Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Химическая безопасность. Учебное пособие
.pdf
8. КОМБИНИРОВАННОЕ ДЕЙСТВИЕ
ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ
Комбинированным действием вредных веществ называют одновременное или последовательное действие на организм нескольких веществ при одном и том же пути их поступления. Система классификации комбинированных взаимодействий основана на сравнении биологических эффектов, оказываемых веществами при их изолированном
и совместном действии. Причем, в общем случае
, регистрируемый эффект может быть и несмертельным. Существуют три типа комбинированного действия веществ: аддитивность, антагонизм и синергизм (потенцирование).
Аддитивность – это такой тип комбинированного действия, при котором биологическая реакция организма является суммой эффектов, вызываемых каждым веществом в отдельности. Иначе это можно назвать отсутствием влияния одного вещества
на характер действия другого. Аддитивный эффект обычно наблюдается в том случае, если вещества имеют сходный механизм действия.
Потенцирование (синергизм) – такой тип комбинированного вза-
имодействия, при котором биологический эффект превышает сумму
эффектов, наблюдаемых при изолированном действии веществ. То есть
при потенцировании наблюдается усиление токсического действия веществ.
Антагонизм – такой
тип комбинированного действия веществ, при
котором совместный эффект взаимодействия меньше суммарного эффекта
каждого из веществ при их изолированном действии. Этот тип комбинированного действия приводит к снижению токсичности.
В реальности тип комбинированного действия двух и более веществ не является однозначным и постоянным в разных диапазонах их
доз и режимах введения
веществ. Известны случаи, когда с изменением
вводимых доз веществ антагонизм постепенно сменяется потенцирующим действием или наоборот. Также возможны различия в типе комбинированного эффекта при остром и хроническом действии одних и тех
же веществ.
Наиболее простым типом комбинированных эффектов считается аддитивное действие. Аддитивность часто наблюдается, когда взаимодействующие
вещества имеют сходный механизм токсического действия.
В результате вещества не влияют на характер действия друг друга, и при
совместном действии их эффекты просто суммируются. В таком случае
можно сказать, что смесь веществ ведет себя как одно вещество, и отдельные компоненты смеси являются полностью взаимозаменяемыми в изоэффективных дозах или концентрациях
0,4ЛД
вещества А и 0,3ЛД50 вещества В, будет вызывать в точности та-
50
. Тогда, например, смесь, содержащая
131
кой же эффект, как смесь, состоящая из 0,1ЛД50 вещества А и 0,6ЛД50 вещества В.
Иногда взаимодействие, являющееся по формальным признакам
аддитивным (то есть когда суммарный эффект смеси веществ равен суме
эффектов отдельных веществ, взятых в тех же концентрациях или дозах), носит более сложный характер. Это может наблюдаться в случае,
когда тип комбинированного эффекта различается в разных интервалах
концентраций. Например, если
с ростом концентраций (доз) антагонизм
сменяется потенцированием, то при каком-то промежуточном их значении эффект окажется аддитивным. Однако при этом вещества будут существенно влиять на характер активности друг друга, и заменить их
изоэффективными количествами без изменения биологического эффекта
не удастся.
Механизмы антагонистического и потенцирующего действия еще
более разнообразны. В
общем случае они могут быть связаны как с эффектами, наблюдающимися на уровне целостного организма, так
и с эффектами, обусловленными взаимодействием веществ со специфическими молекулярными мишенями в клетке (рецепторами для данных
ядов).
Химическое взаимодействие веществ может как усиливать, так
и ослаблять токсический эффект. Например, весьма распространенным вариантом химического
взаимодействия веществ является образование хелатных комплексов между металлами и органическими веществами,
в частности гуминовыми кислотами почвы. Чаще такое взаимодействие
ослабляет токсический эффект тяжелых металлов, делая их менее доступными для связывания с биологическими макромолекулами. Также нередко
образование гидрофильных хелатных комплексов ускоряет выведение металлов из организма через почки.
Образование же
гидрофобных хелатных комплексов может способствовать проникновению металлов внутрь клетки, резко увеличивая проницаемость мембран для их ионов (механизм потенцирования). В ряде
случаев комплекс металла с хелатообразователем оказывается более активным катализатором, чем просто соли этого металла, что приводит
к увеличению его токсических свойств.
Обычно этот эффект наблюдается в случаях
образования металлами
с переменной валентностью ненасыщенного комплекса с органическим
веществом, когда добавляется недостаточное количество хелатирующего
агента. В ненасыщенном комплексе атом металла обладает способностью
к связыванию, что как раз необходимо для проявления каталитической активности, а значит и токсических свойств. В случае такого механизма действия добавление к комплексу избытка какого-либо
инертного металла подавляет его токсическое действие за счет вытеснения активного металла из
состава комплекса.
132
В некоторых случаях возможно и более сложное антагонистическое химическое взаимодействие веществ. Так, например, высокотоксичный для бактерий и грибов комплекс железа с 8-гидроксихинолином
теряет свою токсичность даже в присутствии следовых количеств кобальта. Действие кобальта в данном случае обусловлено тем, что он обрывает свободнорадикальные цепные реакции, запускаемые комплексом
железа
с оксином.
Механизмы комбинированных взаимодействий, не связанные
с химическим взаимодействием токсикантов не менее разнообразны.
Наиболее распространенной причиной потенцирующего действия является
негативное влияние одного вещества на кинетику выведения или обезвреживания другого. То есть причиной синергизма может быть торможение
одним веществом процессов обезвреживания или выведения другого
(например, за счет угнетения ферментной
системы, обеспечивающей де-
токсикацию). Еще один вариант механизма потенцирующего действия заключается в том, что одно из веществ может наоборот активизировать
ферментные системы, осуществляющие метаболизм второго вещества
с образованием более токсичного продукта (так называемый «летальный
синтез»).
Для некоторых веществ одним из механизмов потенцирования может
являться образование дополнительных повреждений за счет
взаимодействия субповреждений, индуцируемых каждым из веществ в отдельности,
но не являющихся значимыми при раздельном воздействии каждого из
них. В частности это характерно для токсикантов, действие которых связано с повреждением генетического материала клетки, то есть для канцерогенных и мутагенных веществ. Например, действие канцерогена на стадии
инициации может быть усилено
различными веществами, стимулирующими экспрессию генома клетки (образование конечных продуктов, обусловленных тем или иным геном, т.е. РНК или белка). Проявление активности
репрессированных (подавленных) ранее генов может привести к переходу
инициированной клетки на стадию промоции, и в дальнейшем к возникновению опухоли.
Механизмы антагонизма также могут быть связаны с
влиянием веществ на кинетику поступления, превращения и выведения друг друга. Нередко одно из веществ-антагонистов замедляет всасывание другого в желудочно-кишечном тракте или легких. Так, например, соединения цинка
и меди взаимно подавляют всасывание друг друга слизистой оболочкой
кишечника. Также возможно ускорение одним веществом выведения другого различными путями
: через почки, в составе желчи через кишечник
и иными путями. Например, описано усиление самоочищения легких от
аэрозольных частиц под влиянием умеренных концентраций сернистого
газа, вызывающего раздражение, а, следовательно, увеличение отделения
слизи. Может иметь место и стимуляция депонирования одного из токси-
133
кантов в физиологически малоактивных тканях, например костной, что
также снижает токсическое действие, хотя и способствует задержке токсиканта в организме на более длительный срок. Не менее важны эффекты,
связанные со стимуляцией естественного обезвреживания токсикантов.
Например, соединения цинка, поступающие в организм, стимулируют выработку защитных белков – металлотионеинов, которые могут снижать
токсическое действие
многих более опасных тяжелых металлов, например
кадмия и др.
Иногда вещества могут вызывать противоположные эффекты на
уровне организма, не связанные с влиянием на кинетику выведения друг
друга. Действуя противоположным образом на одну и ту же систему организма, они ослабляют суммарный эффект. Иногда подобные взаимодействия называют физическим антагонизмом. Например,
соли хрома
снижают число эритроцитов в крови, а соли марганца стимулируют их
образование; в итоге при определенных дозах солей обоих металлов
число эритроцитов может оставаться в норме. Часто такой тип антагонизма связан с противоположным влиянием веществ на вегетативную
нервную систему, что позволяет ей нормально осуществлять нервную
регуляцию деятельности того или
иного органа. Также антагонизм некоторых тяжелых металлов может быть связан с тем, что они одновременно являются для организма еще и микроэлементами. В результате, одновременно с токсическим действием, они могут сохранять и положительное влияние на организм.
Развитие токсических эффектов зачастую является следствием свя-
зывания химического вещества с
определенными клеточными структурами, называемыми рецепторами, которое запускает череду неблагоприятных изменений в той или иной эффекторной системе организма. Исходя из
особенностей взаимодействия токсикантов с рецепторами, выделяют 6 типов антагонизма.
Химический антагонизм (антагонизм через нейтрализацию). Он проявляется при непосредственном взаимодействии агониста (т.е. вещества,
вызывающего развитие токсического эффекта) с антагонистом
, приводя-
щим к нейтрализации первого.
Сила биологического эффекта агониста снижается из-за «конкуренции» между антагонистом и рецепторами за связывание с веществомагонистом (хотя иногда имеют место и более сложные взаимодействия,
о чем уже было сказано выше).
Конкурентный антагонизм. Он проявляется в тех случаях, когда ан-
тагонист взаимодействует с теми
же центрами связывания, что и агонист,
но, в отличие от него, антагонист не вызывает биологической реакции.
Частным случаем этого типа антагонизма является ситуация, когда оба вещества (лиганда) проявляют однотипную биологическую активность, но
активность одного из них более сильно выражена. В таком случае веще-
134
ство с более сильной активностью является полным агонистом, а с более
слабой активностью – частичным агонистом. Тогда между этими двумя
типами лигандов наблюдается так называемый «конкурентный дуализм»,
то есть при высокой концентрации полного агониста добавление частичного агониста вызывает ослабление биологической реакции за счет конкуренции частичного агониста с полным за центры
связывания. В случае же
очень низких концентраций полного агониста (меньших, чем концентрация рецепторов) добавление частичного агониста усилит биологическую
реакцию за счет его связывания со свободными рецепторами, в результате
вместо антагонизма будет наблюдаться потенцирующее действие. Еще одним вариантом объяснения этого типа антагонизма является модель двух
состояний рецептора.
Предполагается, что
взаимодействие рецептора с антагонистом стабилизирует неактивное состояние рецептора, в котором он неспособен запустить развитие токсического эффекта.
Неконкурентный антагонизм. В этом случае взаимодействие антагониста с рецептором не приводит к развитию биологического эффекта, но
снижает эффект при образовании комплекса «агонист – рецептор». Существует две разновидности неконкурентного антагонизма. В первом случае
уменьшается стимул, вызванный образованием агонист-рецепторных комплексов, или снижается способность эффекторной системы реагировать на
данный стимул. Такой антагонизм, приводящий к уменьшению общей активности агониста, или, в общем случае, к изменению форм зависимости
биологического эффекта от концентрации агонист-рецепторных комплексов называют метакоидным. Во втором случае соединение антагониста со
своим рецептором вызывает некоторые изменения рецептора агониста,
уменьшая его сродство к агонисту. Такой антагонизм называют метаффиноидным.
Функциональный антагонизм. Он характеризуется взаимодействием
антагониста и агониста с независимыми рецепторами, которые вызывают
противоположные изменения в одной и той же эффекторной системе.
С данным понятием сходно понятие физического антагонизма, при котором агонист
и антагонист действуют на независимые рецепторэффекторные системы, действие которых на уровне клетки или организма
является противоположным. Принципиальных различий между этими
двумя типами антагонизма нет. Принято считать, что при физическом антагонизме при различных концентрациях антагониста и агониста направленность наблюдаемого эффекта может меняться, что говорит об относительной независимости двух
рецептор-эффекторных систем, а при функциональном антагонизме считается, что эффект, противоположный наблюдаемому, невозможен.
Бесконкурентный антагонизм предполагает инактивацию комплекса
«агонист – рецептор» антагонистом, который не способен образовывать
135
комплекс с рецептором, не связанным с агонистом. Взаимодействие антагониста с агонист-рецепторным комплексом представляется возможным,
только если агонист и антагонист обладают сродством к разным функциональным группам одного рецептора.
Смешанный антагонизм. В этом случае возможно образование одним рецептором комплекса с агонистом, с антагонистом или одновременно с ними
обоими. Этот тип антагонизма формально эквивалентен
действию смеси равных концентраций конкурентного и бесконкурентного антагонистов. В случае низкого сродства антагониста к активному
комплексу преобладают признаки конкурентного антагонизма, а в случае низкого сродства антагониста к свободным рецепторам – признаки
бесконкурентного.
136
9. ОКАЗАНИЕ НЕОТЛОЖНОЙ
ПОМОЩИ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ
Оказание неотложной помощи при острых отравлениях имеет сле-
дующие цели:
1) немедленное выведение яда из организма;
2) обезвреживание яда в организме с помощью антидотных и спе-
цифических медикаментозных средств;
3) симптоматическое лечение для поддержания основных жизнен-
ных функций организма.
Выведение яда из организма.
Выведение
яда из организма необходимо для предупреждения дальнейшего всасывания яда, снижения токсических концентраций яда и возможного уменьшения времени контакта ядовитых веществ с организмом.
Возможности и способы удаления яда, а также уровень его токсичности
зависят от пути проникновения ядовитых веществ в организм.
В случаях ингаляционных отравлений следует прежде всего вывести
пострадавшего из пораженной атмосферы. Оказание помощи на месте
происшедствия может не только ухудшить состояние пострадавшего, но
даже привести к заболеванию оказывающих помощь. Медицинский персонал должен иметь в этих случаях индивидуальные средства защиты (изолирующий противогаз). Необходимо как можно ранее проведение кислородотерапии независимо от вида вызвавшего отравление токсического вещества
.
При попадании ядовитых веществ на кожу или видимые слизистые
оболочки рекомендуется немедленное обмывание пораженных поверхностей чистой водой с мылом и применение специальных обезвреживающих растворов, например 4-5% раствором бикарбоната натрия (питьевой соды) при попадании на кожу тиофоса или сильных органических
кислот, 2% раствора лимонной кислоты при поверхностных ожогах щелочами
и пр.
При укусах ядовитых змей и насекомых, а также при ошибочном
подкожном или внутримышечном введении токсических доз лекарственных средств следует местно применять холод на 6-8 часов, а в случаях
большой концентрации этих препаратов в течение 30 минут после инъекции показаны крестообразный разрез в этом месте и повязка с гипертоническим
раствором хлорида натрия. Рекомендуется также введение в место
инъекции 5 мл. 0,5% раствора новокаина для обезболивания перед разрезом и 0,3 мл. 0,1% раствора адреналина.
Обязательным и экстренным мероприятием при поступлении яда
через рот является его удаление из желудка, так как присутствие здесь
ядовитого вещества способствует его дальнейшей резорбции, а при
отравлениях прижигающими жидкостями –
деструкции тканей как
137
вглубь, так и по протяженности. Удаление яда из желудка возможно
с помощью вызывания рвотного рефлекса механическим раздражением
задней стенки глотки, приема внутрь различных рвотных средств и апоморфина. Применение рвотных средств (мыльная вода, раствор горчицы
и поваренной соли и т.д.) и других способов вызывания рвотного рефлекса возможно только при
сохранении сознания у пострадавшего
в случаях отравления ядами, не обладающими прижигающим действием
на слизистые оболочки. Наиболее надежным методом опорожнения желудка является его промывание через зонд, что обязательно должно проводиться на месте происшедствия. В ряде случаев бывает трудно установить, когда произошло отравление, однако целесообразно промывать
желудок даже спустя 6-12
часов, особенно при попытке к самоотравле-
нию, когда больные могут скрывать время принятия яда.
Промывание желудка проводится в положении на левом боку с несколько опущенной головой. Перед промыванием следует удалить тампоном слизь и рвотные массы из полости рта, снять зубные протезы, расслабить стесняющую одежду. Зонд, смазанный вазелиновым или
подсолнечным маслом, вводится внутрь по задней стенке глотки. Воронка зонда подни-мается до уровня лица больного и наливается в нее около 300 мл. воды
комнатной температуры. Заполненная жидкостью воронка приподнимается
на 25-30 см. выше головы больного, чем достигается поступление жидкости в желудок. В тот момент, когда уровень жидкости достигает
горлышка
воронки, последнюю опускают на 25-30 см. ниже уровня лица больного
и опрокидывают. Если после опускания воронки введенное количество
жидкости обратно не вытекает, это означает, что конец зонда в желудке
находится над уровнем жидкости (зонд не введен на нужную глубину), или
причиной может являться перегиб зонда (зонд введен очень глубоко и пе
-
регнувшийся конец его находится над уровнем жидкости), или зонд забит
плотным желудочным содержимым. В этом случае следует сменить положение зонда в желудке или промыть его водой с помощью шприца Жане.
Первая порция промывных вод собирается для лабораторного исследования, а процедура повторяется вновь. Для тщательного промывания желудка обычно
используется 12-15 л воды. Если яд, вызвавший отравление, не
обладает деструктивными свойствами, то для промывания желудка используется вода с добавлением поваренной соли из расчета 3 столовые
ложки на 1-2 л воды, что вызывает пилороспазм и тем самым препятствует
дальнейшему поступлению яда из желудка в кишечник.
При промывании желудка необходимо направлять усилия на инакти
-
вацию или адсорбцию яда, находящегося в желудке.
Специфическое антидотное лечение.
Антидотами называются лекарственные средства, используемые
для связывания яда путем его адсорбции или химического воздействия с
последующим обезвреживанием и выведением из организма. Обычно
138
для специфического лечения применяются различные химические вещества, конкурирующие с ядом в биохимических системах или влияющие
на них противоположным образом. Представление об антидоте в настоящее время тесно связано с понятием об антагонизме в действии различных химических веществ на организм. Общее количество используемых
в настоящее время антидотных средств очень мало
по сравнению
с огромным разнообразием ядовитых для человека химических препаратов, однако их специфическое влияние чрезвычайно ценно, действенно
и поэтому должно быть использовано в любом подходящем для этого
случае. Антидотное действие лекарственных средств может проявляться
в четырех основных направлениях:
1) влияние на физико-химическое состояние яда в желудочно-
кишечном тракте, например
адсорбция яда активированным углем, оса-
ждение тяжелых металлов концентрированной сероводородной водой;
2) специфическое химическое взаимодействие с ядом, например, использование комплексообразующего вещества ЭДТА для образования растворимых соединений («халатов») с металлами и ускоренного выведения
их с мочой;
3) выгодное изменение биохимических реакций, например, при действии антиметаболитов – лекарственных веществ, близких по
химическому
строению к соединениям, вызвавшим отравления и заменяющим их в биохимических реакциях (действие анторфина при отравлением морфином),
или реактиваторов холинэстеразы, которые разрывают опасную связь фосфорорганических соединений и фермента холинэстеразы с последующим
восстановлением ее активности;
4) фармакологический антагонизм в действии на одни и те же отделы
нервной системы, например между
бемегридом и барбитуратами, атропином и ацетилхолином, прозерином и пахикарпином приводит к ликвидации многих опасных симптомов отравления этими препаратами.
Ниже представлены наиболее широко используемые в настоящее
время антидотные препараты для оказания медицинской помощи при
отравлениях.
– нитрат серебра – 10% раствор хлорида натрия внутрь;
– анилин и другие метгемоглобинобразующие яды – метиленовая
синь (1-2 мл
1% раствора на 1 кг массы тела) внутривенно с глюкозой (или
хромосмон), аскорбиновая кислота (50 мл 5% раствора);
– антикоагулянты (гепарин, кумарины и т.д.) – протамин-сульфат
5 мл 1% раствора внутривенно, витамин К (5-10 мл 1% раствора) аминокапроновая кислота, антигемофильная плазма внутривенно;
– атропин – пилокарпин (1% раствор) прозерин (0,05% раствор);
– барбитураты – бемегрид (0,5% раствор) внутривенно;
– барий (хлорид и др
.) – сульфат натрия (30 г) внутрь или 1% раствор
его внутривенно;
139
– диплацин, листенон – прозерин (0,05% раствор), холин-хлорид
(20% раствор внутримышечно);
– металлы тяжелые (ртуть, мышьяк, свинец, медь и др.) – унитиол
(10 мл 5% раствора) внутривенно, ЭДТА (10% раствор) внутривенно капельно с глюкозой, внутрь сероводородная вода (100 мл.);
– морфин – налорфин (анторфин) (1-3 мл 0,5% раствора) внутри-
венно;
– пахикарпин – прозерин (0,05% раствор) подкожно, АТФ (2-3 мл 1%
раствора) внутримышечно, витамин В
1 (10 мл. 6% раствора) внутри-
мышечно;
– пилокарпин – атропин (0,1% раствор) подкожно, ЭДТА (10 мл.
10% раствора) внутривенно капельно с глюкозой, хлорид калия внутрь;
– синильная кислота и прочие цианиды – амилнитрит вдыхать, хромосмон и тиосульфат натрия (50 мл. 30% раствора) внутривенно;
– спирт метиловый – этиловый спирт (100 мл. 30% раствора внутрь
или% раствор внутривенно капельно (1мл на кг веса
в сутки);
– укусы змей – специфическая противозмеиная сыворотка внутривенно или внутримышечно;
– формалин – ацетат аммония (20 мл 15% раствора) внутрь, мочевина
(20-30 мл 20% раствора) внутривенно;
– фосфорорганические вещества – атропин (0,1% раствор по схеме),
реактиваторы холинэстерацы по 1-2 мл внутримышечно и внутривенно;
– чемерица – атропин (0,1% раствор) по 1 мл подкожно.
Симптоматическое лечение проводится на основании учета основных
синдромов нарушения жизненно важных функций организма. Наиболее часто симптоматическое лечение проводится при развитии следующих
синдромов:
– синдром нарушения дыхания – наиболее часто нарушения дыхания наблюдается в коматозном состоянии при закупорке воздухоносных
путей в результате западания языка, аспирации рвотных масс, резкой
бронхорреи и саливации. В этих случаях необходимо тампоном удалить
рвотные
массы из полости рта и зева, отсосать слизь из глотки при помощи электроотсоса, проведя катетер через нижний носовой ход, вывести язык языкодержателем и вставить воздуховодимо проводить постуральный дренаж (дренаж положением) путем периодического изменения
положения на кровати. При резко выраженной саливации и бронхорреи
больным необходимо подкожно ввести 1 мл 0,1 5 раствора
атропина.
При асфиксии обусловлена ожогом верхних дыхательных путей и отеком гортани в результате отравления прижигающими ядами, необходима
срочная трахеостомия. При нарушении дыхания центрального происхождения на фоне глубокого коматозного состояния, при отсутствии или
явной недостаточности самостоятельных дыхательных движений необходимо искусственное аппаратное дыхание, которое можно проводить
140
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]