4) Наследственные болезни с нетрадиционным типом наследования

К болезням с нетрадиционным типом наследования относят такие феномены как митохондриальные болезни, геномный импринтинг, однородительские дисомии, экспансия тринуклеотидных повторов.

--- Митохондриальные болезни - наследуются по материнской линии.

Наследование признаков, передаваемых через ДНК митохондрий, и связь мутаций митохондриальной ДНК с болезнями человека было впервые показано в 1988 году. С тех пор обнаружено большое число мутаций мтДНК, лежащих в основе целого ряда нейродегенеративных заболеваний, некоторых МФЗ, митохондриальных миопатий.

Примеры:

• наследственная нейроофтальмия Лебера (характеризуется билатеральной потерей зрения).

• синдром MERRF (характеризуется прогрессирующей дегенерацией нервной и мышечной ткани, что проявляется судорогами, атаксией, миопатией, потерей слуха).

• летальная инфантильная дыхательная недостаточность и др.

--- Болезни геномного импринтинга

Под геномным импринтингом понимают эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома, подверженных импринтингу, экспрессируется только один из двух аллелей – отцовский или материнский, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия генов. Второй аллель, вследствие наличия на нем некоего отпечатка, импринтирован (выключен или подавлен) и не экспрессируется. Такой способ регуляции генов свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в геном потомков.

Явление геномного импринтинга можно отчетливо представить при разборе другого явления – однородительские дисомии (недавно открытого).

У индивидов с однородительскими дисомиями нормальное число хромосом по всем парам. Однако, одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Происходит это следующим образом: возникшая в процессе гаметогенеза дисомия в гамете по определенной хромосоме за счет нерасхождения хромосом при оплодотворении приводит к трисомии. По неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления, а у зародыша останутся две хромосомы одного родителя.

Синдром Прадера-Вилли. Развивается при:

1. делеции участка 15 хромосомы отца (нет участка, который эксперессируется на отцовской хромосоме)

2. однородительская дисомия 15 хромосомы материнского происхождения (в этом случае гены импринтированы – выключены или подавлены)

Проявления: умственная отсталость, мышечная гипотония, выраженное ожирение, гипогонадизм, низкий рост, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия).

Синдром Энгельмана. Развивается при:

1. Делеции участка 15 хромосомы, полученной от матери

2. Мутации гена UBE3A

3. Отцовской дисомией по 15 хромосоме: обе гомологичные хромосомы 15 от отца

Проявления:

• Выраженная задержка моторного развития, мышечная гипотония, тяжёлая умственная отсталость. 

• Особенности поведения: аутистические черты, разнообразные стереотипии, приступы немотивированного смеха. 

• Сниженная потребность во сне. Как правило, больные не разговаривают, хотя иногда могут произносить единичные слова. 

• Специфическая походка, напоминающая движения марионетки, руки при этом согнуты в локтевых и лучезапястных суставах. 

• Типичные черепно-лицевые аномалии: микробрахицефалия, глубоко посаженные глаза, косоглазие, прогнатия (значительное выступание вперёд верхней челюсти при полном отсутствии смыкания передних зубов обеих челюстей). 

• Специфические черты внешности: высунутый язык, слюнотечение, крупный рот, широкие редкие зубы, выступающая вперёд нижняя челюсть, плоская форма затылка. Характерен светлый оттенок кожи, глаз и волос.

--- Экспансия тринуклеотидных повторов

Под экспансией ДНК понимают увеличение числа копий коротких повторяющихся последовательностей нуклеотидов внутри кластера при передаче генетической информации от родителей потомкам.

Общие характеристики этого класса болезней следующие:

1. Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов представляют собой нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением.

2. Отмечается прямая корреляция между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинической картины.

3. Для болезней экспансии характерна генетическая антиципация - возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях, что связано с тенденцией к возрастанию числа повторов у потомков.

Синдром Мартина-Белл. Заключается в дефекте гена FMR1, расположенного в X-хромосоме.

Развитие синдрома связано с экспансией единичных тринуклеотидов (ЦГГ) в Х-хромосоме, что приводит к недостаточной экспрессии белка FMR1, который необходим для нормального развития нервной системы.

Проявление: удлинённое лицо в сочетании с широкими и/или выступающими ушными раковинами, прогнатизм (выступание верхней челюсти вперёд по сравнению с нижней), высокое небо, уплощение корня носа, большой подбородок, макроцефалия. У мальчиков также могут быть большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощённая средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа и большие оттопыренные уши.