Теоретические основы синтеза лекарственных веществ. Методические указания к лабораторным работам

Известны несколько способов получения йодоформа, отличающиеся природой йодирующего агента. Предлагаемая методика основана на взаимодействии йода с содой и этиловым спиртом.

Реакция протекает в четыре стадии. На первой стадии образуется йодноватистая кислота, которая превращает этиловый спирт в ацетальдегид. Последний взаимодействует с йодом с образованием трийодацетальдегида. На завершающей стадии трийодацетальдегид под влиянием соды превращается в йодоформ и формиат натрия:

Na2CO3 + I2 + H2O HIO + NaI + NaHCO3

CH3CH2OH + HIO CH3CHO + HI + H2O

CH3CHO + 3 I2 I3C-CHO + 3 HI

I3C-CHO + NaHCO3 CHI3 + CO2

Исходные реагенты:

Посуда и оборудование:

Стакан объемом 100 мл Термометр Стеклянная палочка Электроплитка

Воронка Бюхнера с приемной колбой Бунзена

Описание синтеза

К раствору 10 г соды в 50 мл воды прибавляется 6 мл этанола и смесь нагревают на водяной бане до 70°C. При данной температуре в смесь при перемешивании порциями вносится 5 г йода, предварительно измельчённого в ступке. После внесения всего количества йода и обесцвечивания раствора, реакционная смесь охлаждается до 20°C и дается выдержка в течение одного часа. Выпавшие кристаллы йодоформа отфильтровываются, промываются водой и сушатся в темном месте. Для полученного продукта определяется выход и температура плавления.

11

Меры техники безопасности

Спирт этиловый обладает наркотическим действием. Вначале вызывает возбуждение, а затем угнетение центральной нервной системы. Накапливается в органах с хорошим кровоснабжением – печени, почках, в головном мозге.

Сода (карбонат натрия) обладает щелочными свойствами, раздражает кожу, вызывает помутнение роговицы глаза. Работать в очках, перчатках. При попадании на кожу смыть водой и нейтрализовать пораженный участок 3% раствором борной кислоты.

Лабораторная работа 5

ПОЛУЧЕНИЕ 3,5-ДИХЛОРСУЛЬФАНИЛАМИДА

3,5-Дихлорсульфаниламид применяется при синтезе красителей, является промежуточным продуктом при синтезе 2,6- дихлоранилина. Также находит применение при получении 2-(2’6’-дихлорфениламина)- имидазолина гидрохлорида (клофелина), обладающего сильным гипотензивным действием (снижает кровяное давление).

снижается интенсивность нервных импульсов, передаваемых ЦНС на мышцы сердца и сосудов. Вследствие этого уменьшается объем крови, передаваемой

12

сердцем в кровеносную систему, увеличивается объем кровеносных сосудов и уменьшается их сопротивление кровотоку. В совокупности все это приводит к снижению артериального давления. Клофелин принимают во внутрь в виде таблеток. Действие его проявляется через 1-2 часа и продолжается 6-8 часов. Для экстренного снижения артериального давления (например, при угрозе инфаркта миокарда) клофелин вводится подкожно, внутримышечно или внутривенно в виде стерильных водных растворов.

Синтез клофелина состоит из трех стадий.

На первой стадии из сульфаниламида (стрептоцида) хлорированием получают 3,5-дихлорсульфаниламид, который далее с помощью 70% серной кислоты гидролизуют до 2,6-дихлоранилина:

Известно, что хлорирование анилина приводит к образованию 2,4,6-трихлоранилина. Поэтому для синтеза 2,6-дихлоранилина в качестве исходного продукта применяют сульфаниламид, где четвертое положение фенильного ядра занято сульфамидной группой. Образовавшийся при хлорировании 3,5-дихлорсульфаниламид гидролизуют 70% серной кислотой.

Одновременно проводят вторую стадию - конденсацию нитрогуанидина

с 1,2-диаминоэтаном (этилендиамин) с образованием 2-нитраминоимидазолина:

На третьей заключительной стадии 2,6-дихлоранилина вводится в

конденсацию с 2-нитраминоимидазолином с последующим его превращением в гидрохлорид (клофелин):

13

Синтез 3,5-дихлорсульфаниламида

В предлагаемой методике в качестве хлорирующего агента применяется смесь соляной кислоты с перекисью водорода. Последний окисляет хлористый водород до хлора, который в свою очередь вступает в реакцию с сульфаниамидом:

Посуда и оборудование:

Колба трехгорлая объемом 100 мл Термометр Капельная воронка Мешалка Стакан на 100 мл Водяная баня Электроплитка

Воронка Бюхнера с приемной колбой Бунзена

Описание синтеза

В трехгорлой колбе, снабженной термометром и мешалкой, растворяют 3,45 г сульфаниламида в смеси 10 мл концентрированной соляной кислоты, разбавленной в 10 мл дистиллированной воды. С помощью водяной бани раствор нагревают до 45°С и, убрав баню, прикапывают 3,7 мл 30% перекиси водорода. Реакция протекает с выделением тепла и повышением температуры реакционной массы. Температуру поддерживают в пределах

45-60°С.

После окончания прикапывания перекиси водорода, реакционную массу выдерживают в течение 30 минут при температуре 40-50°С.

14

Образовавшийся кристаллический продукт выделяют фильтрованием на воронке Бюхнера. Продукт промывается водой, затем сушится на воздухе.

Определяется выход и температура плавления.

Меры техники безопасности

Соляная кислота – бесцветная, «дымящая» на воздухе едкая жидкость. Попадание в глаза, на кожу и слизистые оболочки приводит к сильным химическим ожогам. При открывании сосудов с концентрированной соляной кислотой пары хлороводорода, притягивая влагу воздуха, образуют туман, раздражающий глаза и дыхательные пути.

Перекись водорода – сильный окислитель. При попадании растворов высокой концентрации на кожу и слизистые оболочки вызывает ожоги.

Следует исключить контакт пергидроля с соляной кислотой, солями тяжелых металлов, аминами. Недопустимо совместное хранение пергидроля с кислотами и другими реактивами.

Работу по получению 3,5-дихлорсульфаниламида проводить с особой осторожностью в вытяжном шкафу при хорошей вентиляции с использованием перчаток, очков.

Лабораторная работа 6

ПОЛУЧЕНИЕ 2-ХЛОР-4-НИТРОФЕНОЛА

Cl

O2N OH

2-Хлор-4-нитрофенол – кристаллическое вещество желтого цвета, растворимое в спирте, ацетоне, плохо растворимое в холодной воде.

Тпл.=111°С.

2-Хлор-4-нитрофенол обладает противогрибковым действием и входит в состав лекарственного средства Нитрофунгин, применяющегося при лечении грибковых заболеваний кожи: эпидермофитии, трихофитии, грибковой экземы, кандидозов кожи и др. Нитрофунгин представляет собой

15

Меры техники безопасности

Все работы необходимо проводить в вытяжном шкафу. При взятии навесок соляной кислоты и перекиси водорода использовать резиновые перчатки и защитные очки. В случае попадания кислоты на кожу пораженный участок промыть большим количеством воды и обработать раствором соды.

Лабораторная работа №7

ПОЛУЧЕНИЕ ТИОСУЛЬФАТА НАТРИЯ

Na2S2O3∙5H2O натрия тиосульфат (натрия гипосульфит), бесцветное кристаллическое вещество, без запаха, солоноватый на вкус, хорошо растворим в воде. При 48°С тиосульфат натрия плавится с потерей трех молекул воды. Еще одна молекула воды теряется при 80°С, а при 118°С превращается в безводную соль. Дальнейшее нагревание приводит к распаду тиосульфата натрия по схемам:

Na2S2O3 300°C Na2SO3 + S ,

4 Na2S2O3 600°C 3 Na2SO4 + Na2S5 .

Тиосульфат натрия является солью гипотетической тиосерной (серноватистой) кислоты H2S2O3, которая разлагается в момент образования при действии кислот на ее соли. Так если на тиосульфат натрия действовать соляной кислотой при 20°С, то образующаяся тиосерная кислота распадается на серу и его диоксид:

Na2S2O3 + 2 HCl 2 NaCl + H2S2O3 ,

H2S2O3 S + SO2 + H2O .

Если же раствор тиосульфата натрия по каплям вводить в кипящую концентрированную соляную кислоту, то тиосерная кислота распадается на серную кислоту и сероводород:

H+

H2S2O3 + H2O H2SO4 + H2S .

Химические реакции тиосульфата натрия, в основном, связаны с его восстановительными свойствами. Сильные окислители превращают тиосульфат натрия в сульфат натрия и серную кислоту. Менее активные

17

окислители приводят к образованию сульфата натрия и свободной серы, а слабые окислители (например, иод в нейтральной среде) трансформируют его в тетратионат натрия Na2S4O6. Реакция тиосульфата натрия с хлором протекает по схеме:

Тиосульфат натрия находит разнообразное применение в химической, легкой промышленности, а также в аналитической химии. В медицине натрия тиосульфат применяется как противотоксичное, противовоспалительное и десенсибилизирующее (противоаллергическое) средство.

Противотоксический эффект тиосульфата натрия объясняется тем, что он в организме человека способен реагировать с ядовитыми соединениями мышьяка, ртути, свинца с образованием неядовитых сульфитов.

Цианистоводородную кислоту и ее соли тиосульфат натрия превращает в производные менее токсичной роданистоводородной кислоты:

NaCN + Na2S2O3 NaSCN+ Na2SO3

При отравлениях, а также при аллергических заболеваниях, артритах и невралгиях тиосульфат натрия применяется внутривенно в виде стерильного 30%-ного водного раствора или во внутрь в виде 10% водного раствора. Наружно тиосульфат натрия применяется для лечения чесотки.

Синтез тиосульфата натрия

Известно несколько промышленных способов получения тиосульфата натрия, отличающиеся исходными реагентами, характером химических реакций и технологическими режимами.

Для лабораторных условий наиболее приемлемым является способ, основанный на реакции серы с сульфитом натрия.

18

Посуда и приборы:

Колба круглодонная объемом 100мл Мешалка Коническая воронка Ступка фарфоровая Фарфоровая чашка Водяная баня

Электрическая плитка

Описание синтеза

В фарфоровой ступке тщательно растираем смесь из 0,05 г оксанола, 0,15 г едкого натра и 1,8 г серы, после чего в смесь добавляется 6,3 г сульфита натрия и проводят повторное растирание смеси. Смесь переносится в круглодонную колбу, снабженную мешалкой, заливается 20 мл дистиллированной воды и перемешивается на кипящей водяной бане до образования прозрачной жидкой массы. Реакционную массу отстаивают в течение 10-15 минут для осаждения непрореагировших частиц серы, и фильтруют в горячем виде через слой ваты, в предварительно взвешенную чашку для выпаривания, после чего повторно взвешивают с продуктом. По разности весов определяют массу продукта, которая должна быть 10-11 г. При необходимости продукт выпаривают, реакционная масса при охлаждении должна превращаться в белую кристаллическую массу тиосульфата натрия.

Меры техники безопасности

Работать с соблюдением общих мер техники безопасности. При получении тиосульфата натрия не применяются высокотоксичные реагенты. Тем не менее, все процессы следует проводить в вытяжном шкафу. Особенно осторожным надо быть при сливе горячей реакционной массы из колбы в чашку для выпаривания. Следует принять меры, исключающие термический ожог кожи рук и лица, а также попадания частичек продукта в глаза. Работать в очках, перчатках и халате.

19

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Некрасов, Б. В. Основы общей химии: в 2 т. Т.1 / Б. В. Некрасов. – СПб:

Ланс, 2003. – 656 с; т.2.- 688 с.

2.Травень, В.Ф. Органическая химия: в 2 т. / В. Ф. Травень – М: ИКЦ Академкнига, 2005

3. Гуревич, П. А. Органическая химия: Учебное пособие по элективному курсу / П. А. Гуревич, Л. Ф. Саттарова – Казань: изд-во КГТУ, 2010.

4.Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик – М: Химия, 2001 – 192 с

5.Машковский, М. Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М. Д. Машковский. – М: Медицина, 2000.

6.Иванов, В.Г. Практикум по органической химии / В. Г. Ивашов, О. Н. Гева,

Ю. Г. Гаверова – М: ACADEMA, 2000.

7.Галкина, И. В. Основы химии биологически активных веществ: учебное пособие / И. В. Галкина – Казань: Изд-во КГУ, 2009.

8.Головин, В. В. Общая фармакология: тексты лекций / В. В. Головин, Ф. Г. Хайрутдинов – Казань: Изд-во КГТУ, 2004 – 68 с.

9.Гафаров, А. Н. Теоретические основы фармацевтической химии: тексты лекций / А. Н. Гафаров – Казань: Изд-во КГТУ, 2007 – 140 с.

Ответственный за выпуск проф. Р. З. Гильманов

Издательство Казанского национального исследовательского технологического университета

Офсетная лаборатория Казанского национального исследовательского технологического университета

420015, Казань, К. Маркса, 68

20