и начинают секретировать цитокины, необходимые для дальнейшего развития и дифференцировки В-клеток (ИЛ-4, 5, 6,
10). В-клетки, выступая в роли антигенпрезентирующих клеток, как бы
«склоняют» контактирующие с ними ThO-клетки «на свою сторону», и
развитие иммунного ответа идет по гуморальному типу.
Тимуснезависимый ответ не требует включающей роли Т- хелперов и
развивается в ответ на антигены, получившие название тимуснезависимых.
Эффект тимуснезависимых антигенов подобен эффекту митогенов и
связан с их строением. Одни антигены связываются на поверхности
лимфоцита одной своей частью с BCR, а другой - с рецепторами для
митогенов. При накоплении достаточного (порогового) их уровня на
поверхности клетки, включается митогенный сигнал, который инициирует
пролиферацию и дифференциировку В-клеток.
Другие антигены имеют строение цепей с периодически повто-
ряющимися фрагментами. Это способствует многоточечному связыванию
рецепторов на поверхности В-лимфоцитов, которое и обуславливает
включение митогенного сигнала.
Считается, что развитие тимуснезависимого иммунного ответа
происходит вне зародышевых центров, возможно даже - вне лимфоидных
органов. В дальнейшем, после нескольких стадий делений (пролиферации),
наступает продуктивная фаза образования антител.
Под продуктивной фазой гуморального иммунного ответа понимают
процессы, в результате которых образуются эффекторные клетки плазматические клетки, продуцирующие антитела, а также В-клетки памяти.
92
После размножения, властные В-клетки дифференцируются в
плазмобласты, а затем в плазматические клетки. Это происходит в
лимфатических узлах, селезенке и подслизистом слое слизистых оболочек.
Процесс дифференцировки заключается в том, что происходит переключение
синтеза мембранных иммуноглобулинов на растворимые молекулы,
секретируемые во внеклеточное пространство. Зрелая плазматическая клетка
продуцирует иммуноглобулины (антитела) только одной специфичности.
Продолжительность их жизни составляет 4-7 суток.
В начальных этапах синтезируются в основном антитела класса М. На
более поздних этапах появляются IgG, IgA, IgE. Переключение на
синтез других иммуноглобулинов происходит на уровне клетокпредшественников и в присутствии цитокинов:
ИЛ-4 - для переключения на синтез IgGl и IgE;
ИФНа - для переключения на синтез IgGl и IgG3;
ТФР - для переключения на синтез IgA.
В процессе первичного гуморального ответа выделяют четыре фазы:
1. Лаг-фаза - период после проникновения антигена, когда антитела в
крови еще не обнаруживаются.
2. Лог-фаза - период логарифмического нарастания титров антител.
3. Плато-фаза - период, характеризующийся стабильным уровнем
антител в крови.
4. Фаза затухания - период, в течение которого титры антител
снижаются.
Время развития этих фаз и титр синтезируемых антител зависят от природы и
структуры антигена, состояния организма, от дозы, путей проникновения
антигена и т. д.
Вторичный иммунный ответ. В процессе развития иммунного ответа
происходит образование другого важного явления - иммунологической
памяти, материальным носителем которой являются долгоживущие Т- и Вклетки памяти. Они представляют собой группу малых лимфоцитов,
93
основные характеристики которых - большая продолжительность жизни
(годы) и способность к рециркуляции. Полагают, что клетки памяти
находятся в фазе активации, что сокращает этапы их дифференцировки в
эффекторные клетки.
Для В-клеток памяти характерно наличие на мембране «поздних»
иммуноглобулинов класса IgG и IgA (а не IgM, как у нестиму- лированных
лимфоцитов). Кроме того, на их мембранах экспрессирован Вс1-2++,
обеспечивающий им длительную защиту от апоптоза. Считается, что
образуются они в зародышевых центрах вторичных фолликулов. Из
вторичных фолликулов В-клетки памяти поступают в кровяное русло. Здесь
они циркулируют довольно длительное время (месяцы и годы).
Таким образом, В-клетки памяти - это циркулирующие долгоживущие
клетки, готовые к быстрой пролиферации и синтезу антител.
Т-клетки памяти менее изучены. Допускают даже, что Т- клетками
памяти являются просто долгоживущие эффекторные Т- клетки. Среди них
присутствуют как CD4+, так и CD8+. Считается, что образуются они в
тимусзависимых зонах лимфоидных органов. Отличительный признак этих
клеток - экспрессия на их мембранах (вместе с другими Т-кпеточными
маркерами) молекулы Вс 1-2^ и CD45 RO (вместо CD45 RA).
Вторичный иммунный ответ характеризуется более выраженной
интенсивностью протекания основных реакций и, как следствие, боль шей
эффективностью защиты организма. Это может быть связано с несколькими
положениями.
1. «Стартовая» численность специфичных к антигену клонов клеток, при
вторичном ответе, многократно выше, чем при первичном.
2. Активация клеток памяти проходит по «сокращенной программе»,
поскольку они уже находятся не в фазе покоя GO, а в фазе G1.
3. При вторичном ответе не требуется условий для реализации многих
конкурирующих реакций (например, выбора между Thl- и Th2-
94
дифференцировкой, переключения классов антител и т. д.). Эти стадии уже
были пройдены при первичном ответе.
4. Рециркуляция клеток памяти способствует готовности организма к
быстрому и повсеместному контакту с антигеном в случае его
проникновения в организм.
Наиболее изученным и ярким динамичным проявлением вторичного
иммунного ответа является процесс антителообразования. Титры М-ан- тител
при вторичном иммунном ответе практически не изменяются. В то же время,
более специфичный IgG-ответ развивается интенсивнее и по количеству
антител в несколько раз превышает первичный ответ.
Приблизительно такую же динамику наблюдают и в синтезе IgA, что
обеспечивает эффективную защиту слизистых оболочек. При вторичном
иммунном ответе отмечаются и более выраженные реакции клеточного
иммунитета: отторжение трансплантанта, цито- токсические реакции и т. д.
Индукция вторичного иммунного ответа определенного типа (кле-
точного или гуморального) и достаточной напряженности (интенсивность
ответа) является одной из основных задач при разработке иммунизирующих
препаратов.
Именно изучение вторичного иммунного ответа послужило отправной
точкой возникновения и развития иммунологии как науки. Возможность
зашиты человека и животных от инфекций путем предварительной их
вакцинации стала в свое время своего рода революцией и привела к росту
исследований в области иммунологии.
Антитела - как гуморальные факторы специфического
иммунитета
Как упоминалось выше, антитела обладает бифункциональной активностью
и могут связываться как с антигеном, так и с соответствующими
рецепторами на поверхностях мембран многих клеток. Это их свойство и
обусловливает огромное многообразие иммунологических реакций.
95
Антитела (иммуноглобулины) - это группа гликопротеинов, цир-
кулирующие как в плазме крови, так и в тканевых жидкостях, а также
фиксирующиеся на мембранах клеток. Это универсальные соединительные
молекулы, одной частью способные распознавать соответствующий антиген,
а другой присоединяться к рецепторам клеток иммунной системы.
Впервые они были обнаружены благодаря их способности образо-
вывать комплексы с чужеродными антигенами - агглютинаты, т.е. специфически связываться с микробными и вирусными частицами и были
названы «антителами».
У млекопитающих различают пять классов иммуноглобулинов - IgM,
IgG, IgA, IgE, IgD (табл. 4). Имеются ряд подклассов иммуноглобулинов A
(IgA! и IgA2) и иммуноглобулинов G (IgGb IgG2, IgG3, IgG4). Они отличаются
по своему строению, размерам молекул, заряду, содержанию углеводов и т.д.
Тем не менее, они имеют единую структуру, характерную для любого класса.
Каждая молекула иммуноглобулина состоит из четырех полипеп-
тидных цепей: двух легких L-цепей (220 аминокислот) и двух тяжелых Нцепей (440 аминокислот), соединенных между собой дисульфидны- ми
связями. Как легкие, так и тяжелые цепи вариабельными доменами образуют
антигенсвязывающие центры (Fab-фрагмент). Каждое антитело имеет два
антигенсвязывающих центра (двухвалентность) и может связывать лишь
одинаковые антигенные детерминанты (моноспецифичность). Константные
домены тяжелой цепи образуют Fc-фраг- мент, присоединяющийся к
рецепторам на поверхности клеток иммунной системы. От типа тяжелых
цепей зависит принадлежность иммуноглобулинов к тому или иному классу
или подклассу.
Иммуноглобулины класса G (IgG) имеют типичную мономерную
структуру, представленную четырьмя пептидными цепями. По аминокислотной последовательности тяжелой цепи различают четыре подкласса.
Это основные антитела в организме млекопитающих. Они про ходят через
плаценту и обеспечивают невосприимчивость у детей в первые месяцы
96
жизни, а также создают колостральный иммунитет у новорожденных
животных. IgG взаимодействуют с комплементом и активируют его. Они
особенно активны против грамотрицательных бактерий, токсинов и вирусов,
вызывая агглютинирование и лизирова- ние микробов, опосредуют
опсонизирование и антителозависимую клеточную цитотоксичность,
осуществляемые макрофагами, нейтро- филами, эозинофилами и ЕКклетками. IgG доминируют при вторичном иммунном ответе.
Иммуноглобулины класса М (IgM) представляет основной класс
антител, образуемых на ранних стадиях иммунного ответа, и составляют
около 10% от общего пула иммуноглобулинов сыворотки крови. Они состоят
из пяти мономеров, соединенных дисульфидными связями через Fcфрагмент. IgM совместно с комплементом лизируют бактерии и другие
чужеродные клетки, на поверхности которых расположен соответствующий
антиген.
Иммуноглобулины класса A (IgA) - это основной секреторный
иммуноглобулин, содержащийся в серозно-слизистых секретах (слюна,
молозиво, слезы, молоко, секреты слизистых оболочек респираторного,
пищеварительного и мочеполового трактов). У человека более 80% IgA в
сыворотке крови представлены в виде мономеров. Однако у других
млекопитающих значительная часть этого иммуноглобулина представлена в
виде димера, т. е. двух мономерных молекул, соединенных «конец в конец».
IgA выделяются плазматическими клетками слизистых оболочек. При
прохождении через эпителиальный покров они активно связывается с
секреторным компонентом, «обволакивающим» их константные области и
предохраняющим от расщепления ферментами секретов слизистых оболочек.
Основная функция секреторного IgA заключается в местной защите
слизистых оболочек, подавляет бактериальную адгезию, нейтрализует
токсины и вирусы.
Иммуноглобулины класса Е (IgE) имеют мономерную структуру с
более крупной тяжелой цепью. В сыворотке крови содержатся незна-
97
чительно, в основном выявляются на мембранах базофилов и тучных клеток.
Они принимают участие в реакции гиперчувствительности немедленного
типа и играют основную роль в развитии многих аллергических процессов.
Они способствуют развитию противопаразитарного иммунитета, усиливая
активность макрофагов и эозинофилов.
Иммуноглобулины класса Д (IgD) в значительном количестве
представлены на мембране В-лимфоцитов, и они участвуют в антигензависимой дифференцировке лимфоцитов. Они имеют характерную для
мономера структуру и в плазме крови содержатся менее 1% всего пула
антител. Биологическая роль их окончательно не выяснена.
Реакции иммунитета
Как упоминалось выше, антитела - это бифункциональные молекулы,
вариабельные области которых обладают специфичностью к какому-либо
антигену, а Fc-фрагмент имеет соответствующие рецепторы на мембранах
многих клеток.
В связи с этим антитела способны:
-образовывать растворимые и нерастворимые комплексы с антигеном;
-опсонизировать крупные объекты, адсорбируясь своими Fab- фрагментами
на поверхности этих объектов;
-через Fc-рецепторы адсорбироваться на мембранах некоторых клеток и
армировать их (т.е. во 2-м и 3-м случае они выполняют функции лиганда для
специфического связывания антигена с поверхностью клетки);
-активировать комплемент по классическому пути.
Такие свойства иммуноглобулинов позволяют клеткам врожденного
неспецифического иммунитета выполнять свои защитные функции более
прицельно и эффективно, используя антитела.
Специфическая нейтрализация. Реакция нейтрализации инфекта
может идти путем простого присоединения антител к антигену. Особенно
нагляден пример растворимых молекул с ферментативной или токсигенной
активностью. Антитела, присоединяясь к такому растворимому антигену,
98
стерически изменяют его конформационную структуру, меняют
гидрофобность и электрический заряд молекулы. В результате фермент или
токсин уже не может выполнять свои функции и нейтрализуется. Следствием
этого может быть ингибиция патогенных эффектов возбудителя (возможно,
даже и его жизнеспособности).
В наибольшей степени эти функции свойственны антителам классов IgA и
IgG2.
Активация комплемента и цитолиз. Антитела, при взаимодействии
со специфическим антигеном, активируют комплемент по классическому
пути, что приводит к образованию цитолитического комплекса на
поверхности клетки мишени. В конечном итоге это вызывает лизис клетки,
несущий этот специфический антиген.
Различные реакции, связанные с образованием комплексов антиген-
антитело, так или иначе, способствуют развитию механизмов активации
комплемента. Это приводит к многообразным неспецифическим реакциям
(опсонизация, хемотаксические эффекты, анафилаксия и т.д.), самыми
непосредственными участниками которых являются активированные
компоненты комплемента.
Активация фагоцитоза. В фагоцитарных реакциях неспецифического
иммунитета связывание с объектом фагоцитоза происходит с помощью
лектинов и других неспецифических рецепторов. «Армирование» (от англ,
arm - вооружение) фагоцитов антителами (т.е. адсорбция антител на
поверхности фагоцита через Fc-рецепторы) резко повышает их
фагоцитарную активность в отношении специфической мишени. Обычно
«армирование» макрофагов происходит через Fc-yRl рецепторы. Такие
макрофаги в научной литературе часто называются «иммунными»
макрофагами.
В другом варианте антитела вначале фиксируются (Fab фрагментами)
на поверхности крупного объекта, опсонизируя его. В дальнейшем, через Fc-
рецепторы, этот комплекс присоединяется к фагоциту.
99
Реакции контактного и внеклеточного цитолиза, связанные с
антителами. Обычные реакции цитолиза, развиваемые факторами ес-
тественного иммунитета, могут быть значительно усилены в отношении
какого-либо объекта при «армировании» киллерных клеток специфичными к
этому антигену антителами. Можно отметить несколько таких эффектов.
-«Иммунные» макрофаги (т.е. «армированные» антителами) при
взаимодействии с соответствующим специфическим антигеном на поверхности мишени получают очень сильный активирующий сигнал. В
результате их потенциал для внеклеточного и контактного цитолиза резко
усиливается. Возрастает также бактерицидная и переваривающая
способность этих клеток.
-Другим типом клеток, увеличивающих свою эффективность за счет
взаимодействия антител и антигенов, являются ЕК-клетки, точнее, их
субфракция (так называемые К-клетки). Они несут на своей поверхности
рецептор FcyRIII (CD16), способный связываться с IgGl и IgG3. В случае
опсонизации мишени антителами этого класса в реакцию могут включаться
естественные киллеры (ЕК). Тогда начинаются антителозависимые
цитотоксические реакции контактного киллинга.
Достаточно эффективной киллерной реакцией является внеклеточный
цитолиз, развиваемый эозинофилами. Эти клетки несут на мембране
рецепторы FcyRII (CD32) и FceRII (CD23). При опсонизации мишени
антителами классов IgG и IgE эозинофилы присоединяются к ним через эти
рецепторы и целенаправленно осуществляют функцию внеклеточного
цитолиза. Особенно важны для этих реакций антитела класса Е,
присоединяющиеся через FcBRII-рецептор. Значимую роль отводят здесь
также ИЛ-5 (активатору эозинофилов), продуцируемому Th2- клетками.
Освобождение активных субстанций тучными клетками и базо- филами
тоже связано с функциями специфических антител. Эти клетки несут на
своей поверхности высокоаффинный рецептор к IgE (FceRI). Он способен
связывать антитела класса Е как в составе иммунных комплексов, так и в
100
свободном состоянии. Антиген взаимодействует с антителами,
фиксированными на мембране, или же иммунные комплексы
присоединяются к мембранным рецепторам клеток. Антиген, как бы
«стягивает» эти рецепторы и индуцирует сигналы, вызывающие
дегрануляцию. В результате этого в окружающую среду в большом количестве поступают гистамин, гепарин, эйкозаноиды, цитокины и другие
активные вещества. Эти вещества играют основную роль в развитии
некоторых аллергий, приводящих к воспалению.
Этот процесс может играть важную роль в защите от крупных чу-
жеродных объектов, особенно паразитарного характера. Считается, что
именно в этом главное биологическое предназначение гистамина, гепарина и
других активных веществ.
Таким образом, в реализации большинства реакций как неспеци-
фического, так и приобретенного иммунитета используются одинаковые
«базовые» механизмы. Однако приобретенная в процессе иммунного ответа
специфичность к конкретному антигену позволяет значительно усилить
эффективность борьбы с инфекцией благодаря специфически направленному
действию лигандов-антител и активирующих цитокинов. Последние
продуцируют разнообразные клетки иммунной системы, прежде всего,
активированные антигеном Т-хелперы.
Аллергия - как защитная реакция организма
Аллергия - (греч. alios - другой, ergon - действие) - это измененная
реактивность, или чувствительность, организма по отношению к тому или
иному веществу, чаще при повторном поступлении в организм. Аллергия это как компонент приобретенного иммунитета, поскольку она проявляется
благодаря включению факторов специфической защиты и развивается, как и
все другие иммунные реакции, в ответ на проникновение аллергена в
организм. Реакции эти могут быть в форме гиперергии, гипергии и анергии.
Явление аллергии часто относят к иммунопатологии и «ошибкам
иммунитета». Тем не менее, аллергические реакции развивались в процессе
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]