Фармацевтическая биохимия. Учебно-методическое пособие

Контрольные вопросы по изучаемой теме

1 Как связаны понятия стабильность и качество?

2 В течении какого срока допускается уменьшение до 10 % количества ЛВ в готовых лекарственных формах?

3 Охарактеризуйте процессы, происходящие при хранении ЛС?

4 Перечислите физические факторы, оказывающие влияние на стабильность лекарств.

5 Приведите примеры влияния света на стабильность ЛВ.

6 Выскажите своё мнение по поводу влияния влажности воздуха на стабильность ЛВ.

7 Перечислите виды химических реакций, которые могут протекать в ЛВ при их хранении.

8 Охарактеризуйте влияние технологических условий производства на стабильность ЛВ.

9 Каковы условия хранения таблеток, драже?

10Объясните требование, согласно инструкции, необходимость защиты от света нитратов и нитритов.

11Дайте характеристику процессам, происходящим при измельчении

вЛВ?

12Приведите пример ЛВ, требующих защиты от влаги, воздействия

света ?

13Назовите ЛВ, способные улетучиваться при хранении.

14Каковы условия хранения легковоспламеняющихся жидкостей?

15Приведите пример группы ЛВ, подлежащих раздельному хранению

вусловиях аптеки.

51

8 Фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных

средств

8.1 Фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика лекарственных средств — раздел фармакологии,

изучающий совокупность эффектов, которые происходят в организме под влиянием ЛВ. Предметом изучения фармакодинамики являются биохимические и физиологические эффекты вызываемые лекарствами,

механизм и локализация действия лекарств.

В основе механизма действия лекарств лежит изменение скорости протекания физиологических процессов за счёт торможения или усиления функции клеток. Этот процесс реализуется через связи лекарственных средств с клетками органов и тканей, модификацией молекул-мишеней:

рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков.

Молекулы-мишени представляют собой сложные белковые молекулы.

К ним относятся большая часть специфических рецепторов гормонов,

нейромедиаторов и нейромодуляторов.

Известно взаимодействие гормонов и нейромедиаторов с четырьмя основными типами рецепторов, три из которых входят в структуру цитоплазматической мембраны, четвёртый — представлен растворимыми

конформационные изменения определённых участков молекулы рецептора.

Основой первичного взаимодействия между ЛВ и тканями организма является процесс, сопровождающийся образованием ван-дер-ваальсовых,

водородных, ионных, дипольных связей. Специфический ответ клетки органа происходит после адсорбции ЛВ на рецепторе.

Лечебный эффект достигается взаимодействия специфическими рецепторами, ферментными системами, действия на биологические

52

мембраны, взаимодействия ЛС между собой, либо с эндогенными веществами.

Лекарственные вещества, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных способностей рецепторов,

получили название агонистов. Вещества, препятствующие действию специфических агонистов — антагонистами.

8.2 Фармакокинетика лекарственных средств

Фармакокинетика - это наука о всасывании (абсорбции), транспорте

(связывании с транспортными белками), распределении по органам и тканям,

биотрансформации (метаболизме), выведении (экскреции) ЛС из организма.

На фармакокинетику ЛВ оказывают влияние различные факторы:

возрастные, генетические, половые, масса тела, питание, беременность, а

также различные патологические процессы, например, заболевания печени,

почек, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта,

эндокринные, инфекционные и другие заболевания.

Составные части фармакокинетического процесса.

Всасывание – процесс поступления лекарственных веществ из места введения в центральный кровоток.

Распределение – перенос и распределение лекарственных веществ и их метаболитов по органам и тканям, а также связывание их с белками крови.

Биотрансформация – изменение химического строения препарата,

вызванное факторами окружающей биологической среды.

Выведение – удаление лекарственного вещества в неизменном виде и в виде метаболитов из организма через анатомо-физиологические системы выделения (с мочой, калом, потом, выдыхаемым воздухом).

Всасывание лекарственных веществ

Всасывание (абсорбция) – это процесс поступления лекарственного вещества из места его введения в системный кровоток.

53

Скорость всасывания зависит от:

-лекарственной формы препарата;

-степени растворимости в жирах или в воде;

-дозы или концентрации вводимого ЛВ;

-пути введения;

-интенсивности кровоснабжения органов и тканей.

Процесс всасывания происходит при всех путях введения ЛС, за исключением внутривенного и внутриартериального.

Попав в системный кровоток, ЛВ распределяется по тканям организма.

Этот процесс носит название распределения. Он зависит от множества различных факторов, наиболее важными из которых являются растворимость в липидах, степень связывания с белками плазмы крови, интенсивность кровотока. Растворимые в липидах ЛВ быстро распространяются по всему организму. Многие ЛВ в силу большого физико-химического сродства к белкам плазмы крови (особенно к альбумину) связываются ими (иногда на 90 %) и ограничивают их концентрацию в тканях в месте действия.

Образовавшиеся комплексы с белком лишены фармакологической активности. Наибольшая интенсивность системного кровотока наблюдается в тех органах и тканях, которые активно перфузируются кровью, — в сердце,

печени, почках. Значительно медленнее насыщаются ЛВ мышцы, слизистые оболочки, кожа, жировая ткань. Для достижения терапевтической концентрации в этих тканях необходимо нередко несколько часов.

Таким образом, всасывание и распределение лекарственного вещества зависят не только от путей введения, но и от многих других факторов,

обусловленных как физико-химическими свойствами ЛВ, так и физиологическими процессами, происходящими в организме.

Растворимость веществ обусловливает распределение вещества в организме и во многом определяет фармакокинетические свойства ЛВ. Не менее важное значение имеет растворимость ЛВ в липидах. Наряду с растворимостью существенную роль играет коэффициент распределения ЛВ

54

между водой и липидами. Этот фактор обусловливает проникновение ЛВ через мембраны к клеткам тканей.

Скорость всасывания ЛВ зависит также от рН среды. Корректируя рН среды при пероральном введении ЛС, возможно увеличивать или уменьшать число недиссоциированных молекул и таким образом усиливать или ослаблять процесс проникновения ЛВ в клетку.

Молекулярная масса является одним из факторов, влияющих на фармакологическую активность. Полимеры в зависимости от молекулярной массы нередко настолько меняют свое фармакологическое действие, что оно становится противоположным действию исходных мономеров.

Фармакокинетические параметры, характеризующие процесс всасывания:

1.Биодоступность (f) – относительное количество препарата,

которое поступает из места введения в кровь (%).

2.Константа скорости всасывания (К01) – это параметр,

характеризующий скорость поступления ЛС из места введения в кровь (ч -1, мин -1).

3.Период полуабсорбции (t ½α) – время, необходимое для всасывания введенной дозы из места введения в кровь (ч, мин).

4.Время достижения максимальной концентрации (tmax) – это время, за которое достигается максимальная концентрация в крови (ч, мин).

Биологический транспорт лекарственных веществ. После всасывания лекарств в кровь, они вступают в обратное взаимодействие с так называемыми транспортными белками, к которым относятся белки сыворотки крови. Этот процесс называется биотранспортом.

Подавляющее число лекарства (90 %) вступает в обратимые взаимодействия с человеческим сывороточным альбумином. А также взаимодействует с глобулинами, липопротеидами, гликопротеидами.

Концентрация связанной с белком фракции соответствует свободной.

Фармакологической активностью обладает лишь свободная, несвязанная с

55

белком фракция, а связанная является своего рода резервом препарата в крови.

Связанная часть ЛС транспортным белком определяет:

-силу фармакологического действия лекарства;

-продолжительность его действия.

Места связывания белка являются общими для многих веществ.

Процесс обратимого взаимодействия лекарств с транспортными белками характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами:

-константа ассоциации (Касс) – характеризует степень сродства или силу обратимого взаимодействия препарата с белком сыворотки крови (моль-1).

-N – показатель, который свидетельствует о количестве мест фиксации на молекуле белка для молекулы конкретного препарата.

Распределение лекарств в организме. Как правило, лекарства в

организме распределяются по органам и тканям неравномерно с учетом их

тропности (сродства).

На характер распределения лекарств в организме влияют следующие

факторы:

-степень растворимости в липидах;

-интенсивность регионарного или местного кровоснабжения;

-степень сродства к транспортным белкам;

-состояние биологических барьеров (стенок капилляров, биомембран,

гематоэнцефалических и плацентарных).

Основными местами распределения ЛС в организме являются:

-внеклеточная жидкость;

-внутриклеточная жидкость;

-жировая ткань.

56

Отношение общего содержания вещества в организме к его сывороточной концентрации равно так называемому кажущемуся объему распределения,

или просто объему распределения Vр:

Vp = ОСО / С,

где ОСО - общее содержание вещества в организме;

С - его сывороточная концентрация.

Общее содержание вещества выражается в единицах массы (например,

в миллиграммах), а сывороточная концентрация - в единицах массы на объем

(например, в миллиграммах на литр).

Таким образом, Vp - это некий условный объем, в котором должно было бы распределиться данное вещество, если бы его концентрация везде была такой же, как в плазме.

Биотрансформация лекарственных веществ. Процесс

биотрансформации является одним из центральных этапов фармакокинетики

иосновной путь детоксикации (обезвреживания) ЛС в организме.

Вбиотрансформации принимают участие

монооксигеназной системы, основным из которых является цитохром Р450).

Лекарства могут как усиливать, так и уменьшать активность этого фермента.

ЛС, прошедшие I фазу, структурно подготовлены к реакциям II фазы.

В процессе реакций II фазы образуются коньюгаты или парные соединения препарата с одним из эндогенных веществ (например, с

глюкуроновой кислотой, глутатионом, глицином). Образование коньюгатов происходит при каталитической активности одного из одноименных ферментов, например (препарат +глюкуроновая кислота – образуется при помощи глюкуронидтрансферазы). Образовавшиеся коньюгаты являются фармакологически неактивными веществами и легко выводятся из организма с одним из экскретов. Однако не вся введенная доза ЛС подвергается биотрансформации, часть её выводится в неизмененном виде.

Выведение (экскреция) лекарственных веществ является завершающим этапом фармакокинетики, в процессе которого лекарство в виде метаболитов или в неизмененном виде выводится из организма с одним из экскретов. Чаще всего ЛС выводятся из организма с мочой, желчью,

выдыхаемым воздухом, слюной, потом, грудным молоком. Наибольший удельный вес приходится на почки.

Основные фармакокинетические параметры:

-константа экскреции (Кех) –– характеризует скорость выделения лекарства из организма с каким-либо экскретом (ч, мин);

-период полуэлиминации (t1/2) – это время исчезновения из организма лекарства путем биотрансформации и экскреции половины введенной или поступившей и всосавшейся дозы (ч, мин.);

-константа элиминации (Кel) – характеризует скорость исчезновения препарата из организма путем экскреции и биотрансформации (ч, мин).

Способы установления биологической доступности лекарственных

средств.

58

Биологическая доступность — это степень всасывания JIB из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит. Такое понятие признано ВОЗ.

Терапевтический эффект зависит от того, какая часть введенного ЛB

попадет в системный кровоток и затем будет доставлена в те ткани или органы, в которых осуществляется его специфическое действие. Этот показатель характеризует биологическую доступность. При внутривенном введении она равна 100 %, при всех других способах применения — всегда ниже 100 %. Это вызвано тем, что, прежде чем попасть в кровоток, ЛB

должно пройти целый ряд биологических мембран клеток слизистой желудка, печени, мышц и т.д.

На биодоступность оказывают влияние биофармацевтические факторы,

в частности лекарственная форма, пути ее введения, индивидуальные особенности организма человека, физиологическое и патологическое состояние желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы,

печени, почек и др.

Доказано, что одни и те же ЛФ, содержащие одинаковые количества ЛВ, но изготовленные по различным технологиям, обладают неодинаковым лечебным эффектом (терапевтически неэквивалентны), что связано с различной их биодоступностью. В связи с этим существует понятие биоэквивалентности лекарственных веществ. Биоэквивалентность устанавливают по таким трем параметрам, как максимум концентрации ЛВ в крови, время достижения максимальной концентрации и площадь под кривой изменения концентрации ЛВ в плазме или сыворотке крови, измеренная во времени. Биоэквивалентными называют такие ЛВ, которые обеспечивают одинаковую концентрацию в крови и тканях организма.

Биологическая доступность методами in vivo устанавливается на лабораторных животных (кроликах, собаках и др.). При этом либо определяют содержание ЛВ (метаболитов) в крови, либо устанавливают скорость их выведения с мочой через определенные промежутки времени.

59

Для определения биологической доступности у здоровых людей подбирают группы добровольцев определенного возраста и соответствующим образом их готовят: стандартизируются диета, количество выпитой воды,

физическая активность, исключается прием других лекарств, возможность стрессовых состояний и т.д. Сущность испытаний заключается в установлении скорости выведения ЛВ с мочой через определенные промежутки времени после введения ЛС. Концентрацию ЛВ или их метаболитов устанавливают с помощью методик биофармацевтического анализа для определения концентрации ЛВ (метаболита) в биологических жидкостях.

Биохимические механизмы токсичности лекарственных веществ.

Токсическое действие лекарственных веществ проявляется:

- на уровне ферментных систем (путём обратимого и необратимого ингибирования ферментов), разобщения дыхания и фосфорилирования;

синтез летальных субстанций и пр.;

-нарушения транспорта и использование кислорода (ингибирование цитохромоксидазы цианидами);

-нарушение функции клеток (взаимодействия с липидной фазой мембран, вмешательство в процессы репликации, транскрипции,

трансляции);

- гиперчувствительность (иммунные реакции).

Для оценки токсичности веществ используют показатель летальной дозы LD50 (вызывает гибель у 50 % экспериментальных животных).

Контрольные вопросы по изучаемой теме

1 Что такое фармакодинамика лекарственных средств?

2 Что такое фармакокинетика лекарственных средств? Перечислите факторы, оказывающие влияние на этот процесс.

3 Какими взаимодействиями достигается лечебный эффект ЛС?

60