Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Биологическая химия. Липиды. Учебное пособие

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 75 6 7 > Следующая >>>

CHj CH3 0 0

I i II il

H3C~ C — C - C H ,- C H , - C — C - C H , 0 P 0 P 0

I I I I

H H 0 0

Гер анил пиро фосф ат

К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентенилпирофос-

фат. В результате этой реакции образуется фарнезилпирофосфат:

сн3 сн3 сн3 о о

I I I I! II

Н 3С ~ С = С — CH j— C Hj— С < =- С~ -С Н ,— CHj— С = С — С Н ,— О — Р — О - P — о

I I I'll

Н Н Н о О

Ф арн ези лпи ро фо сфа т (С ,.}

В заклю чительной реакции данной стадии в результате НАДФН-за-

висимой восстановительной конденсации 2 молекул фарнезилпирофосфата

образуется сквален:

сн3 сн.3 сн3 • сн3

I I I I

Н3С -С = С — CHj— (СН2— С = С — СН3)3— (СН2— С = С — СНг)г— СНг— С— С— СН3

I I I I

н н н н

Сквал он (С,,;

На 111 стадии биосинтеза холестерина сквален под влиянием сквален- оксидоциклазы циклизируется с образованием ланостерина. Дальнейший процесс превращ ения ланостерина в холестерин вклю чает ряд реакций, со провождающихся удалением трех м етильных групп, насыщением двойной связи в боковой цепи и перемещением двойной связи в кольце В из положе ния 8, 9 в положение 5, 6 (детально эти последние реакции еще не изучены):

Начиная со сквалена, все промежуточные продукты биосинтеза холес терина (включая и холестерин) нерастворимы в водной среде. Поэтому они участвуют в конечных реакциях биосинтеза холестерина, будучи связанными со стеринпереносящими белками (СПБ). Это обеспечивает их растворимость

в цитозоле клетки и протекание соответствующих реакций. Данны й факт имеет важное значение и для вхождения холестерина в клеточные мембраны, окисления в желчные кислоты, превращения в стероидн ые гормоны.

Как отмечалось, реакцией, регулирующей скорость биосинтеза холес терина в целом, является восстановление (3-гидрокси-|3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту, катализируемое ГМГ-КоА -редуктазой. Д анный фер

мент испытывает регуляторное воздействие ряд а ф акторов. В частности, ско рость синтеза редуктазы в печени подверж ена четким суточным колебаниям: максимум ее приходится на полночь, а минимум - на утренние часы.

Приводим общую схему синтеза холестерина:

C H3 C O -S -H 0 A C K g CO - S -H o A

Ац етоац етил -КоА

{V Г идр оиси-^ -метил глугари л-КоА

2РР

НАД*

Фар нози ппиро фоофат

Дим етнла ляилп ирофо сфат

(С,)

3 -Ф ос фо * 5 - п иро фо сфо ме ва лона т

Изо пвнтен ил л ироф осфа т

^ 1С .)

Активность ГМ Г -редуктазы возрастает при введении инсулина и ти- реоидных гормонов. Это приводит к усилению синтеза холестерина и повы шению его уровня в крови.

При голодании, ти реоидэктомии, введении глюкагона и глюкокорти- коидов, напротив, отмечается угнетение синтеза холестерина, что прежде всего связано со снижением активности ГМГ-КоА-редуктазы.

Накопленный холестерин подвергается различным превращениям и выводится из организма.

Часть холестеринового фонда в организме постоянно окисляется, пре образуясь в различного рода стероидные соединения. Основной путь окисле ния холестерина - это образование желчных кислот. На этот процесс уходит от 60 до 80 % всего ежедневно образующегося в организме холестерина.

Второй окислительный путь превращения холестерина - это образование стероидных гормонов (половые гормоны, гормоны коры надпочечников и др.). На этот процесс уходит всего 2-4 % холестерина, образующегося в организме.

Другим путем превращения холестерина является образование из него в

коже под действием ультрафиолетовых лучей витамина Д3. Следующим про

изводным холестерина является холестанос. Его роль в организме пока еще не выяснена. Известно лиш ь, что он активно накапливается в надпочечниках

и составляет 16 % от всех находящихся там стероидов.

С мочой в сутки у человека вы деляется около 1 мг холестерина.

Со слущиваю щимся эпители ем кожи теряется до 100 мг/сут. холестерина.

Глава 8. П АТОЛО ГИИ, ВЫЗВА ННЫЕ НАРУШ ЕНИЕМ

ЛИПИДН О ГО ОБМ ЕНА

С патологией липидного обмена связаны такие заболевания, как ате росклероз, желчно-каменная болезнь, ожирение и исхудание, кетоацидотиче- ская кома при сахарном диабете, жировая дистрофия органов. Наряду с бел ками и углеводами жиры в организме являются энергетическим и пластиче ским м атериалом. При нормальных условиях питания до 40 % общего числа

потребляемых организмом калорий обеспечиваю т жиры , а при м ышечной нагрузке это значение возрастает до 60-8 0 %. Липиды являются обязатель

ным составным компонентом сбалансированного питания и организм нужда ется в ежедневном поступлении около 90 г жиров. Одну треть потребляемо го жира должен составлять растительный жир, содержащ ий полиненасы щен- ные жирные кислоты. Их м инимальная суточная потребн ость 4-8 г. При их отсутствии в пище, развивается дерм атит, усиливается атеросклероз, замед

ляется рост организма у детей, снижается ово- и сперм атогенез. Потребность тканей в них связана с участием последних в осуществлении некоторых важ  ных функций:

1) они служат предшественниками гормоноподобных вещ еств-простаг-

ландинов;

2) поддерживают жидкостное состояние, присущее липидам клеточных

мембран в норме;

3) усиливают кишечную адсорбцию аминок ислот и сахаров;

4) входят в состав фосфолипидов, которые предотвращ ают отложение

холестерина и других липидов в стенках кровеносных сосудов.

Но рм а х олест е ри на в крови

Согласно официальны м рекомендациям Европейского общества атеро

склероза уровни жировых фракций в крови должны бы ть таковы:

1. Общий холестерин - меньш е 5,2 ммоль/л;

2. Холестерин липопротеидов низкой плотности - меньше 3-3,5 ммоль/л;

3. Холестерин липопротеидов высокой плотности - больше 1,0 ммоль/л;

4. Триглицериды - меньше 2,0 ммоль/л.

Ате росклер оз. При повреждении эндотелия сосудов липопротеины проникают в сосудистую стенку и поглощаются фагоцитами. Все их состав ные части разрушаю тся ферментам и, кроме эфиров холестерина, т.к. у фаго цитов нет соответствующих ферментов. Эфиры холестерина инкапсулируют ся соединительной тканью, туда откладываю тся соли и возникает атеро скле ротическая бляшка. Сужается просвет сосуда, ухудш ается кровоснабж ение, что приводит к атрофии органа. Причиной атерос клероза может быть нару шение транспорта, синтеза холестерина, что приводит к гиперхолестерине- мии. Проявлениями атеросклероза могут быть различные заболевания: ише мическая болезнь сердца (стенокардия или инфаркт миокарда), инсульт, ган грена конечности и др.

Повыш ение уровня холестерина в крови, так называемая гип ерхоле-

сте р и н е м и я, наблюдается физиологически при беременности.

Гиперхолестеринем ия как патологическое явление нередко наблюдает ся при артериосклерозе, сахарном диабете, липоидном нефрозе, иногда при остром нефрите, в 50 % случаев желчно-каменной болезни, при циррозах печени, злокачественн ых новообразованиях.

Гипохо л естер и н ем и я наблюдается при различ ного рода анемиях, в первую очередь, при аддисон-бирмеровском малокровии, во время лихора дочного состояния, при острых инфекционных заболеваниях, голодании и при алиментарной дистрофии,

При оценке содержания холестерина в крови следует иметь в виду на личие физиологических колебаний его в течение суток у здорового человека. Из этого следует, что диагностическое значение определения холестерина относительно невелико,

Желчно-кам енная болезнь - это широко распространенное заболева ние, особенно среди людей пожилого возраста. Оно связано с появлением в желчевыводящих путях твердых конкрементов или желчных камней, которые становятся причиной либо наруш ения оттока ж елчи 'и з желчевыводящих пу тей, либо причиной восп алительного процесса. Обычно в желчных камнях основная их масса приходится на холестерол и билирубин, хотя при хим иче ском анализе в них может быть обнаружено множество различных соедине ний. Если в составе камня более 70 % его массы приходится на холестерол, то они относятся к холестериновым камням. Холестериновые камни встре чаются в 2/3 случаев этого заболевания. Холестерин является компонентом желчных кислот и может находиться в них в виде кристаллов, которые, сли паясь др уг с другом, образую т камни.

Сф и н голипидозы - врожденные нарушения метаболизма липидов, главным образом сф инголипидов, обусловленные отсутствием лизосомных ферментов, катализирующ их процессы распада сфинголипидов. В клиниче ском плане болезни накопления сфинголипидов характеризуются прогресси рующ ими умственными и двигательным и расстройствами вследствие изме нений головного мозга, пораж ениями костей, парензиматозных органов (пе чень, селезенка, почки), кожи и сетчатой оболочки глаза.

Боле знь Н и ма н а -П ик а - наследственное заболевание из группы липидозов; связано с недостаточностью фермента сфингомиелиназы и нако плением сфингомиелина и других липидов в печени, селезенке, лимфатиче ских узлах, костном и головном мозге. П роявляется в детском возрасте задержкой психомоторного развития, спастическими парезами, ригидностью мышц конечностей, эпилептич ескими припадками, увеличением печени, увеличением селезенки. У части больных на сетчатке выявляется вишнево красное пятно.

Выделено 6 типов заболевания.

Семейная недостаточность лип опр отеидлип азы (гиперлипопро- теидемия типа I) является редким заболеванием, характеризующим ся отсут ствием активности липопротеидлипазы и тяжелой гипертригли церид емией ;

в типичных случаях проявляется в детстве. Немногие больные доживают до 50 лет, но риск атеросклероза не повышен. Самое частое и опасное осложн е

ние тяжелой гипертриглицеридемии - панкреатит.

Болезнь Тея-Сакса или СМ 2-ганглиозидоз - наследственное заболе

вание, обусловленное мутационными пораж ениями гена гексозаминидазы с преимущ ественным поражением нервной системы, характеризующееся про грессирующим снижением зрения в сочетании с деградацией интеллекта до идиотии и разнообразными неврологическими расстройствами. Первые слу чаи описаны Тау в 1881 году и Sachs в 1887 году. Заболевание проявляется в двух формах. Тип 1 - инфантильный, который заканчивается летальным ис ходом, и тип 2 - ювенильный, при котором течение болезни и ее исход более благоприятны. При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются увеличение мозга, явления гидроцефалии, диффузная атроф ия отдельных областей больших полушарий, а также истончение зрительных нервов.

Гиперлипидемия - болезнь, вызванная нарушением соотнош ения раз

личных компонентов системы липопротеидов, то есть жировых веществ, свя занных с белками. В плазме крови существует три типа липопротеидов, отли чающихся друг от друга по своему химическому составу и по своим физико химическим свойствам: липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП),

липопротеиды низкой плотности (ЛПНТТ) и лип опротеиды высокой плотности (ЛП ВП). Первые две группы липоп ротеидов являются атероген-

пы.чи (то есть способствую щ ими развитию атеросклероза), а ЛПВ П - анти-

атерогенными (то есть препятствую щими развитию атеросклеротического

процесса) ЛПО НП и ЛПВП образую тся в печени, а ЛПНП - при расщепле нии ЛПОНП. Значимость этих липопротеинов в развитии атеросклероза на столько велика, что в клинике разработан следующ ий лабораторный тест на степень риска по ишемической болезни сердца, св язанной с атеросклерозом

коронарных артерий. После соответствующего биохимического анализа

плазмы крови высчитывают следующий коэффициент:

хол есте рин о бщи й - хо лест ерин ЛПВп

хо лест ерин ЛПВп

У здоровых лиц этот коэффициент не превыш ает 3.0. Чем он больше,

тем выше степень риска иш ем ической болезни сердца.

Жировая дистрофия печени. Сущность этого патологического про цесса состоит в том, что в гепатоцитах накапливаются липиды, причем пре имущественно триглицериды. Масса тригл ицеридов в тяжелых случаях мо жет составлять до 50 % от массы печени. Естественно, гепатоциты, перепол ненные триглицеридами, в конце концов погибают и замещаются фиброзной

соединительной тканью; развивается цирроз печени с нарушениями функций

органа. С итуация может быть настолько тяж елой, что больные погибают в результате печеночной недостаточности в течение нескольких суток - это так

называемая острая ж елтая дистрофия печени. Жировая дистрофия печени наблюдается при отравлениях некоторыми химическими соединениями (на пример, четы реххлористым углеродом), некоторыми видами грибов, при ал коголизме, тяж елом сахарном диабете, туберкулезе и др.

Нар ушение обмена липи дов при ожирении. Избыточное накопление липидов в организме получило название ожирение. Диагноз «ожирение» ставят в том случае, когда масса тела обследуемого превышает оптимальную на 20 %. Расчет оптимальной массы тела можно произвести по простейшей формуле:

m = (Рост в см - 100) кг.

Подсчитано, что каждый кг излишней массы сокращает продолжи тельность жизни на 3 месяца. Увеличение массы тела при ожирении связано в основном с накоплением резервных триглицеридов в жировых депо. Ожи рение может быть первичным, обусловленным алиментарно-конституцио нальными факторами, или вторичным, в этом случае оно является следствием либо им еющ ейся патологии, нап ри мер, следствием эндокринных рас стройств, либо следствием поведенческой реакции (при переедании).

Различаю т два типа ожирения - гиперцеллю лярный и гипертрофиче ский. При гиперцеллюлярном ожирении в организме увеличивается количе ство адипоцитов: общая масса резервного жира может значительно превы шать норму. Этот тип ож ирения носит наследственный характер.

При гипертрофическом ожирении количество адипоцитов в организме остается нормальны м, но увеличивается содерж ание триглицеридов в каждом отдельном адипоците. В норме в адипоците содержится до 0,6 мкг триглице ридов на клетку, тогда как при ожирении оно может возрастать в 2-3 раза.

Как при гипертрофическом, так и при гиперцеллюлярном ожирении увеличение массы тела связано с накоплением избытка триглицеридов в ре зультате превышения калорийности пищи над энергозатратами.

Для больных ожирением характерна гиперлипидемия, особенно выра

женная при II-1II степени ожирения. В крови повышено содержание ЛПОНП и ЛПНП, а следовательно, повы шено содержание и триглицеридов и холе- стерола, что способствует раннему развитию атеросклероза.

Глава 9. Э ЙК ОЗ А НОИ Д Ы

Эйкозаноиды - обширная группа физиологически и ф армакологиче

ски активных соединений. К ним относятся простаноиды (простагландины,

простациклины, тромбок саны) и лейкотриены (Приложение 4).

Наиболее активным предшественником эйкозаноидов является входя щая в состав фосфолипидов плазматических мембран арахидоновая кислота. Арахидоновая кислота освобождается из фосфолипй днбго бислоя мембраны при действии фосфолипазы А2. В образовании эйкозаноидов принимают уча  стие также и другие незаменим ые жирные кислоты (линолевая и а-

линоленовая), но только после элонгации на два углеродны х атома и десату рации, т.е. после превращ ения в 20-углеродные тетраен овые кислоты. П оэто

му эйкозаноиды можно разделить на 3 группы (в каждую входят простаглан дины, тромбоксаны и лейкотри ены ) в зависим ости от предшественников: линолеата, арахидоната и линолената.

М емб ра нн ые Ф Л Ф о сф ол ип аз а А. , А рах идон ова я кис лот а

Лнпоксигвнаэв Циктхжснгеназа

Лейкотриены ПростагландиныПростагландины

(P G G .)

Пр ос та ц ик ли ны

(PGIjl

Пр ос тя гл ан ди «> 1

(P GD „ P GEj и P GF.)

Рис. 2. Участие арахидоновой кислоты в образовании эйкозаноидов

(по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой)

Пути метаболизма арахидоната (субстрата) различны, причем синтез про- станоидов конкурирует за субстрат с синтезом лейкотриенов. Эти два пути назы вают соответственно циклооксигеназным и липооксигеназным (рис. 2).

Простагл а н д и н ы (ПГ, Pg). По сущ еству ПГ представляю т собой 20-

углеродные жирные кислоты, содержащ ие 5-углеродное кольцо и гидро-

кси/или кетогруппы. Обнаружено шесть первичных природных простаглан-

динов, три из них серии Е (ether-soluble) и три - серии F (phosphate-soluble).

Простагландины серии Е содержат в положении 9 кетогруппу, а простаг-

ландины серии F - гидроксигруппу. Простагландины проявляют свое действие в

чрезвычайно низких концентрациях (1-10 нг/мл). Будучи введенными в

организм, они вызывают сокращение гладкой мускулатуры, регулируют приток

крови к определенному органу, оказывают переменчивое влияние на кровяное давление, контролируют транспорт ионов через мембраны и т.д. В целом про стагландины, не являясь гормонами, модулируют их действие. Они преимущест венно влияют на физиологические функции тех клеток, в которых синтезируют ся. Характер воздействия простагландинов зависит от типа клетки, и этим они отличаются от гормонов с их однозначным эффектом. Простагландины могут ис

пользоваться как терапевтическое средство для предотвращения оплодотворения, стимулирования нормальных родов, прерывания беременности, предупреждения развития или обезболивания язвы желудка, лечения воспалительных процессов и регуляции кровяного давления, а также для снятия приступов астмы и др.

Среди продуктов эндопероксидации вторичных ПГ необходимо отме тить тромбоксаны и простациклины. Тромбоксаны образуются в тромбоци тах и после выхода в кровяное русло вызывают сужение кровеносных

сосудов и агрегацию тромбоцитов.

ТХА г (троыбоксан А*) тХАз

П р о стациклин ы образуются в стенках кровеносных сосудов и явля

ются сильными ингибиторами агрегации тром боцитов. Таким образом, тром-

боксаны и простациклины выступают как антагонисты. Поэтому соотнош е

ние тромбоксана и простациклина во многом определяет условия тромбооб- разования на поверхности эндотелия сосудов.

он он

РОГ,

Лейкотриены. Это производные 20-углеродны х полиненасыщенных (эйкозановых) кислот. Название «лейкотриены» происходит от двух слов: «лейкоциты» (впервые эти соединения были обнаружены в лейкоцитах) и «трие- ны» (у всех представителей этого класса соединений из четырех ненасыщенных связей три являются конъюгированными). Лейкотриены синтезируются из эйко зановых кислот в лейкоцитах, клетках мастоцитомы, тромбоцитах и макрофагах по липоксигеназному пути в ответ на иммунологические и неиммунологические стимулы. Приведем структуры некоторых из лейкотриенов:

лейкотриен А4

ОН он о

он

лейкотриен В4

Лейкотриены прежде всего рассматриваются как медиаторы воспали тельных реакций; они вызывают сокращение мышечной ткани бронхов в концентрациях, в 100-1000 раз меньших, чем гистамин; способствуют со  кращению коронарных сосудов. В целом функция лейкотриенов в норме и при патологии во многом еще не ясна.

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 75 6 7 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]