Теоретические основы синтеза лекарственных веществ. Методические указания к лабораторным работам

Министерство образования и науки России Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СИНТЕЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Методические указания к лабораторным работам

Казань Издательство КНИТУ

2016

УДК 615.1.012(076)661.5

ББК Г132.66я7

Составители: проф. А. Н. Гафаров проф. В. Г. Никитин ст. препод. Г. В. Андреева

Теоретические основы синтеза лекарственных веществ : методические указания к лабораторным работам / сост. : А. Н. Гафаров, В. Г. Никитин, Г. В. Андреева; М-во образ. и науки России, Казан. нац. исслед. технол. ун-т. – Казань : Изд-во КНИТУ, 2016. – 20 с.

Рассмотрены методы синтеза некоторых лекарственных веществ, широко использующихся в практической медицине.

Предназначены для бакалавров направления подготовки

18.03.01.

Подготовлены на кафедре «Химическая технология органических соединений азота».

Печатается по решению методической комиссии инженерного химико-технологического института

Рецензенты: доц. каф. ТИМКиМ С. А. Выборнов

доц. каф. ХТВМС Т. И. Мухаметшин

2

ВВЕДЕНИЕ

Лекарственными веществами называют биологически активные вещества, изменяющие состояние и функции органов или систем организма. Понятие «биологическая активность» отражает взаимодействие лекарственного вещества с организмом и вызываемый при этом отклик организма, например болеутоляющий эффект, снижение температуры и т.д. Лекарственное вещество входит в состав лекарственного средства.

Существует огромное количество лекарственных веществ как природного, так и синтетического происхождения. Но в настоящее время лекарственные вещества получают главным образом посредством химического синтеза.

Лекарственные средства являются особым видом продукции. Соответственно к ним и их синтезу предъявляются жесткие требования, направленные на обеспечение высокого уровня качества и безопасности. Лекарственное средство должно обладать высокой активностью, избирательностью, продолжительностью лечебного действия. Не должно быть токсичным и вызывать нежелательные побочные эффекты. Кроме того, лекарственное средство должно быть высокочистым и иметь высокую стабильность при хранении.

Процесс получения лекарственного вещества часто бывает многостадийным. На каждой стадии синтеза обычно приходится выполнять такие операции, как растворение, кристаллизация, перегонка, разделение веществ, сушка и т.д. От правильности выполнения этих операций в итоге зависит качество и количество получаемых продуктов.

Методические указания к лабораторным работам предназначены для отработки практических навыков студентов при выполнении в учебных лабораториях препаративных работ по органическому синтезу лекарственных веществ. В данной работе рассмотрены методы синтеза органических соединений, широко использующихся в качестве промежуточных продуктов при синтезе лекарственных веществ и фармакологически ценных соединений, востребованных в медицинской практике.

Изучаемый курс синтеза лекарственных веществ взаимосвязан со многими дисциплинами, ведь создание и изучение лекарственных веществ невозможно без базовых знаний по органической и неорганической химии, фармацевтической химии и фармакологии, биохимии, химической технологии и др.

3

Лабораторная работа 1

ПОЛУЧЕНИЕ п-НИТРОЗОФЕНОЛА

Паранитрозофенол представляет собой желтоватые игольчатые кристаллы, плохо растворимые в воде. Тпл. = 125°С (с разложением).

Паранитрозофенол является ценным промежуточным продуктом при синтезе лекарственных средств. При восстановлении п-нитрозофенол превращается в п-аминофенол, ацилирование которого приводит к образованию N-ацилпарааминофенола – эффективного жаропонижающего, обезболивающего и противовоспалительного средства:

Окисление п-нитрозофенола приводит к образованию п-нитрофенола. Паранитрофенол, в свою очередь, хлорированием превращается в 2-хлор-4- нитрофенол, применяющийся в качестве противогрибкового средства:

Паранитрозофенол получают нитрозированием фенола. Нитрозирующим агентом является ион нитрозония, образующийся из

азотистой кислоты при действии серной кислоты на нитрит натрия:

NaNO2 + H2SO4HONH + NaHSO4

HONH + H+ [H2ONO]+NO+ + H2O

Ион нитрозония обладает элекрофильными свойствами и замещает атом водорода в пара-положении фенильного ядра:

4

Посуда и оборудование:

Трехгорлая колба объемом 250 мл Мешалка Термометр Капельная воронка

Стаканы объемом 100 и 200мл. Ледяная баня

Воронка Бюхнера с приемной колбой Бунзена

Методика получения

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой и термометром наливают 120 мл воды, затем последовательно растворяют 4,2 г нитрита натрия, 2,1 г едкого натра и 4,7 г фенола. Раствор с помощью ледяной бани охлаждают до температуры 3-5°С.

Отдельно готовят смесь 6,3 мл концентрированной серной кислоты с 30 мл воды, которую при охлаждении и перемешивании медленно прикапывают в колбу со щелочным раствором фенола и нитрита натрия. Дозирование кислоты проводят при температуре 5-7°С в течение одного часа, после чего дают выдержку при температуре 5-10°С в течение 2 часов.

Образовавшиеся кристаллы п-нитрозофенола отфильтровывают, промывают водой. Продукт хранится во влажном состоянии до дальнейшей переработки. Выход п-нитрозофенола составляет 4-5 г (70-80%).

Меры техники безопасности

Фенол – токсичное соединение. Вызывает нарушение функций нервной системы. Вдыхание паров фенола приводит к химическим ожогам дыхательных путей.

Серная кислота – агрессивное вещество. Попадание на кожу приводит к химическим ожогам. При вдыхании паров возникает раздражение и ожоги слизистых оболочек, отеки легких.

Щелочи способны разъедать кожу, поражать слизистые оболочки и роговицу глаза. Работать следует в перчатках и защитных очках. Синтез проводится в вытяжном шкафу, при прикрытых створках.

5

Лабораторная работа 2

ПОЛУЧЕНИЕ 4-НИТРОФЕНОЛА

O2N OH

4-Нитрофенол (п-нитрофенол) – бесцветное кристаллическое вещество, без запаха, Тпл = 113-114°С, растворим в горячей воде, спирте, эфире, плохо растворим в холодной воде. Паранитрофенол является ценным промежуточным продуктом при синтезе лекарственных веществ, находит применение в аналитической химии.

Известно несколько способов получения п-нитрофенола.

Нитрование фенола:

Фенол нитруется очень легко. Применение для нитрования смесей азотной и серной кислот или разбавленной азотной кислоты приводит к образованию смолообразных продуктов, снижающих выход целевых нитрофенолов. Лучшие результаты получаются при нитровании фенола смесью нитрата натрия и серной кислоты, раствором азотной кислоты в хлороформе или тетраоксида диазота (N2О4) в бензоле. Образующуюся смесь изомеров нитрофенола разделяют с помощью перегонки с водяным паром.

Гидролиз 4-нитрохлорбензола:

6

Гидролиз нитроацетанилида:

O2N NHCOCH3 + NaOH O2N OH + CH3COONa + NH3

Для реакции используется 30% раствор едкого натра. Реакция проводится при 100°С в течение 3 суток.

Диазотирование п-нитроанилина с последующим гидролизом соли п-нитрофенилдиазония:

Получение 4-нитрофенола окислением перекисью водорода 4-нитрозофенола

Предлагаемый способ отличается доступностью исходного сырья и простотой исполнения, удобен для проведения синтеза в лабораторных условиях.

Посуда и оборудование:

Трехгорлая колба объемом 100 мл Мешалка Термометр до 100°С Капельная воронка Водяная баня Электроплитка Воронка Бюхнера Колба Бунзена

7

Описание синтеза

В трехгорлую колбу емкостью 100 мл наливают 40 мл дистиллированной воды и последовательно растворяют 2,4 г едкого натра и 4-нитрозофенола, полученного из 4,7 г (0,05 моль) фенола. В образовавшийся раствор при перемешивании прикапывают 8 мл 30% перекиси водорода (пергидроля). Смесь выдерживают 3 часа при температуре 25-40°С или оставляют на 1 сутки при 20°С, после чего в реакционную массу прикапывают раствор 1,8 мл 96% серной кислоты в 20 мл воды. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывается, промывается водой и сушится на воздухе.

Определяется выход и температура плавления.

Меры техники безопасности

Все работы с перекисью водорода, серной кислотой, едким натром и их растворами проводятся в вытяжном шкафу, в перчатках и защитных очках. При попадании реагентов на кожу, место попадания следует тщательно промыть большим количеством воды, а остатки нейтрализовать, соответственно, кислоту – 3% раствором бикарбоната натрия, а щелочь – 3% раствором борной кислоты.

Лабораторная работа 3

ПОЛУЧЕНИЕ ЙОДА

Йод – химический элемент VII группы. Простое вещество имеет формулу I2. Был открыт в 1811 году (Б. Куртуа). В земной коре йода содержится очень мало (3∙10-5%) и не встречаются залежи минералов с высоким его содержанием. В промышленности йод получают из вод нефтяных месторождений, где содержание его достигает до 0,001-0,01%. Некоторые морские водоросли (ламинарии, морская капуста) способны извлекать йод из морской воды и также служат сырьем для получения его в промышленных условиях.

В пластовых водах йод находится в виде йодида натрия (NaI). Для выделения йода йодид-анион окисляют хлором или азотистой кислотой, а образующийся йод адсорбируют активированным углем:

2 I- + Cl2 I2 + 2 Cl- ,

2 HI + 2 HONO I2 + H2O + 2 NO .

8

Йод обладает высокой биологической активностью и в организме человека участвует в жизненно важных процессах. Нехватка йода в организме или нарушение его усвоения приводит к тяжелым заболеваниям, связанным с нарушением функций щитовидной железы (эндемический зоб, Базедова болезнь).

Растворы йода обладают антисептическими свойствами. Их применяют для обработки ран и подготовки операционного поля. Кроме того, йод оказывает раздражающее действие на кожу и применяется при лечении миозита и невралгии. Йод снижает уровень холестерина в крови, в связи с чем растворы йода используют для профилактики и лечения атеросклероза.

В медицинской практике в качестве лечебного средства применяется раствор йода спиртовой 5% (йодная настойка 5%), представляющий собой раствор 5 г йода и 2 г йодистого калия KI в 100 мл 50% спирта.

Для обработки полости рта при воспалительных процессах применяют раствор Люголя, представляющий собой смесь 1 в.ч. йода с 2 в.ч. йодистого калия и 17 в.ч. воды.

Калия йодид (KI) блокирует накопление в организме радиоактивных изотопов йода, способствует их выведению из организма. Кроме того, калия йодид применяется при эндемическом зобе, бронхиальной астме, воспалении дыхательных путей и глазных заболеваниях (катаракта, конъюнктивит).

Лабораторный способ получения йода

Метод основан на взаимодействии йодида калия, нитрита натрия и серной кислоты:

2 KI + 2 H2SO4 2 HI + KHSO4 ,

2 NaNO2 + 2 H2SO4 2 HONO + 2 NaHSO4 ,

2 HI + 2 HONO I2 + 2 H2O + 2 NO ,

2 KI- + 2 NaNO2 + 2 H2SO4 I20 + 2 H2O + 2 NO +K2SO4 + Na2SO4 .

Исходные реагенты:

Серная кислота 95% 1,1мл (2 г; 0,02 моль)

9

Посуда и оборудование:

2 стакана объемом 100 мл Воронка Бюхнера Колба Бунзена Чашка Петри

Описание синтеза

В 10 мл дистиллированной воды последовательно растворяют 1,4 г нитрита натрия и 3,3 г йодида калия. Одновременно готовится раствор 1,1 мл концентрированной серной кислоты в 10 мл дистиллированной воды. При перемешивании раствор солей медленно прикапывается в раствор серной кислоты. Образование йода начинается немедленно и сопровождается бурным вспениванием и выделением оксидов азота. После окончания дозировки реагентов смесь выдерживается 30 минут до окончания выделения оксидов азота. Образовавшиеся кристаллы йода отделяются на фильтре и несколько раз промываются водой, после чего сушатся на воздухе. Определяется выход.

Меры техники безопасности

Все работы по получению йода проводятся в вытяжном шкафу. Приготовление разбавленного раствора серной кислоты проводится

в резиновых перчатках и в защитных очках.

При попадании кристаллов йода на кожу следует промыть место попадания большим количеством воды.

Лабораторная работа 4

ПОЛУЧЕНИЕ ЙОДОФОРМА

Йодоформ (трийодметан) CHI3 представляет собой желтое кристаллическое вещество с Тпл = 123°С. Йодоформ мало растворим в воде, лучше в спирте, эфире, хлороформе, обладает своеобразным шафрановым запахом.

Йодоформ обладает высокой летучестью. При сильном нагревании, а также при действии солнечных лучей йодоформ разлагается с образованием йода и йодистого водорода.

Йодоформ применяется в хирургии, как антисептик, хотя и не обладает бактерицидным действием. Токсическое действие на микроорганизмы оказывает йод, образующийся из йодоформа под действием ферментов, выделяющихся на ране.

10