Изготовление лекарственных препаратов для медицинского применения. Учебное пособие

Раздел «Фармакопейные статьи» включает информацию о 523 субстанциях синтетического происхождения, 42 субстанциях минерального происхождения, 6 субстанциях животного происхождения, 3 субстанциях растительного происхождения.

Изготовление ЛП регламентируется в первую очередь следующими ОФС:

-ОФС.1.1.0006 «Фармацевтические субстанции»;

-ОФС.1.1.0025 «Лекарственные препараты»;

-ОФС.1.1.0041 «Вспомогательные вещества»;

-ОФС.1.1.0009 «Стабильность и сроки годности лекарственных средств»;

-ОФС.1.1.0010 «Хранение лекарственных средств».

В 73 ОФС раздела «Лекарственные формы и методы их анализа» приводится характеристика, классификация, особенности технологии, испытания (по определенным показателям), особенности упаковки различных ЛФ.

Изготовление ЛП регламентируется, в частности, в следующих ОФС:

-ОФС.1.4.1.0001 «Лекарственные формы»;

-ОФС.1.4.1.0003 «Лекарственные формы для офтальмологического применения»;

-ОФС.1.4.1.0007 «Лекарственные формы для парентерального применения»;

-ОФС.1.4.1.0008 «Мягкие лекарственные формы»;

-ОФС.1.4.1.0010 «Порошки»;

-ОФС.1.4.1.0011 «Растворы»;

-ОФС.1.4.1.0013 «Суппозитории»;

-ОФС.1.4.1.0014 «Суспензии»;

-ОФС.1.4.1.0017 «Эмульсии»;

-ОФС.1.4.1.0018 «Настои и отвары»;

-ОФС.1.4.1.0027 «Капли»;

-ОФС.1.4.1.0034 «Пилюли».

Приказ № 448 впервые ввел ряд ОФС, которые предназначены для нормативного регулирования аптечного изготовления ЛП:

- ОФС.1.8.0001 «Лекарственные препараты аптечного изготовления»;

11

-ОФС.1.8.0002 «Лекарственные препараты аптечного изготовления для

детей»;

-ОФС.1.8.0003 «Нестерильные лекарственные препараты аптечного изготовления в виде жидких лекарственных форм»;

-ОФС.1.8.0004 «Нестерильные лекарственные препараты аптечного изготовления в виде мягких лекарственных форм»;

-ОФС.1.8.0005 «Нестерильные лекарственные препараты аптечного изготовления в виде твердых лекарственных форм»;

-ОФС.1.8.0006 «Стерильные лекарственные препараты аптечного изготовления»;

-ОФС.1.8.0007 «Гомеопатические лекарственные препараты аптечного изготовления»;

-ОФС.1.11.0004 «Радиофармацевтические лекарственные препараты экстемпорального изготовления».

Таким образом, ОФС ГФ XV из разделов «Лекарственные формы и методы их анализа» и «Лекарственные препараты аптечного изготовления» являются для производственных аптек основной нормативной базой при экстемпоральном изготовлении ЛП для медицинского применения.

Приказом № 249н, вступившим в силу с 1 сентября 2023 г., утверждены основные правила изготовления и отпуска ЛП для медицинского применения аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность.

Целый ряд нововведений в Приказе № 249н (например, система качества при изготовлении ЛП, особенности изготовления ЛП из готовых ЛП, порядок изготовления радиофармацевтических ЛП) позволяют производственным аптекам решать многочисленные проблемы, существующие при изготовлении ЛП.

В последние три десятилетия наблюдались многочисленные негативные явления, которые отрицательно сказались на работе производственных аптек и привели к их закрытию во многих регионах РФ. Они были связаны с рядом объективных причин:

1. Введение в действие Федерального закона № 61-ФЗ, ст. 56 которого запретила аптечным организациям изготовление ЛП, зарегистрированных в Российской Федерации. Например, под запретом оказалось изготовление раствора натрия хлорида 0,9 %-го и 5 %-го раствора глюкозы в фасовке по 200 и 400 мл,

12

которые составляли значительную долю в общем объеме ЛП аптечного изготовления.

В соответствии с письмом Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 13 марта 2014 г. № 01И-282/14 «О качестве лекарственных препаратов аптечного изготовления» под запрет также попало серийное изготовление растворов иных концентраций и объемов по требованиям отделений медицинских организаций, например раствор натрия хлорида в концентрации 0,5, 0,8, 1 % в объемах 190, 220, 450 мл. При этом не учитывались потребности практического здравоохранения, когда в педиатрической практике он нужен в фасовке по 100 мл, а для проведения гемодиализа — по 2 л.

2.Перевод некоторых экстемпоральных ЛП в промышленное производство. Например, производитель прекратил поставки субстанции йодопирона

впроизводственные аптеки и самостоятельно приступил к выпуску 1 %-го раствора йодопирона, капли для носа с протарголом для детей аптечного изготовления заменены готовым средством «Сиалор».

3.Использование ФС, качество которых не соответствует требованиям стандартов, или субстанций, не зарегистрированных на территории РФ, в связи с чем аптеки не имели возможности приобретать необходимые субстанции требуемого качества и с надлежащими сопроводительными документами.

Например, производители не желали регистрировать субстанции в качестве ЛС, а производили их как химические реактивы: серебра нитрат, этакридина лактат, цитрат натрия, метиленовый синий, тетраборат натрия, сера очищенная и ряд других средств. Зарегистрированная субстанция калия иодида перестала выпускаться в сортах, отвечающих требованиям ГФ по показателям микробиологической чистоты и пригодных для изготовления стерильных ЛП, что в итоге привело к прекращению изготовления глазных капель. Аналогичная ситуация возникла с 10 %-м раствором глицерина для внутривенного введения, который пользовался повышенным спросом в отделениях реанимации и интенсивной терапии медицинских организаций.

4.Неотъемлемым компонентом лечебного процесса в педиатрии являются ЛП аптечного изготовления, обеспечивающие возможность индивидуального дозирования, не содержащие консервантов и других неиндифферентных ВВ и не имеющие аналогов промышленного производства.

13

В медицинскую практику прочно вошло назначение новорожденным детям и детям раннего возраста каптоприла, дигоксина, L-тироксина, субстанции которых не зарегистрированы, а потребность в них очень мала. Некоторые зарегистрированные субстанции, например фенобарбитала, выпускаются в минимальной расфасовке 1 кг, что даже для крупных аптек составляет 2–3-годичный запас и резко увеличивает затраты аптеки.

Изготовление ЛФ для новорожденных детей по жизненным показаниям из ЛП, предназначенных для взрослых пациентов, находилось в правовом вакууме. Известно, что всегда существовала потребность в аптечном изготовлении для детей порошков, содержащих микроколичества препаратов: амиодарона, дигоксина, L-тироксина, каптоприла, карбамазепина. Поскольку деление «взрослых» таблеток на 10–30 частей для детей младшего возраста не позволяло обеспечить точность дозирования, поэтому изготовление порошков измельчением таблеток и смешением их с наполнителем (глюкоза или глюконат кальция) требовало правового решения и обеспечения производственных аптек современным аналитическим оборудованием для контроля качества низкодозированных ЛФ.

14

2. ИЗГОТОВЛЕНИЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ДЕТЕЙ

Среди основных направлений фармакотерапии, для которых существует необходимость назначения и использования экстемпоральных ЛП, на первой позиции находится педиатрия. Фармацевтические предприятия всех стран не способны производить достаточное количество ЛП для педиатрической практики.

Это приводит к серьезному дефициту (в Российской Федерации 90 % и более) специализированных ЛП для детей и заимствованию препаратов, разработанных для взрослых пациентов.

Производственные аптеки могут закрыть эту «нишу» и изготавливать индивидуальные ЛП (растворы, капли, микстуры, порошки) для применения у детей с периода новорожденности, и это является неотъемлемым компонентом лечебного процесса в педиатрии.

В педиатрической практике назначение ЛП индивидуального изготовления с учетом:

-дозы;

-кратности приема;

-отсутствия или минимального содержания количества ВВ;

-выпуска в индивидуальной упаковке;

-вида ЛФ и пути введения в организм позволяет в максимальной степени обеспечить персонифицированную терапию для каждого маленького пациента.

Особенно остро стоит вопрос назначения ЛП «вне инструкции» в детской кардиологии и кардиохирургии. При таком нозологическом состоянии, как врожденные пороки сердца, назначение ЛП индивидуального изготовления распространено особенно широко, что связано с полным отсутствием специальных препаратов для детей.

Назначение проводится врачами на основании клинических рекомендаций Минздрава России «Легочная гипертензия у детей» 2017 г. Чаще всего

вмикродозах назначаются порошки, изготовленные из таблеток каптоприла, метопролола, спиронолактона, карведилола, фуросемида, верошпирона и др. Перечисленные ЛП в соответствии с инструкцией не должны использоваться в педиатрии, это называется правовым вакуумом.

15

ВРоссии имеется большой научный и организационный потенциал, необходимый для решения возникающих проблем с изготовлением ЛП на основе выработки согласованных позиций коллег.

Например, в 2018 г. по требованию Минздрава был оперативно решен вопрос, связанный с отсутствием готовых ЛП для детей, содержащих наркотические ЛС и психотропные вещества в необходимых дозировках. Было организовано экстемпоральное (индивидуальное) изготовление ЛФ контролируемой группы ЛС, применяемых в педиатрической практике, на основании методических рекомендации Санкт-Петербургского химико-фармацевтического университета.

Информация о подходах к предпочтительном выбору ЛФ ЛП, предназначенных для педиатрического применения, в том числе при аптечном изготовлении ЛП, приведена в ОФС.1.4.1.043 «Выбор лекарственных форм для детей», которая также введена впервые.

Внастоящей ОФС приведена информация о ЛФ, в виде которых могут

быть произведены или изготовлены ЛП, предназначенные для применения в педиатрической практике.

Информация может быть использована при фармацевтической разработке ЛП для детей, при необходимости применения в педиатрической практике ЛП, предназначенных для взрослых, и др.

ЛП, предназначенные для применения в педиатрической практике, представляют собой ЛП, имеющие дозировку действующего вещества (веществ), соответствующую определённой возрастной группе или группам детей, выпускаемые в ЛФ, обеспечивающих эффективность, безопасность, удобство применения ЛП для детей.

ЛФ для детей — состояние ЛП, предназначенного для применения в педиатрической практике, соответствующее способам/путям его введения и применения, обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта по отношению ко всем возрастным группам детей или к определённой возрастной группе детей.

В ОФС.1.4.1.043 представлены:

-общее положение;

-особенности технологии;

16

-характеристика используемых ВВ (антимикробные консерванты, растворители, наполнители, красители, корригенты вкуса и ароматизаторы, подсластители);

-способ/путь введения и применения (для приема внутрь, для применения в полости рта, для назального применения, для ректального применения, для наружного применения, для трандермального применения, для парентерального применения, для ингаляционного применения);

-модификация ЛФ (деление таблеток на части, измельчение таблеток, вскрытие капсул, диспергирование таблеток или капсул и извлечение долей, разрезание или закрывание части трансдермальных пластырей, разрезание суппозиториев, изменение способа введения ЛФ для инъекций);

-испытания;

-упаковка;

-маркировка;

-хранение;

-срок годности.

ОФС.1.8.0002 «Лекарственные препараты аптечного изготовления для детей» регламентирует изготовление ЛП для педиатрической практики (приложение). В ней представлены следующие разделы:

-общая характеристика ЛП для детей;

-особенности технологии;

-ЛП аптечного изготовления в виде ЛФ, предназначенных для новорождённых детей и детей до 1 года (включая таблицу «Режимы стерилизации лекарственных форм аптечного изготовления, предназначенных для применения

уноворождённых детей и детей до 1 года»);

-испытания (внутриаптечный контроль).

К ЛП, применяемым в педиатрической практике, относят ЛП, предназначенные для детей, как правило, до 18 лет. Из группы ЛП для применения в педиатрической практике выделяют ЛП, предназначенные для лечения новорождённых детей и детей до 1 года, к которым предъявляются специфические требования в связи с особенностями физического развития, состояния пациентов этих возрастных групп.

ЛП аптечного изготовления для применения в педиатрической практике могут быть представлены следующими группами:

17

-ЛП, изготовленные по рецептам врачей или требованиям медицинских организаций для конкретного пациента или группы пациентов, отпускаемые непосредственно после их изготовления или непродолжительного времени хранения после изготовления (экстемпоральные препараты);

-ЛП, изготовленные заранее по часто встречающимся прописям, хранящиеся до получения рецептов/требований на отпуск, или используемые для последующего изготовления ЛП.

ЛП для применения в педиатрической практике могут быть изготовлены

ввиде различных ЛФ: порошки, растворы, суспензии, эмульсии, капли, мази, суппозитории, растворы для инъекций и инфузий, капли глазные, мази глазные и др.

18

3. ПРАВИЛА ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ОТПУСКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

В разделе I «Общие положения» Приказа № 249н устанавливается порядок изготовления и отпуска ЛП для медицинского применения аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность с правом изготовления ЛП.

Настоящие правила распространяются на изготовление и отпуск ЛП для медицинского применения аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность, в том числе по рецептам на ЛП и по требованиям медицинских организаций (далее соответственно — лекарственные препараты, рецепт, требование).

При изготовлении ЛП аптечными организациями используются ЛП и (или) ФС, включенные в государственный реестр лекарственных средств для медицинского применения, единый реестр зарегистрированных лекарственных средств Евразийского экономического союза.

Изготовление ЛП осуществляется в условиях, отвечающих санитарноэпидемиологическим требованиям (санитарные правила СП 2.1.3678-20 «Сани- тарно-эпидемиологические требования к эксплуатации помещений, зданий, сооружений, оборудования и транспорта, а также условиям деятельности хозяйствующих субъектов, осуществляющих продажу товаров, выполнение работ или оказание услуг», утвержденные постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 24 декабря 2020 г. № 44).

Упаковка, маркировка и транспортировка изготовленных ЛП осуществляется в зависимости от формы и способа применения ЛП в соответствии с требованиями ОФС.1.1.035 «Упаковка лекарственных средств», ОФС.1.1.036 «Маркировка лекарственных средств», ОФС.1.1.037 «Транспортировка лекарственных средств».

Вразделе II представлена система качества изготовления ЛП.

Вразделе III обозначены особенности изготовления ЛП из ФС и прописаны характеристика, классификация и особенности изготовления различных ЛФ:

- особенности изготовления твердых ЛФ, включая изготовление ЛП в форме порошков;

19

-особенности изготовления жидких ЛФ, включая характеристику массообъемного метода изготовления, а также изготовление концентрированных растворов; жидких ЛФ, содержащих ароматные воды в качестве растворителя; жидких ЛФ на неводных растворителях; растворов высокомолекулярных веществ; капель; водных извлечений из лекарственного растительного сырья; растворов защищенных коллоидов; суспензий и эмульсий; разведение стандартных фармакопейных растворов;

-особенности изготовления мазей, включая изготовление гомогенных, суспензионных, эмульсионных, комбинированных;

-особенности изготовления ЛФ в асептических условиях, включая изготовление растворов для инъекций и инфузий; ЛП для лечения офтальмологических заболеваний; ЛФ, предназначенных для лечения новорожденных детей

идетей до 1 года.

Вразделе IV впервые обозначены особенности изготовления ЛП из готовых ЛП.

Вразделе V подробно прописаны виды контроля качества ЛП.

Вразделе VI обозначены сроки годности на изготавливаемые ЛП.

Раздел VII регламентирует правила отпуска и маркировки ЛП.

Вразделе VIII прописан контроль при отпуске ЛП.

Вразделе IX прописаны особенности изготовления гомеопатических ЛП. Раздел X определяет порядок изготовления радиофармацевтических ЛП. Приказ № 249н не приводит табличные данные, также отсутствуют при-

ложения, для получения полной информации необходимо воспользоваться ОФС ГФ XV издания, перечисленными выше в учебном пособии.

20