Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Радиоэкология и радиационная безопасность. Пособие для студентов вузов
.pdf
В конечном своем выражении первичные реакции воздействия
ионизирующих излучений характеризуются:
миграцией энергии;
тепловыми явлениями (рассеиванием энергии в виде тепла);
люминисцентными явлениями (рассеиванием энергии в виде
фотонов видимого света);
образованием вторичных свободных радикалов;
образованием радиотоксинов.
Выше отмеченные первичные лучевые поражения в организме
возникают не только при непосредственном воздействии энергии излучения на клетки, но и опосредованно или дистанционно. Так, кровь облученного животного, введенная необлученному
реципиенту, вызывает у него изменения, аналогичные пострадиационному изменению гемопоэза. Даже инъекция сыворотки крови облученного в большой дозе донора действует на реципиента
токсически. Эти и другие экспериментальные данные указывают
на появление в облучаемых тканях веществ, которые после их извлечения и действия ими на нормальные организмы могут имитировать такие радиационные эффекты, как повреждение хромосом
(аберрации), угнетение митозов, остановку роста и развития организма и даже его гибель. Подобные вещества названы радиоток-
синами.
Радиотоксины — это необычные или обычные метаболиты, но в
аномально высоких концентрациях, образование которых в клетках
или тканях начинается непосредственно после местного или общего
облучения и увеличивается со временем.
Химическая природа радиотоксинов недостаточно ясна. Как
правило, радиотоксины представляют собой низкомолекулярные
биологически активные вещества: сильные окислители, продукты окисления фенолов (хиноны, чаще всего оксихиноны в семихинонной форме) и ненасыщенных жирных кислот, производные имидазола (оксазол, тиазол, пиразол), продукты клеточного
распада (некрогормоны) и другие. Радиотоксинами также могут
выступать и микроэлементы (Cu, Co, Zn, Fe, Mn), концентрация
которых в крови после облучения возрастает в 10–15 раз. Радиотоксины участвуют в формировании лучевых поражений и играют
значительную роль в патогенезе лучевой болезни.
141
13. РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ОРГАНИЗМА
И ЕЕ МОДИФИКАЦИЯ
13.1. Понятие радиочувствительности
Все реакции организма на воздействие ионизирующих излучений по их значимости можно подразделить на три категории:
радиочувствительность, радиопоражаемость и компенсаторные
процессы.
Под радиочувствительностью понимают свойственную каждому биологическому объекту меру чувствительности к действию ионизирующих излучений или их способность к развитию необратимых
устойчивых радиационно-индуцированных нарушений функционирования, приводящих к гибели организма.
Познание природы и механизмов регуляции радиочувствительности имеет важнейшую теоретическую и практическую значимость: возможность искусственного управления лучевыми реакциями организма, их ослабления в случае радиационной защиты или же предотвращения в случае радиационной безопасности,
усиления в случае терапевтического облучения злокачественных
опухолей, инактивации микроорганизмов, стимуляции процессов роста и развития и т.д.
В качестве интегрального критерия радиочувствительности
обычно используют непосредственное изменение выживаемости
изучаемых объектов при определенных дозах облучения или же
такие количественные показатели поражения организма, которые
в данном диапазоне доз однозначно связаны определенным соотношением с выживаемостью. Одним из существенных количественных показателей, выступающим в качестве меры радиочувствительности, является величина полулетальной дозы (ЛД
Полулетальная доза (ЛД
) — доза облучения, которая вызыва-
50
ет гибель 50% облученных биологических объектов (клеток, тканей,
организмов).
Определение данного показателя осуществляется на основании
графических кривых выживания или смертности (кривые доза–эф-
фект). Интерпретация основных количественных параметров
кривых выживания, описывающих летальные реакции биологических объектов при облучении, поначалу исходила из представлений теории попадания и мишени, получившей свое развитие в
трудах Ф. Дессауэра, Д. Кроузера, Н.В. Тимофеева-Рессовского,
К. Циммера, Д. Ли и др, и к основополагающим принципам которой относят следующее:
).
50
142
1) количество попаданий должно быть прямо пропорциональным
дозе облучения;
2) количество жизнеспособных единиц с увеличением дозы умень-
шается в экспоненциальной кривой.
Исходя из вышеуказанных постулатов, в определенном диапазоне доз число пораженных мишеней строго пропорционально
дозе: кривая зависимости эффекта от дозы имеет прямолинейный
вид. Повышение дозы облучения увеличивает вероятность попадания в одну и ту же мишень при сохранении пропорциональной
зависимости общего числа попаданий от дозы, их эффективность
снижается, и количество пораженных мишеней возрастает медленнее: кривая зависимости эффекта от дозы приобретает плавные изогнутые очертания.
Одним из недостатков теории попадания и мишени выступает
ограничение области ее применения — анализ самых первичных
элементарных радиационных событий при поражении отдельных
мишеней (одноударных эффектов) и высокая статистическая погрешность при экстраполировании на многоударные эффекты и
при объяснении природы и этапов формирования конечных лучевых реакций клеток и, тем более, организмов. Данный факт и
обусловил появление в конце 60-х гг. XX в. формирование новых
теорий, стремящихся объяснить суть биологического действия
ионизирующих излучений: стохастическая теория, теория вероятностной модели, гипотезы липидных радиотоксинов и цепных
реакций, структурно-метаболическая теория и др.
Радиочувствительность организма характеризуется высокой
вариабельностью и определяется разнообразными факторами:
– видовой специфичностью организма;
– индивидуальной характеристикой самого биологического объекта, определяемой половой принадлежностью, стадией разви-
тия, функциональным состоянием. Как правило, самки менее
чувствительны по сравнению с самцами, чувствительность в раннем возрасте более велика, чем в половозрелом возрасте и вновь
увеличивается на поздних стадиях онтогенеза (табл. 3).
Радиочувствительность тканей и органов зависит:
– от типа тканей;
– от систем органов (критических органов).
Под критическими органами понимают жизненно важные органы или системы, которые первыми выходят из строя в исследуемом
диапазоне доз облучения, что обусловливает гибель организма в определенные сроки после облучения.
143
Таблица 3
Диапазон радиочувствительности различных видов организмов
Виды биологических объектов ЛД50, Гр
Простейшие (прокариоты; бактерии) 1000,0 – 3000,0
Растения 10, 0 – 1500,0
Пресмыкающиеся 80,0 – 200,0
Насекомые 10,0 – 10,00
Рыбы 8,0 – 20,0
Птицы 8,0 – 20,0
Приматы 2,5 – 6,0
Человек 2,5 – 4,0
Концепция критического органа согласуется с правилом Бер-
гонье-Трибондо (1906): радиочувствительность ткани и органов
прямо пропорциональна пролиферативной активности и обратно
пропорциональна степени дифференцированности составляющих ее
клеток. Другими словами, чем выше пролиферативная активность
(больше количество молодых и делящихся клеток), тем выше радиочувствительность, а чем выше дифференцированность, зрелость клеток, тем ниже их радиочувствительность. В силу этого в
зависимости от степени радиационного поражения и значимости
в летальном лучевом исходе (от наибольшего к наименьшему) все
системы организма группируются следующим образом:
1-я группа критических органов (наиболее радиочувствительные): органы кроветворения (костный мозг, селезенка, лимфатические узлы) и половые железы;
2-я группа критических органов: желудочно-кишечный тракт,
печень, органы выделения (почки); железы внутренней секреции
(надпочечники, гипофиз, щитовидная железа, островки Лангерганса поджелудочной железы, паращитовидная железа), органы
дыхания, сердечно-сосудистая система;
3-я группа критических органов (наименее радиочувствительные): нервная ткань, мышечная и соединительная ткань, хрящи.
На рис. 11 представлены данные о том, насколько различается
радиочувствительность к воздействию ионизирующих излучений
различных органов и тканей организма человека.
Радиочувствительность клеток зависит:
– от типа клеток;
– от стадии клеточного цикла;
144
Рис. 11. Диаграмма «допустимых» доз облучения критических органов
– от внутренних структурных особенностей (организация гено-
ма, состояние репаративной, ферментативной, антиоксидантной
системы, интенсивность окислительно-восстановительных реакций и др.).
Заканчивая рассмотрение понятия радиочувствительности,
следует отметить, что при осуществлении сравнительного анализа радиочувствительности различных тканей и систем организма,
и даже отдельных клеток, находящихся на одном и том же этапе
жизненного цикла, необходимо применять адекватные методы
и критерии анализа. Например, для таких, казалось бы, разных
по радиочувствительности органов, как костный мозг и печень,
индукция хромосомных аберраций, возникающих под действием
эквивалентных доз облучения, практически одинаковая. Если же
в качестве критерия радиационного поражения использовать не
непосредственные, а отдаленные последствия, то для этих органов они будут отличаться существенно.
Модификация радиочувствительности организма. Начиная с
50-х годов XX столетия активно разрабатываются две противоположные области: фармакохимическая защита организма от
лучевого поражения и возможность искусственного повышения
радиочувствительности организма; радиосенсибилизация и возможность снижения радиочувствительности. Как радиопротек-
торы (вещества, ослабляющие лучевые эффекты и повышающие
выживаемость), так и радиосенсибилизаторы (вещества, усиливающие лучевые эффекты) действуют только до или во время об-
145
лучения при обязательном условии, что сами они не влияют на
жизнеспособность модифицируемого объекта.
Все радиопротекторы должны соответствовать ряду требований:
– должны сохранять жизнедеятельность организма при возможно высоких дозах облучения;
– должны быть нетоксичными (при своем распаде не образовывать вредных отравляющих организм веществ) и при повторном своем использовании должны беспрепятственно выводиться
органами выведения;
– должны обладать относительно быстрым и длительным периодом своего воздействия (действовать эффективно как при однократном воздействии радиации, так и при длительном ее воздействии);
– должны обладать неспецифичностью своего действия (защищать организм от различных видов излучений, видов и режимов
облучения);
– не должны обладать сенсибилизирующим действием (не
должны снижать чувствительность организма к действию других
неблагоприятных факторов).
К сожалению, несмотря на огромное количество имеющихся
в арсенале фармакохимических агентов, оказывающих защитное
противолучевое действие, не существует радиопротекторов, которые бы полностью удовлетворяли всем вышеуказанным требованиям. Правда, большинство из них все же характеризуется наличием преобладающего числа выдвигаемых критериев.
Современные радиопротекторы можно разделить на серосодержащие, биогенные амины, антибиотики, фенольные соединения и природные радиопротекторы.
1. Серосодержащие (аминотиолы; серосодержащие аминокислоты — цистеин и его производные; серосодержащие пептиды —
глутатион и соответствующие дисульфиды). Защитный эффект
заключается в нейтрализации свободных радикалов в организме,
за счет чего доза облучения подавляется в 2 раза (продолжительность защитного эффекта составляет около 1 ч). В силу этого класс
серосодержащих радиопротекторов является одним из преобладающих среди всех других радиопротекторов. Существенными недостатками выступает необходимость принятия за 30–45 мин до
облучения, а также то, что серосодержащие радиопротекторы эффективны только при γ- и рентгеновском облучениях. Кроме того,
данный вид радиопротекторов обладает высокой токсичностью
146
для организма. Как правило, защитный эффект серосодержащих
радиопротекторов нарастает по мере увеличения их концентрации и максимум достигается при одновременном проявлении их
токсического действия. В силу этого следует контролировать дозы
их поступления и проводить защитное их применение в соответствии с установленными рекомендациями.
2. Биогенные амины (производные триптамина — серотонин,
мексамин, аминазин, мегафен и др.). Действие данных радиопротекторов основано на замедлении общих процессов обмена
веществ и создании «кислородного голодания». Последний обеспечивается сосудосуживающим действием биогенных аминов.
Недостатком биогенных аминов является их избирательная способность действия (не вызывают защитного действия на половые
клетки) и выраженная коррелятивная взаимосвязь между защитным действием и химической структурой самого радиопротектора. Даже самое небольшое изменение в последней приводит к
ослаблению или утрате защитного эффекта. Однако в отличие от
группы серосодержащих радиопротекторов биогенные амины обладают более широким диапазоном эффективных концентраций:
защитный эффект наблюдается уже при действии самых минимальных концентраций веществ.
3. Антибиотики (пенициллин, актиномицин и др.). Данные
вещества опосредуют свой противолучевой эффект за счет увеличения сопротивляемости организма (повышение эффективности
иммунной системы) к болезнетворным микроорганизмам и способности восстанавливать пептидные связи, тем самым усиливать
репаративные механизмы по предотвращению клеточных повреждений.
4. Фенольные соединения (производные фенола — меланин и
др.). Механизм защитного действия меланина, в частности, заключается в активации каскада экспрессии генов антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы) и снижении тем самым
уровня свободных радикалов.
5. Природные радиопротекторы (вещества природного про-
исхождения, не синтезированные химически, содержащиеся в
продуктах питания и растениях). Среди природных адаптогенов
с высоким уровнем радиопротекторных веществ выделяют: экстракты элеутерококка, эхинацеи, женьшеня, китайского лимонника, боярышника, шиповника, черной смородины, земляники,
облепихи, подорожника, ромашки аптечной, крапивы двудомной
и др. Активными радиопротекторными свойствами обладают так-
147
же меллитин-полипептид из пчелиного яда, аминокислоты, некоторые углеводы, липиды и витамины, микроэлементы кальция,
железа и селена. Недостатком защитного действия данной группы
радиопротекторов является необходимость их длительного предварительного приема (за несколько дней или даже недель), что делает невозможным их использование в чрезвычайных ситуациях.
Механизм действия всех радиопротекторов до конца не изучен. Имеется ряд научных гипотез, посвященных и объясняющих
механизм воздействия радиопротекторов (гипотеза перехвата и
инактивации свободных радикалов, радиотоксинов; гипотеза повышения общего фона радиорезистентности организма за счет
мобилизации защитных свойств и снижения продуктов перекисного окисления липидов; гипотеза «гипоксического действия»
или «кислородного эффекта» и др.).
В целом в основе общего защитного механизма радиопротекторов лежит совокупность следующих процессов:
взаимодействие со свободными радикалами и перевод их в
неактивное состояние (перехват и инактивация радикалов);
донорно-акцепторные отношения (являются донорами электронов, тем самым способствуют восстановлению возбужденных
и ионизированных биомолекул);
адсорбция на клеточных макромолекулах и препятствие их
повреждению;
восстановительные процессы (активация репаративных систем);
процессы клеточной гипоксии или «кислородного голодания» (снижают концентрацию О
в клетках и тканях, ослабляя
2
выраженность «кислородного эффекта» и проявлений оксидативного стресса);
антиокислительные процессы (сдвиг окислительно-восстановительного потенциала в сторону его уменьшения);
повышение клеточного содержания сульфогидрильных
групп;
биохимический шок (ингибирование энергетических и метаболических процессов в клетках, нарушение проницаемости биологических мембран и др.);
процессы общего повышения фона эндогенной радиорезистентности (состояние «радиорезистентного метаболизма» за счет
увеличения уровня эндогенных аминов, снижения содержания
уровня окисления липидов и активации системы циклических
нуклеотидов).
148
К веществам, оказывающим противоположное радиопротекторам действие, относят радиосенсибилизаторы, способные снижать
радиоустойчивость организма (или повышать радиочувствительность). Интерес к ним обусловлен, в первую очередь, возможностью
их использования в лучевой терапии онкологических заболеваний
с целью усиления лучевого поражения злокачественных новообразований, так как многие опухоли являются радиорезистентными к
действию ионизирующих излучений, и это не позволяет должным
образом проводить эффективное их радиационное удаление.
Немаловажное значение имеет и группа веществ, способных
имитировать биологические эффекты ионизирующих излучений — радиомиметики. К естественным радиомиметикам относят продукты
перекисного окисления липидов (липидный радиотоксин, холины,
хиноны). Чрезмерное накопление данных продуктов автолиза липидов наблюдается на первичных этапах биологического воздействия ионизирующих излучений, а также при ряде других заболеваний, при старении организма и свидетельствует о значительном
снижении и нарушении системы антиоксидантной защиты.
14. ЭФФЕКТЫ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ
НА МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНОМ УРОВНЕ
14.1. Эффекты ионизирующих излучений
на молекулярном уровне
Первичные биомолекулярные эффекты, возникающие в результате прямого или косвен ного действия излучений, представляют собой одно из звеньев в сложном патогене тическом комплексе лучевых реакций всего организма и заключаются, прежде
всего, в радиационно-индуцированных нарушениях структуры
крупных биологических макромолекул.
Радиационно-индуцированные изменения белков определяются
не только особенностью их структурной организации, но и их
физиологической ролью. Физико-химическими критериями радиационного поражения белков выступают: уменьшение молекулярной массы вследствие разрыва полипептидных цепей (разрывы водородных, гидрофобных, дисульфидных связей), изменение
растворимости, нарушение вторичной, третичной и четвертичной
структур, образование сшивок и агрегатов (соединение друг с другом различных частей белков), модификация аминокислотной
последовательности в белковой цепочке. Биологическими крите-
149
риями повреждения белков является потеря способности белков
в результате физико-химических нарушений выполнять свои специфические функции.
В момент воздействия ионизирующих излучений до 20% энергии поглощается непосредственно белковыми молекулами, в ходе
чего они возбуждаются, и за счет ми грации энергии по белковой
цепочке происходит разрыв полипептидной цепочки, первоначально в наиболее слабых местах (водородные связи между аминокислотами), и образование свободных радикалов (радиотоксинов). Наи более радиационно-неустойчивой является четвертичная структура белков, а наиболее ус тойчивой — первичная. Свои
многочисленные функции белки выполняют, как правило, имея
четвертичную и третичную структуру, их разрушение приводит к
инактивации функций белковых соединений и угнетению функций отдельных сис тем и организма в целом. Репаративные процессы восстановления структуры бел ков имеют свою эффективность
лишь на уровне первичной и вторичной структуры, восстановление третичной и четвертичной структур в биологических условиях
невозможно. Отсюда и высокий биологический риск воздействия
ионизирующих излучений на молекулярно-клеточном уровне.
Радиационно-индуцированные изменения нуклеиновых кислот
преимущественно заключаются в: множественных одиночных и
двойных разрывах длинных цепей ДНК (химическая модификация пуриновых и пиримидиновых оснований, их отрыв от цепи
ДНК и др.); разрушении фосфоэфирных связей; распаде дезоксирибозы; потере оснований и изменениях нуклеотидной последовательности цепочки ДНК; образованиях сшивок ДНК—ДНК
и ДНК—белок; повреждениях ДНК-мембранного комплекса, повышающих уязвимость ДНК при атаке вторичными радикалами.
Значительная энергия клетки после облучения идет на репаративные процессы — восстановление и поддержание постоянства
последовательностей оснований в ДНК (генетического кода). Однако не все повреждения ДНК равнозначны по своим конечным
эффектам для клетки и организма в целом (рис. 12).
В первоначальные моменты воздействие ионизирующих излучений опосредует:
– одиночные разрывы — нарушение связей между фосфорными остатками нуклеоти дов в одной цепи ДНК;
– двойные разрывы — нарушение водородных, гидрофобных
и других связей между соседствующими нуклеотидами в близких
участках двух цепей, что приводит к распаду молекулы ДНК, на-
150
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]