Фармацевтическая биохимия. Учебно-методическое пособие

1. Путём изменения структуры ранее известных БАВ. Как пример,

производные аминобензойной кислоты (анестезин, новокаин, дикаин),

производные 5-нитрофурана, предшественником которых был фурациллин.

2. Вариацией пространственных характеристик. Известно, что обладая одинаковым химическим строением и физическими свойствами, оптические изомеры имеют разную биологическую активность. Так, левовращающие изомеры, обладают более высокой биологической активностью по сравнению с правовращающими (гиосциамин — в 40 раз, адреналин — в 17 раз, тироксин в

4раза).

3.Путём создания нетоксичных метаболитов на основе известных ЛС.

4.Присоединение к активной форме ЛВ группы носителя (сахарозы,

пировиноградной кислоты) через различные формы связи (ионную,

ковалентную, водородную).

5.Создание «контейнерных» ЛС. Уже известные ЛВ соединяют с ионофорными фрагментами, которые способствуют проникновению через биологические мембраны (феназепам).

6.Исследование эндогенных физиологически активных соединений,

первым, из которых стал адреналин, явилось открытие:

- энкефаминов и эндорфинов, представляющих собой нейропептиды и обладающих анальгетической, снотворной, нейролептической,

антидепрессивной и другой активностью;

-эндогенных иммунорегулирующих факторов (интерфероны);

-пептидных биорегуляторов — цитомединов (из вилочковой железы получены тимозин, тактивин, тималин, а из костного мозга — Т-активин).

Следует отметить, что процесс создания новых лекарственных средств трудоёмок и включает несколько этапов:

1. Скрининг химических соединений на биологическую активность на молекулярном, клеточном, субклеточном, тканевом и органном уровне.

11

2.Выявление соединений, отличающихся нестабильностью, чрезмерной трудоемкостью производства, значительной стоимостью исходных веществ и т.д.

3.Фармакологический скрининг и доклинические испытания.

Лекарственный препарат должен иметь преимущества перед ранее созданными

ивыдерживать необходимые требования в отношении токсичности,

канцерогенности, тератогенности и пр. Испытания выполняются на

экспериментальных животных.

4.Клинические испытания, на основании которых даётся заключение о терапевтической ценности, целесообразности применения ЛП в медицинской практике. Испытания проводятся в клиниках и научно-исследовательских институтах медицинского профиля.

5.Разработка технологии и нормативной документации производства нового ЛВ и наиболее рациональной ЛФ.

6.Внедрение ЛВ в промышленное производство и отработка всех стадий его получения в заводских условиях.

Контрольные вопросы по изучаемой теме

1.Дайте определение термину фармацевтическая биохимия.

2.Что является объектом исследования фармацевтической биохимии?

3.C какими дисциплинами прослеживается связь фармацевтической биохимии?

4.Перечислите объекты исследования фармацевтической биохимии.

5.Какие термины используются в фармацевтической практике?

6.Что представляют собой лекарственные вещества?

7.Дайте полное определение термина лекарственное средство.

8.Какова классификация лекарственных средств по происхождению?

9.Приведите пример лекарственных веществ, полученных в результате переработки природных сырьевых материалов.

12

10.Какие лекарственные вещества получены в результате переработки природных сырьевых материалов и (или) целенаправленного синтеза?

11.Охарактеризуйте новогаленовые препараты.

12.Дайте определение терминам лекарственная форма, лекарственный

препарат.

13.Какова история развития фармацевтической биохимии?

14.Перечислите основные направления поиска новых ЛС.

13

2 Основные положения и документы, регламентирующие контроль качества лекарственных средств в Российской Федерации

2.1 Закон «О лекарственных средствах»

Одним из основных законодательных документов, регулирующих

фармацевтическую деятельность в России, является Закон «О лекарственных

средствах», в котором определены:

-система государственного контроля качества;

-порядок разработки ЛС, их производства и изготовления;

-отношения в области обращения ЛС, государственной регистрации.

Вглаве I Закона «О лекарственных средствах» нашли отражение три группы понятий, нашедших применение при изложении закона.

Впервую группу отнесены общие термины - лекарственные средства

(ЛС), лекарственные препараты (ЛП), наркотические ЛС, патентованные ЛС,

оригинальные ЛС и пр.

Во вторую – понятия, описывающие ЛС (качество, фармакопейная статья

(ФС), государственная фармакопея (ГФ), регистрационный номер, сертификат качества ЛС).

Третью группу составили термины, отражающие области обращения ЛС

(промышленные предприятия, аптечные учреждения).

Вторая глава закона посвящена полномочиям федеральных и региональных органов исполнительной власти в контроле за обращением ЛС.

В III главе ФЗ рассмотрена система государственного контроля качества,

эффективности и безопасности ЛС.

Четвёртая глава закона посвящена производству ЛС на предприятиях и изготовлению аптечными учреждениями. Наряду с этим, установлены правила маркировки, оформления, согласно которым на упаковке должно быть указано:

-название ЛС на русском языке (в т.ч. международное непатентованное);

14

- название предприятия;

-номер, серия и дата изготовления;

-способ применения, доза и количество доз в упаковке;

-срок годности, условия отпуска и хранения;

-меры предосторожности при применении.

Необходимо отметить, что ЛС средство должно поступать в аптечную сеть только с инструкцией (на русском языке).

Согласно главы V закона, установлен порядок проведения государственной регистрации ЛС. Не подлежат регистрации ЛС,

изготавливаемые в аптеках по рецепту врача.

В главах VI, VII, VIII определены торговля, ввоз и вывоз ЛС на территорию Российской Федерации.

Глава IX посвящена этапам поиска и разработки новых ЛС,

доклинических и клинических испытаний ЛС, соблюдения правовых норм при их проведении.

В главе X Федерального закона «Государственные гарантии доступности ЛС» рассмотрены федеральные и региональные программы обеспечения населения РФ лекарственными средствами.

Требования к содержанию рекламы о ЛС, ответственность за причинённый вред здоровью человека в результате применения лекарственных средств определены соответственно в XI и XII главах Закона «О лекарственных средствах».

В заключительных положениях закона (глава XIII) изложена нормативная база, включая этапы поиска до производства ЛС.

2.2 Государственные стандарты качества лекарственных веществ

Основным документом, нормирующим качество выпускаемых в РФ лекарств, является Государственная фармакопея (ГФ). Государственная фармакопея РФ представляет свод общих фармакопейных статей (ОФС) и

15

фармакопейных статей (ФС), имеет законодательный характер и переиздаётся Минздравом РФ каждые 5 лет.

История создания первых русских фармакопей начинается со второй половины XVIII в. В 1765 г. впервые в России издана Военная фармакопея.

Фармакопея 1866 г. стала I изданием Российской фармакопеи. Затем вышли в свет II, III, IV, V, VI издания соответственно в 1871, 1880, 1891, 1902 и 1910 гг.

В первой и второй русских фармакопеях рекомендовались главным образом органолептические методы исследования (определение цвета, запаха,

вкуса) и приводилось описание важнейших свойств ЛС.

Десятое издание Государственной фармакопеи (ГФ X) введено в действие с 1 июля 1969 г. В ГФ X значительно повышены требования к качеству ЛС,

расширена область применения физико-химических методов. Число исключенных из номенклатуры устаревших, малоэффективных, недостаточно безвредных ЛС составило около 1000 наименований. Принципиальным отличием ГФ IX и ГФ X является переход на новую международную терминологию ЛВ и обновление ее номенклатуры.

Последнее, десятое издание Государственной фармакопеи РФ, часть I и II были утверждены приказом Минздравсоцразвития России соответственно в

2007 и 2010 г.г.

По сравнению с ГФ XI в первую часть ГФ XII включены новые ОФС: "Оборудование", "Осмолярность", "Ионометрия", "Бактериальные эндотоксины", "Определение эффективности антимикробных консервантов лекарственных средств", "Радиофармацевтические препараты", "Сроки годности лекарственных средств". В настоящем издании приведены единицы международной системы СИ. Для определения степени окраски, прозрачности и степени мутности жидкостей предусмотрена возможность использования инструментальных методов. Эталоны цветности унифицированы с эталонами Европейской фармакопеи.

Существенным отличием Международной фармакопеи от национальных фармакопей, является рекомендательный характер её требований.

16

В описании индивидуального лекарственного вещества (субстанции),

последовательно приводятся: русское название МНН (International

Nonproprietary Names — международные непатентованные наименования);

химическое название (в соответствии с правилами Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC); эмпирическая и структурная формулы, относительная молекулярная масса. Содержание основного действующего вещества указывается в процентах или в единицах действия.

Вразделе «Описание» указываются показатели внешнего вида лекарственного средства (физическое состояние, цвет, запах), возможные изменения при хранении (гигроскопичность, отношение к действию света и воздуха). Необходимо отметить, что для лекарственных средств ядовитых и сильнодействующих запах не указывается.

Вразделе «Подлинность» указываются характеристики УФ- и ИК-

спектров поглощения и др. физические константы и при необходимости 2-3

химические реакции, наиболее специфичные для данного ЛВ.

В разделе «Растворимость» приводятся показатели растворимости ЛВ в воде, этаноле 95 %, хлороформе и эфире.

Прозрачность и цветность растворов приводятся для определенной концентрации, в случае окрашенных растворов указываются номер эталона цветности и буквы шкалы, или соответствующие характеристики спектров поглощения этих растворов.

При установлении пределов кислотности и щелочности, могут быть использованы растворы кислот или щелочей с концентрацией от 0,01 до 0,1 М,

рН определяют потенциометрически.

Вразделах «Потеря в массе при высушивании» и «Вода» указываются навеска ЛВ, методика определения конца титрования по К. Фишеру, условия сушки и нормы потери в массе при высушивании или содержание влаги.

Вразделах «Токсичность», «Пирогенность», «Содержание веществ гистаминоподобного действия» указываются тест - дозы, способы введения и срок наблюдения для испытуемых лекарственных средств.

17

Раздел «Стерильность» вводится в случае, когда нельзя стерилизовать лекарственную форму. В разделе «Микробиологическая чистота» описывается метод определения микроорганизмов и их допустимые пределы.

Вразделе «Количественное определение» дается описание метода количественного определения основного вещества, содержащегося в ЛС, а

также процентное содержание основного вещества или активность в единицах действия в миллиграмме (ЕД/мг) при пересчете на активное вещество.

Вразделе «Упаковка» указывают первичную упаковку (банки, ампулы,

флаконы, пакеты и т.п.), количество единиц продукции в первичной упаковке и т.д.

Раздел «Маркировка» оформляется в соответствии с требованиями методических указаний по графическому оформлению ЛС.

Вразделе «Транспортирование» приводится ссылка на действующий стандарт.

Вразделе «Хранение» указываются условия хранения продукции,

обеспечивающие сохранность ее качества и товарного вида.

Вразделе «Срок годности» указывается время, в течение которого лекарственное средство может быть использовано.

Вразделе «Фармакологическое (биологическое) действие» указывают фармакологическую группу ЛВ.

Контрольные вопросы по изучаемой теме

1. Какие основные законодательные документы регулируют отношения в

cистеме фармацевтической деятельности?

2.Что определяет Закон «О лекарственных средствах»?

3.Каково содержание I главы Закона «О лекарственных средствах»?

4.Дайте характеристику группам терминов, изложенных в I главе Закона

«О лекарственных средствах»?

18

5. К какой группе отнесены термины, характеризующие сферу обращения

ЛС?

6.Каково содержание II и III глав Закона «О лекарственных средствах»?

7.В какой из глав Закона «О лекарственных средствах» определён порядок производства ЛС?

8.Приведите правила маркировки и оформления ЛС, согласно Закона «О

лекарственных средствах».

9.Какие положения нашли отражение в V-IX главах Закона «О

лекарственных средствах»?

10.Прокомментируйте требования к ЛС, изложенным в X-XIII главах Закона «О лекарственных средствах» ?

11.Какова история первых русских фармакопей?

12.Перечислите отличия XI и XII изданий Государственной фармакопеи

(ГФ)?

13.Как часто переиздаётся Государственная фармакопея?

14.Дайте характеристику каждого раздела описания индивидуального лекарственного вещества, согласно Государственной фармакопеи (ГФ)?

15.Каково принципиальное отличие Международной фармакопеи от национальных фармакопей?

19

3 Номенклатура и система классификации лекарственных

средств

3.1 Номенклатура лекарственных средств

Современные ЛС могут иметь несколько наименований. По некоторым данным, число синонимов синтетического лекарственного вещества может исчисляться сотнями. Так, кислота ацетилсалициловая имеет 439, метамизол-

натрий — 431, парацетамол — 370 синонимов.

Для обозначения лекарственных средств применяют два вида наименований – международные непатентованные и торговые (фирменные)

названия.

Международные непатентованные названия INN — МНН (International

Nonproprietary Names) утверждаются официальными органами здравоохранения и приводятся в национальных и международных фармакопеях. Для зарубежных ЛC МНН (INN) приводятся в принятой за рубежом англо-американской транскрипции - с окончанием «е» или без него

(Nifedipine, Neomycin). В отечественных справочниках, кроме того, дается МНН в переводе на русский язык (нифедипин, неомицин).

Современное наименование лекарственных средств, согласно химическому названию, отражает структуру ЛВ и даётся, в соответствии с правилами Международного союза теоретической и прикладной химии

(IUPAC). Так, ряд названий синтетических ЛС формируется из слогов их полного химического названия (парацетамол, промедол, хлорпромазин,

нифедипин и др.).

В название ЛB может быть включена фармакотерапевтическая группа, к

которой относится данное ЛB. Название ЛC из числа антибиотиков происходят от их продуцентов (пенициллин, цефалоспорин). Некоторые производители включают в наименование часть названия фирмы.

20