Гломерулонефриты у детей. Учебно-методическое пособие для студентов 4 и 6 курсов педиатрического факультета

Задержка натрия и воды

Рис. 6. Механизмы происхождения отёков при нефротическом синдроме.

Классификация нефротического синдрома. Выделяют 3 основные формы нефротического синдрома:

-идиопатический (первичный) НС – НС, этиология которого не ясна (более чем 90% случаев НС в детском возрасте):

-симптоматический (вторичный) НС, который развивается при каком-либо основном заболевании (системные заболевания, хронические инфекции, интоксикации);

-врожденный НС – НС, манифестирующий в первые 3 месяца жизни (встречается очень

редко).

Идиопатический нефротический синдром классифицируют далее по следующим признакам. Во-первых, в зависимости от результата лечения глюкокортикостероидами (ГКС) по стандартной схеме выделяют стероидчувствительные и стероидрезистентные формы. Во-

вторых, выделяют соответстсующие формы ГН по гистологическим характеристикам.

Наиболее часто (в 80% случаев) диагностируется болезнь минимальных изменений, которая, как правило, хорошо поддается лечению ГКС. Реже у детей встречаются фокальный сегментарный гломерулосклероз и мембранопролиферативный ГН (с одинаковой частотой,

в совокупности примерно в 7% случаев), ещё реже – мембранозная нефропатия (эпимембранозный ГН) и другие формы.

21

Морфологические характеристики первичного и вторичного нефротического синдромов приведены в таблицах 2 и 3.

Таб. 2. Первичный НС у детей: гистологическая характеристика и чувствительность к терапии.

Таб. 3. Вторичный НС у детей: причины, морфология и чувствительность к стероидной и иммуносупрессивной терапии.

Примечание. ГН – гломерулонефрит, МПГН – мембранопролиферативный гломерулонефрит, Эпи-ГН – эпимембранозный ГН, Мез-ГН – мезангиопролиферативный ГН, СКВ – системная красная волчанка, БМИ – болезнь минимальных изменений, «-» - такое лечение не назначается.

Согласно общепринятым критериям различают различные состояния при НС, что облегчает выбор терапии (таблица 4).

22

Таб. 4. Критерии, используемые в диагностике и лечении НС

Принципы лечения НС на первом этапе состоят в устранении отеков с помощью диуретиков, коррекции гиперлипидемии препаратами, снижающими уровень липидов крови, и гиперкоагуляции при помощи антикоагулянтов и антиагрегантов.

Болезнь минимальных изменений

Синоним: липоидный нефроз. Выделяются варианты БМИ: мезангиальная пролиферация, IgM-нефропатия, C1q-нефропатия.

Этиология неизвестна. Вероятно, в основе заболевания лежит иммунопатологический процесс.

Частота. Болезнь минимальных изменений встречается преимущественно между 3 и 6 годами жизни.

Клиническая картина. Заболевание начинается с появления выраженного отёчного синдрома: вначале появляются периферические отёки на веках, голенях (более выраженные на передней поверхности в проекции большеберцовой кости) и пояснице (позиционные отёки), а иногда также на кистях и стопах – у детей раннего возраста. В дальнейшем отёки могут распространяться на другие участки тела, и могут выявляться асцит и гидроторакс. Появление отёков сопровождается быстрым увеличением массы тела и олигурией.

На фоне асцита у детей наблюдается общая слабость, снижение аппетита, тошнота и рвота. Гидроторакс и редко встречающийся отёк лёгких приводят к появлению одышки. При длительно существующих отёках могут наблюдаться трофические нарушения кожи. Вследствие

23

гиповолемии снижается артериальное давление (наличие артериальной гипертензии свидетельствует против болезни минимальных изменений).

Пациенты склонны к повышенному тромбообразованию. Наблюдается гепатомегалия (печень обычно пальпируется на 1-2 см ниже края рёберной дуги). Следствием нарушений микроциркуляции, обусловленных отёчным синдромом, и почечных потерь иммуноглобулинов является подверженность инфекционным процессам, при этом наиболее опасно развитие перитонита.

Диагностика. Суточная протеинурия в большинстве случаев превышает 1 г/м2 площади поверхности тела. Протеинурия при болезни минимальных изменений обычно селективная: отношение клиренса IgG к клиренсу трансферрина или альбумина составляет менее 0,2. По данным общего клинического анализа мочи наряду с протеинурией обнаруживается цилиндрурия (гиалиновые цилиндры), т.н. «асептическая» микролейкоцитурия и иногда (приблизительно в 10% случаев) микрогематурия. Типичны изменения протеинограммы (рис. 7): по данным электрофореза сывороточных белков выявляется сниженное содержание альбуминов и иммуноглобулинов, и повышенное содержание α2- и β-глобулинов. В сыворотке крови выявляется массивная гиперлипидемия и гиперхолестеринемия (содержание холестерина более 100 мг/л). Содержание компонентов системы комплемента в сыворотке крови нормальное или повышено, сниженные значения свидетельствуют против диагноза «болезнь минимальных изменений. Часто обнаруживается выраженная активация свёртывающей системы крови с повышением содержания фибриногена сыворотки крови и почти всех факторов свёртывания при одновременном снижении уровня антитромбина-III.

Рис. 7. Пример протеинограммы при нефротическом синдроме:

слева – норма (альбумин – 65,8%, α1 – 3,6%, α2 – 10,5%, β – 8,5%, γ – 11,6%);

справа – нефротический синдром (альбумин – 39,2%, α1 – 6,7%, α2 – 27,1%, β – 12,8%, γ – 14,2%).

Диагноз нефротического синдрома не вызывает сомнений при наличии триады симптомов,

состоящей из массивной протеинурии, гипоальбуминемии, и гиперлипидемии. Однако верифицировать «болезнь минимальных изменений», лежащую в его основе, можно только по данным биопсии почек. В случае манифестации заболевания в раннем детском возрасте, при наличии у пациента селективной протеинурии, нормального содержания комплемента в сыворотке крови и при отсутствии артериальной гипертезнии, можно, тем не менее, отложить выполнение биопсии и начать ex juvantibus терапию преднизолоном по стандартной схеме. В случае достижения ремиссии (уменьшение протеинурии) диагноз «болезнь минимальных изменений» становится более вероятным.

24

Окончательная верификация диагноза «болезни минимальных изменений» осуществляется по данным биопсии почек с последующей микроскопией. Изменения в клубочках при световой микроскопии не выявляются, а при помощи электронной микроскопии можно обнаружить характерное для данного заболевания изменение структуры ножек подоцитов (рис. 8).

Рис. 8. Слева – схема (норма в сравнении с болезнью минимальных изменений); справа -

микрофотография со сканирующего электронного микроскопа (норма: видны петли капилляров,

подоциты и их ножки, охватывающие петли капилляров; при болезни минимальных изменений они оказываются спаянными).

Лечение. Ограничение физической активности или постельный режим показаны только при выраженных отёках или наличии осложнений.

Препаратом выбора патогенетической терапии являются глюкокортикостероиды, которые при стероидчувствительном НС в большинстве случаев не менее чем через 1 неделю от начала терапии приводят к уменьшению протеинурии и купированию отёков. Стандартная схема терапии (согласно международным рекомендациям ISKDC1): преднизолон2 в дозе 60 мг/м2 площади поверхности тела в день (максимум 60 мг/сут) до исчезновения протеинурии и ещё 3 дня (примерно 4-6 недель), затем переходят на альтернирующий курс этим же препаратом в дозе 40 мг/м2 площади поверхности тела в день через день, который назначают ещё на 1 месяц. Согласно другим рекомендациям3, назначают преднизолон в дозе 40-60 мг/м2 ежедневно до исчезновения протеинурии и ещё 4-5 дней, затем начинают альтернирующий курс, при этом дозу уменьшают каждый последующий день в течение длительного времени до достижения дозы

1The International Society of Kidney Disease in Children - Early identification of frequent relapsers among children with minimal change nephrotic syndrome. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. [Text] /J. Pediatr. – 1982. Vol. 101. – P. 514.

2В оригинальном документе вместо преднизолона рекомендован преднизон. Режим дозирования одинаковый, так как фармакологическая характеристика этих двух препаратов сходна.

3Minimal changes and focal and segmental glomerular sclerosis. [Text] / Broyer M., Meyrier A., Niaudet P., Habib R. // Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Cameron, J.S., Davison, M.A., Grünfeld, J.P., et al. (Eds), Oxford Medical Publications. – 1992. – P. 298.

25

приблизительно 15-20 мг/м2, стремясь установить минимальную дозу, при которой ещё не развивается рецидив. Затем продолжают альтернирующий курс в течение 12-18 месяцев.

Хороший ответ на терапию преднизоном наблюдается более чем у 90% детей; рецидивы встречаются примерно у половины детей. У многих больных повторные эпизоды протеинурии ассоциированы с инфекциями верхних дыхательных путей, поэтому в этих случаях необходимо вначале провести 1-недельный курс антибиотикотерапии. У 30% детей на этом фоне наступает спонтанная ремиссия. В случае если протеинурия сохраняется, или при наличии отёков должна быть снова начата терапия глюкокортикостероидами.

У незначительной части пациентов развивается стероидозависимость (стероидозависимый НС), которая характеризуется возникновением рецидива уже во время или не более чем через 2 недели при проведении курса стандартной противорецидивной терапии. В связи с частыми рецидивами и необходимостью применения глюкокортикоидов у этих больных быстро развиваются тяжёлые, частично необратимые побочные действия ГКС (катаракта, остеопороз, психические расстройства, тяжёлый синдром Кушинга). Чтобы избежать этих явлений, увеличить длительность ремиссии и, соответственно, уменьшить частоту возникновения новых рецидивов, глюкокортикостероиды заменяют на цитостатики. Препаратом выбора является циклофосфамид 2,5-3 мг/кг в сутки. При отсутствии эффекта вместо него назначают циклоспорин А. Рекомендуемая доза – 150 мг/м2 площади поверхности тела в день внутрь в 2 приёма, при этом концентрация препарата в сыворотке крови должна составлять от 100 до 200 нг/мл. Во время терапии циклоспорином А в большинстве случаев протеинурия не наблюдается, однако при отмене препарата у значительной части пациентов вновь возникает рецидив НС.

Выбор средств симптоматической терапии основан на современных представлениях о патогенезе заболевания. Во время проведения терапии ГКС вследствие катаболической направленности обмена веществ, а также ввиду больших потерь белка, связанных с протеинурией, целесообразно обеспечить дополнительное поступление белка с питанием из расчета 2-3 г/кг в сутки. Ограничение соли необходимо только при отёчном синдроме. В этом случае назначают диету с ограничением натрия до 2-3 мэкв/сут (т.е. ребёнок с массой тела 10 кг должен получить натрия 20-30 мэкв/сут или 460-690 мг/сут). Объём жидкости, который можно выпить, рассчитывается при сложении объёма выделенной за предыдущий день мочи и потерь с перспирацией (400 мл/м2 или 15 мл/кг).

Назначение диуретиков целесообразно только при выраженных отёках (анасарка, отёк лёгких), так как в некоторых случаях назначение мочегонных может привести к резко выраженному снижению ОЦК и быть причиной развития развития гиповолемического шока. Пациентам с анасаркой назначают изфузию 20% бессолевого раствора человеческого альбумина (2-5 мг/кг), после чего не более чем через 30-60 минут вводится в/в фуросемид в разовой дозе 1-2 мг/кг.

Антибиотики назначаются только при установленной бактериальной инфекции, лежащей в основе ГН; профилактическое назначение антибиотиков не применяют. Принято считать, что даже на фоне стероидной терапии дети могут вести нормальную жизнь, включая регулярные занятия в школе.

Показания к назначению антикоагулянтной терапии зависят от наличия факторов риска тромбоэмболических осложнений нефротического синдрома, к которым относятся: отягощенная наследственность по тромботическим осложнениям, гипоальбуминемия менее 20 г/л, уровень фибриногена выше 6 г/л и уровень антитромбина III менее 70% от нормы. В этих случаях можно назначить профилактически в низких дозах аспирин или дипиридамол (нет контролируемых исследований, демонстрирующих эффективность профилактики тромбозов у детей с нефротическим синдромом). При выявлении тромбоза назначают гепарин. У пациентов с рецидивом нефротического синдрома, у которых были ранее тромбоэмболические осложнения, начинают терапию с варфарина per os ввиду высокого риска повторных тромбозов.

26

Прогноз. Длительный прогноз хороший при БМИ даже при наличии частых рецидивов, которые часто исчезают в пубертатном периоде. Как правило, функции почек остаются стабильными. Приблизительно у 5% пациентов выявляется стероидрезистентность. В этих случаях показано проведение биопсии почек, которая позволяет обнаружить в большинстве случаев серьёзные изменения в клубочках, что может быть ассоциировано с сомнительным прогнозом.

Фокальный сегментарный гломерулосклероз

Определение. Редкая, в большинстве случаев стероидрезистентная форма идиопатического нефротического синдрома.

Патогенез неизвестен. В редких семейных случаях описаны мутации генов α-актинин-4 (ACTN4), локализованного на хромосоме 19q13 (повреждение актинового цитоскелета подоцитов клубочка), аутосомно-рециссивный дефект гена NPHS2, локализованного на хромосоме 1q25-31 (нарушение синтеза белка подоцина), гена TRPC6 (нарушение работы кальциевых катионных каналов подоцитов) и гена CD2AP, кодирующего белок щелевой диафрагмы.

Клиническая картина. На переднем плане в клинической картине – в большинстве случаев стероидрезистентный нефротический синдром, тяжесть которого варьирует в значительной степени. Часто почечные потери белка оказываются не такими выраженными, как при болезни минимальных изменений, из-за чего общее состояние пациентов остаётся стабильным в течение нескольких лет.

Диагностика возможна только при биопсии почек и гистологическом исследовании.

Терапия. У части пациентов назначением ГКС можно достичь ремиссии или добиться незначительного уменьшения протеинурии (частичная ремиссия). Тем не менее, у подавляющего большинства обнаруживается стероидрезистентность. Ввиду возможного неблагоприятного прогноза в этих случаях показана терапия циклоспорином А, которая оказывается успешной у незначительной части больных. С началом терапии циклоспорином необходимо провести молекулярно-генетическое обследование, так как при наличии генетического дефекта этот препарат неэффективен или приводит к ухудшению.

Прогноз. В 50% случаев постепенно развивается ТХПН. После трансплантации почек рецидив заболевания возможен.

27

П Р И Л О Ж Е Н И Я

Шифры МКБ X

ГЛОМЕРУЛЯРНЫЕ БОЛЕЗНИ (N00-N08)

Исключено: гипертоническая болезнь с преимущественным поражением почек (I12.-)

С рубриками N00-N07 могут использоваться следующие четвертые знаки, классифицирующие морфологические изменения. Подрубрики .0-.8 не следует использовать, если для идентификации поражений не были проведены специальные исследования (например, биопсия или аутоспия почек). Трехзначные рубрики основаны на клинических синдромах.

0 Незначительные гломерулярные нарушения

.1 Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения

.2 Диффузный мембранозный гломерулонефрит

.3 Диффузный мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит

.4 Диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит

.5 Диффузный мезангиокапиллярный гломерулонефрит

.6 Болезнь плотного осадка

.7 Диффузный серповидный гломерулонефрит

.8 Другие изменения

.9 Неуточнённое изменение

N00 Острый нефритический синдром

Включено: острая(ый):

-гломерулонефрит

-гломерулярная болезнь

-нефрит

-почечная болезнь БДУ Исключено:

нефритический синдром БДУ (N05.-)

острый тубулоинтерстициальный нефрит (N10)

N01 Быстро прогрессирующий нефритический синдром

Включено: быстро прогрессирующая(ий):

-гломерулонефрит

-гломерулярная болезнь

-нефрит

Исключено: нефритический синдром БДУ (N05.-) N02 Рецидивирующая и устойчивая гематурия Включено: гематурия:

-доброкачественная (семейная) (детская)

-с морфологическим поражением, уточненным в .0-.8 Исключено: гематурия БДУ (R31)

N03 Хронический нефритический синдром

Включено: хроническая(ий):

-гломерулонефрит

-гломерулярная болезнь

-нефрит

-почечная болезнь БДУ

Исключено:

диффузный склерозирующий гломерулонефрит (N18.-) нефритический синдром БДУ (N05.-)

хронический тубулоинтерстициальный нефрит (N11.-)

N04 Нефротический синдром

Включено:

врожденный нефротический синдром

28

липоидный нефроз

N05 Нефритический синдром неуточнённый

Включено: гломерулонефрит }

гломерулярная болезнь } БДУ нефрит }

нефропатия БДУ и почечная болезнь БДУ с морфологическим поражением, уточненным в

.0-.8

Исключено:

нефропатия БДУ с неустановленным морфологическим поражением (N28.9) почечная болезнь БДУ с неустановленным морфологическим поражением (N28.9) тубулоинтерстициальный нефрит БДУ (N12)

N06 Изолированная протеинурия с уточненным морфологическим поражением

Включено: протеинурия (изолированная) (ортостатическая) (стойкая) с морфологическим поражением, уточненным в .0-.8

Исключено: протеинурия:

-БДУ (R80)

-Бенс-Джонса (R80)

-вызванная беременностью (O12.1)

-изолированная БДУ (R80)

-ортостатическая БДУ (N39.2)

-стойкая БДУ (N39.1)

N07 Наследственная нефропатия, не классифицированная в других рубриках

Исключено:

наследственная амилоидная нефропатия (E85.0) наследственный семейный амилоидоз без невропатии (E85.0) синдром Альпорта (Q87.8)

синдром (отсутствия) (недоразвития) ногтей-надколенника (Q87.2)

N08* Гломерулярные поражения при болезнях, классифицированных в других рубриках

Включено: нефропатия при болезнях, классифицированных в других рубриках Исключено: почечные тубулоинтерстициальные поражения при болезнях,

классифицированных в других рубриках (N16.-*)

N08.0* Гломерулярные поражения при инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках

N08.1* Гломерулярные поражения при новообразованиях

N08.2* Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях

N08.3* Гломерулярные поражения при сахарном диабете (E10-14+ с общим четвертым знаком .2)

N08.4* Гломерулярные поражения при других болезных эндокринной системы, расстройствах питания и нарушениях обмена веществ

N08.5* Гломерулярные поражения при системных болезнях соединительной ткани

N08.8* Гломерулярные поражения при других болезнях, классифицированных в других рубриках

29

Таблицы

Таб. 5. Дифференциальная диагностика нефритического и нефротического синдромов

Таб. 6. Формулы для расчета скорости клубочковой фильтрации

30