58
6.3.3.1. Особенности всасывания углеводов у детей
•Более быстрое всасывание углеводов (особенно глюкозы, галактозы)
•Могут всасываться декстрины и дисахариды
Всосавшиеся моносахариды по системе воротной вены поступают печень, где примерно половина всосавшихся углеводов депонируется в виде гликогена. Остальная их часть поступает в головной мозг, мышцы и другие ткани.
6.4. Обмен гликогена
6.4.1. Биосинтез гликогена
Гликоген – краткосрочный резерв углеводов в организме. Биосинтез гликогена наиболее активно происходит в печени в течение первых двух часов после приёма углеводов пищи (абсорбтивный период). Глюкоза поступает в гепатоциты и другие ткани с помощью особых переносчиков (ГЛЮТ - транспортёры глюкозы).
На первом этапе глюкоза активируется за счёт АТФ под действием ферментов глюкокиназы (при высоких концентрациях глюкозы) и гексокиназы (при невысоких концентрациях глюкозы).
глюкоза АТФ |
ферменты |
глюкозо-6-фосфат |
АДФ |
|
Затем остаток фосфата переносится в первое положение:
глюкозо-6-фосфат |
фосфоглюкомутаза |
глюкозо-1-фосфат |
|
|
Далее затрачивается макроэрг УТФ с образованием активной формы УДФ-глюкозы:
УТФ глюкозо-1-фосфат |
УДФ-глюкозопирофосфорилаза |
УДФ-глюкоза пирофосфат |
|
|
УДФ-глюкоза удлиняет молекулу гликогена на одну молекулу глюкозы:
УДФ-глюкоза гликоген (n) |
гликогенсинтетаза |
УДФ гликоген (n+1) |
|
Гликогенсинтетаза - регуляторный фермент синтеза гликогена, она активируется путём дефосфорилирования.
активная гликогенсинтетаза
OH
+ Н |
PO |
4 |
неактивная |
|
|
3 |
|
|
|
|
|
- Н |
PO |
гликогенсинтетаза |
|||
4 |
|
||||
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
инсулин |
фосфат |
|
|
|
|
|
|
Гликогенсинтетаза формирует только 1,4 - α-гликозидные связи, а 1,6- α-гликозидные связи образуются дополнительным «ветвящим» ферментом –1,4-α → 1,6 - α трансгликозилазой. Данный фермент переносит углеводный фрагмент из положения 1,4 в 1,6 положение.
6.4.2. Распад гликогена
Распад гликогена (мобилизация гликогена до глюкозы) активируется в постабсортивном периоде (при голодании, усиленной физической нагрузке). В печени функционируют два пути распада гликогена: амилолитический путь и фосфоролитический путь
Амилолитический путь заключается в гидролитическом распаде гликогена:
|
+ Н |
O, амилаза |
|
гликоген |
2 |
|
глюкоза |
|
|
Этот путь катализируют α-амилаза, которая расщепляет внутренние 1,4 -α- гликозидные связи и γ - амилаза, которая отрывает концевые остатки глюкозы.
Основным способом распада гликогена является фосфоролитический путь при участии Н3РО4:
|
|
|
|
59 |
|
гликоген |
Н |
PO |
фосфорилаза |
гликоген глюкозо-1-фосфат |
|
4 |
|||||
|
3 |
|
|
||
Глюкозо-1-фосфат |
переходит в |
глюкозо-6-фосфат под действием фермента |
|||
фосфоглюкомутазы.
В печени имеются фермент – глюкозо-6-фосфатаза, способный отщеплять остатки Н3РО4 от глюкозо-6-фосфата, переводя глюкозо-6-фосфат в свободную глюкозу.
Фосфорилаза расщепляет только 1,4 -α-гликозидные связи. В расщеплении 1,6 -α- гликозидных связей участвует дополнительный фермент – 1,6 -α-гликозидаза.
Ключевым ферментом распада гликогена является фосфорилаза. В распаде гликогена участвуют активная фосфорилированная форма фосфорилазы (фосфорилаза «А»). Она образуется из неактивной фосфорилазы «В» путём фосфорилирования и увеличения олигомерности. Фосфорилаза «В» является нефосфорилированным димером, а фосфорилаза «А» представляет собой фосфорилированный тетрамер.
Синтез и распад гликогена подвержены авторегуляции при изменении концентрации глюкозы по приведенной схеме.
V 
синтез гликогена
распад гликогена
[глюкоза]
У детей обмен гликогена имеет свои особенности. В последний месяц внутриутробного развития активируется синтез гликогена, и его содержание достигает до 10% массы печени. В процессе родов происходит усиленный распад гликогена на энергетические цели, и его содержание резко снижается. Синтез гликогена активируется в первые 2-3 месяца после рождения.
6.5. Обмен глюкозы в тканях
Основным метаболитом углеводного обмена является глюкоза. Её содержание в тканях, плазме крови поддерживается на определённом уровне благодаря сбалансированности процессов образования и распада. Фонд глюкозы в тканях пополняется за счёт поступления всосавшихся в кишечнике моносахаридов, при распаде гликогена в печени и путём глюконеогенеза (синтеза глюкозы из других веществ). Глюкоза в тканях расходуется на синтез гликогена, липидов, некоторых аминокислот, производных глюкозы, на образование энергии.
6.5.1. Окисление глюкозы в тканях
Основная функция глюкозы – энергетическая, т.е. при окислении глюкозы в тканях высвобождается энергия. При окислении глюкоза переходит в пировиноградную кислоту (ПВК), которая затем либо полностью окисляется в аэробных условиях, либо превращается
60
в молочную кислоту (лактат) в анаэробных условиях. Процесс окисления глюкозы называется гликолизом.
|
|
лактат (анаэроб) |
|
|
|
|
глюкоза |
ПВК |
ацетил-КоА |
ЦТК |
|
|
|
|
|
СО |
|
Н О |
||
|
|
|
2 |
|||
|
|
(аэроб) |
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Чаще под гликолизом понимают превращение глюкозы в молочную кислоту в анаэробных условиях. Распад глюкозы в анаэробных условиях – анаэробный гликолиз.
6.5.1.1. Анаэробное окисление глюкозы
Анаэробный гликолиз включает 2 этапа:
•Активация глюкозы с затратой АТФ
•Окислительный этап, идущий с образованием АТФ На первом этапе глюкоза расщепляется на 2 триозы:
СН |
OН |
|
СН |
2 |
OPO Н |
2 |
СН |
2 |
OPO |
Н |
2 |
|
|
2 |
|
|
|
3 |
|
3 |
|
|
|
||||
|
O |
АДФ |
|
O |
|
|
|
O |
|
СН |
OН |
АДФ |
|
|
+ АТФ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
+ АТФ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
OН |
гексокиназа |
OН |
|
фосфогексо- |
|
|
НО |
|
фосфофрукто- |
||||
НО |
Mg |
|
НО |
|
|
изомераза |
|
|
|
|
OН |
киназа |
|
OН |
|
|
OН |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
OН |
|
|
|
|
|||
|
НО |
|
|
|
НО |
|
|
|
|
|
|
|
|
глюкоза |
|
глюкозо-6-фосфат |
|
фруктозо-6-фосфат |
|
|
|||||||
Таким образом, на первом этапе гликолиза на активирование глюкозы затрачивается 2 молекулы АТФ и образуется 2 молекулы 3-фософоглицеринового альдегида.
На второй стадии окисляются 2 молекулы 3-фосфоглицеринового альдегида до двух молекул молочной кислоты.
H |
|
С |
O |
|
|
НАДН |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
O |
РО Н |
|
|
O |
OН |
O |
OН |
|
+ НАД |
|
|
2 |
АТФ |
||||||||
|
|
|
|
|
С |
3 |
|
|
С |
|
С |
|
+ Н |
PO |
4 |
|
|
|
|
+ АДФ |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
С |
|
OН |
3-фосфоглицерин |
H |
С |
|
OН |
глицерокиназа |
H |
С |
|
OН |
фосфоглицеромутаза |
H |
С |
|
OPO Н |
|
|||||
|
|
альдегида ДГ |
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
СН |
2 |
OPO |
Н |
2 |
|
СН |
2 |
OPO Н |
2 |
|
СН |
2 |
OPO |
Н |
2 |
|
|
СН |
2 |
OН |
|
||
|
|
|
3 |
|
|
|
3 |
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|||||||
3-фосфоглицериновый |
1,3-дифосфоглицериновая |
3-фосфоглицериновая |
2-фосфоглицериновая |
|||||||||||||||||||||
|
альдегид |
|
|
|
|
кислота |
|
|
кислота |
|
|
|
|
|
кислота |
|
||||||||
|
O |
OН |
|
АТФ O |
OН |
|
|
|
O |
OН |
|
НАД O |
OН |
|||||||||
- Н2O |
С |
|
+ АДФ |
|
С |
|
|
|
|
С |
|
+ НАДН2 |
|
С |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
енолаза |
С |
|
|
OPO3Н2 |
пируват-киназа |
С |
|
|
OН |
|
|
|
С |
|
|
O |
ЛДГ |
|
СH |
|
OН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
СН2 |
|
|
|
СН2 |
|
|
|
|
СН3 |
|
|
|
СН3 |
|
|
||||||
|
фосфоенол ПВК |
|
|
енольная |
|
|
|
ПВК |
|
молочная кислота |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
форма ПВК |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
61
Значение лактатдегидрогеназной реакции (ЛДГ) заключается в том, чтобы в безкислородных условиях окислить НАДН2 в НАД и сделать возможным протекание дегидрогеназной реакции 3-фосфоглицеринового альдегида.
3-фосфо- глицерино-
альдегид лактат
|
НАД |
|
ДГ-3-фосфо- |
ЛДГ- |
|
глицерино- |
||
реакция |
||
альдегида |
||
|
НАДН2
3-фосфо- ПВК глицериновая
кислота
Суммарное уравнение гликолиза:
глюкоза + 2АДФ + 2Н3РО4 → 2лактат + 2АТФ + 2Н2О Гликолиз протекает в цитозоле. Его регуляцию осуществляют ключевые ферменты –
фософофруктокиназа, пируваткиназа. Эти ферменты активируются АДФ и НАД,
угнетаются АТФ и НАДН2.
Энергетическая эффективность анаэробного гликолиза сводится к разнице между числом израсходованных и образовавшихся молекул АТФ. Расходуется 2 молекулы АТФ на молекулу глюкозы в гексокиназной реакции и фосфофруктокиназной реакции. Образуется 2 молекулы АТФ на одну молекулу триозы (1/2 глюкозы) в глицерокиназной реакции и пируваткиназной реакции. На молекулу глюкозы (2 триозы) образуется соответственно 4 молекулы АТФ. Общий баланс: 4 АТФ – 2 АТФ = 2 АТФ. 2 молекулы АТФ аккумулируют в себе ≈ 20 ккал, что составляет около 3% от энергии полного окисления глюкозы (686 ккал).
Несмотря на сравнительно невысокую энергетическую эффективность анаэробного гликолиза, он имеет важное биологическое значение, состоящее в том, что это единственный способ образования энергии в безкислородных условиях. В условиях дефицита кислорода он обеспечивает выполнение интенсивной мышечной работы в начальный период физической нагрузки.
В тканях плода анаэробный гликолиз очень активен в условиях дефицита кислорода. Он остаётся активным в период новорожденности, постепенно сменяясь на аэробное окисление.
Дальнейшее превращение молочной кислоты
•При интенсивном поступлении кислорода в аэробных условиях молочная кислота превращается в ПВК и через ацетил КоА включается в цикл Кребса, давая энергию.
•Молочная кислота транспортируется из мышц в печень, где используется на синтез глюкозы – цикл Р. Кори.
|
Цикл Кори |
|
мышца |
|
печень |
глюкоза |
|
глюкоза |
|
||
+ 2 АТФ |
|
- 6 АТФ |
|
|
|
лактат 
лактат
62
•При больших концентрациях молочной кислоты в тканях для предотвращения закисления (ацидоза) она может выделяться через почки и потовые железы.
6.5.1.2. Аэробное окисление глюкозы
Аэробное окисление глюкозы включает 3 стадии:
1 стадия протекает в цитозоле, заключается в образовании пировиноградной кислоты: Глюкоза → 2 ПВК + 2 АТФ + 2 НАДН2;
2 cтадия протекает в митохондриях:
2 ПВК → 2 ацетил - КоА + 2 НАДН2; 3 стадия протекает внутри митохондрий:
2 ацетил - КоА → 2 ЦТК.
В силу того, что 2 молекулы НАДН2 на первом этапе образуются в цитозоле, а окисляться они могут только в митохондриальной дыхательной цепи, необходим перенос водорода от НАДН2 цитозоля во внутримитохондриальные цепи переноса электронов. Митохондрии непроницаемы для НАДН2, поэтому для переноса водорода из цитозоля в митохондрии существуют специальные челночные механизмы. Их суть отражена на схеме, где Х окисленная форма переносчика водорода, а ХН2 – его восстановленная форма:
НАДН |
2 |
Х |
НАД |
Н |
Х |
|
|
ДГ-цитозоль |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
цитозоль |
|
|
|
|
|
митохондриальная мембрана
длинная дыхательная цепь (3 АТФ) |
НАДН |
2 |
|
Х |
|
короткая дыхательная цепь (2 АТФ) |
|
|
ДГ мтх |
||
(ФАДН |
) |
||||
|
|||||
|
|
2 |
|
|
|
НАД |
Н |
Х |
|
2 |
|
(ФАД) |
|
|
В зависимости от того, какие вещества участвуют в переносе водорода через митохондриальную мембрану, различают несколько челночных механизмов.
Глицерофосфатный челночный механизм, в котором происходит потеря двух молекул АТФ, т.к. вместо двух молекул НАДН2 (потенциально 6 молекул АТФ) образуется 2 молекулы ФАДН2 (реально 4 молекулы АТФ).
глицерофосфат ФАД |
ДГ |
фосфодигидроксиацетон |
ФАДН |
2 |
|
|
|
короткая дыхательная цепь (2 АТФ)
Малатный челночный механизм работает на вынос водорода из митохондриального матрикса:
ЩУК |
+2 |
Н |
малат |
|
|
||
|
-2 |
Н |
|
Энергетическая эффективность аэробного окисления.
1.глюкоза → 2 ПВК + 2 АТФ + 2 НАДН2 (→8 АТФ).
2.2 ПВК→ 2 ацетил КоА + 2 НАДН2 (→6 АТФ).
3.2 ацетил КоА → 2 ЦТК (12*2 = 24 АТФ).
Итого возможно образование 38 молекул АТФ, из которых необходимо вычесть 2 молекулы АТФ, теряемые в глицерофосфатном челночном механизме. Таким образом, образуется 36 АТФ.
36 АТФ (около 360 ккал) составляют от 686 ккал. 50-60% - это энергетическая эффективность аэробного окисления глюкозы, что в двадцать раз выше, чем эффективность анаэробного окисления глюкозы. Поэтому в тканях при поступлении кислорода анаэробный путь блокируется, и это явление называется эффектом Пастера. У новорожденных аэробный путь начинает активироваться в первые 2-3 месяца жизни.
63
6.5. 2. Биосинтез глюкозы (глюконеогенез)
Глюконеогенез - это путь синтеза глюкозы в организме из неуглеводных веществ, который способен длительно поддерживать уровень глюкозы при отсутствии углеводов в пищевом рационе. Исходными веществами для него являются молочная кислота, ПВК, аминокислоты, глицерин. Наиболее активно глюконеогенез протекает в печени и почках. Этот процесс внутриклеточно локализован частично в цитозоле, частично в митохондриях. В целом глюконеогенез является процессом обратным гликолизу.
Гликолиз: |
глюкоза |
ПВК |
лактат |
|
Глюконеогенез: лактат |
ПВК |
глюкоза |
|
В гликолизе имеются три необратимых стадии, катализируемых ферментами: |
||
• |
пируваткиназа; |
|
|
• |
фосфофруктокиназа; |
|
|
• |
гексокиназа. |
|
|
Поэтому в глюконеогенезе вместо этих ферментов имеются специфические ферменты, которые осуществляют «обход» этих необратимых стадий:
•пируваткарбоксилаза и карбоксикиназа («обходят» пируваткиназу);
•фруктозо-1,6-дифосфатаза («обходит» фосфофруктокиназу);
•глюкозо-6-фосфатаза («обходит» гексокиназу).
|
-H PO |
4 |
|
|
|
фруктозо-1,6-дифосфат |
3 |
фруктозо-6-фосфат |
глюкозо-6-фосфат |
||
фруктозо-1,6- |
|||||
|
|
|
|||
|
дифосфатаза |
|
|
||
Глюкозо-6-фосфат под действием глюкозо-6-фосфатазы переходит в глюкозу, которая выходит из гепатоцитов в кровь.
Ключевыми ферментами для глюконеогенеза являются пируваткарбоксилаза и фруктозо-1,6-дифосфатаза. Активатором для них являются АТФ (на синтез одной молекулы глюкозы необходимо 6 молекул АТФ).
Таким образом, высокая концентрация АТФ в клетках активирует глюконеогенез, требующий затраты энергии и в то же время ингибирует гликолиз (на стадии фосфофруктокиназы), ведущий к образованию АТФ. Данное положение иллюстрирует приведенный ниже график.
V 
глюконеогенез
гликолиз
[АТФ]
64
6.5.2.1. Витамин Н
В глюконеогенезе участвует витамин Н (биотин, антисеборейный витамин), который по химической природе представляет собой серосодержащий гетероцикл с остатками валериановой кислоты. Он широко распространён в животных и растительных продуктах (печень, желток). Суточная потребность в нём составляет 0,2 мг. Авитаминоз проявляется дерматитом, поражением ногтей, увеличением или уменьшением образования кожного жира (себорея). Биологическая роль витамин Н:
•участвует в реакциях карбоксилирования;
•участвует в реакциях транскарбоксилирования;
•участвует в обмене пуриновых оснований, некоторых аминокислот. Глюконеогенез активен в последние месяцы внутриутробного развития. После
рождения ребёнка активность процесса возрастает, начиная с третьего месяца жизни.
6.6. Пентозофосфатный путь окисления глюкозы
Пентозофосфатный путь - альтернативный аэробный способ окисления глюкозы, в котором из глюкозы образуются пентозофосфаты. Данный путь иногда называется апотомическим (верхушечным) окислением. В нём выделяют 2 этапа: окислительный (необратимый) этап и неокислительный (обратимый) этап.
Окислительная часть заключается в окислении глюкозы с последующим выделением СО2 и переходом глюкозы в пентозы. В окислительных реакциях генерируется НАДФН2.
Неокислительная часть заключается в обратимых ферментативных реакциях переноса фрагмента одного углевода на молекулу другого с образованием из пентоз глюкозо-6- фосфата. При этом в каждой неокислительной реакции общее число углеродных атомов в новых веществах равно числу углеродных атомов в исходных веществах.
Одна молекула рибулозо-5-фосфат переходит в ксилулозо-5-фосфат при участии изомеразы, вторая - в рибозо-5-фосфат при участии эпимеразы.
Затем двухуглеродный фрагмент под действием транскетолазы переносится с ксилулозо-5-фосфата на рибозо-5-фосфат с образованием седогептулозо-7-фосфата и 3- фосфоглицеринового альдегида. С седогептулозо-7-фосфата трёхуглеродный фрагмент под действием трансальдолазы переносится на 3-фосфоглицериновый альдегид с образованием эритрозо-4-фосфата и фруктозо-6-фосфата. Фруктозо-6-фосфат переходит в глюкозо-6- фосфат и повторно включается в пентозофосфатный цикл.
65
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН OН |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
С |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
С |
|
|
|
|
|
|
СН OН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
С |
|
H |
|
|
|
O |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
С |
|
|
OН |
|
|
|
|
|
С |
O |
|
|
|
|
|
|
|
OН |
|
|
С |
H |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
С |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
H |
С |
|
|
OН |
|
|
|
HO |
С |
|
H |
транскетолаза |
H |
С |
|
OН |
|
H |
С |
|
OН |
|
трансальдолаза |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ТПФ |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
OPO |
Н |
|
||
H |
С |
|
|
OН |
|
|
|
|
H |
С |
|
OН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
2 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
С |
|
OН |
|
|
|
3 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3-фосфоглицериновый |
||||||||
|
СН |
|
|
OPO |
Н |
|
|
|
СН |
|
OPO Н |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
2 |
|
2 |
|
2 |
2 |
|
|
|
СН |
|
OPO Н |
|
альдегид |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
3 |
|
|
|
2 |
2 |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
||
рибозо-5-фосфат |
|
|
ксилулозо-5-фосфат |
|
седогептулозо-7- |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фосфат |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН OН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
С |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
С |
|
O |
|
|
|
|
HO |
С |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
глюкозо-6- |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
H |
|
С |
|
OН |
|
|
|
H |
С |
OН |
|
|
|
|
фосфат |
|
|
|
|
|
|
|
||||||
H |
|
С |
|
OН |
|
|
|
H |
С |
OН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
СН |
2 |
OPO |
|
Н |
2 |
СН |
OPO |
Н |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
2 |
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
эритрозо-4-фосфат |
фруктозо- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6-фосфат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Образовавшийся в трансальдолазной реакции эритрозо-4- фосфат взаимодействует ещё с одной молекулой ксилулозо-5-фосфата при участии транскетолазы с образованием фруктозо-6-фосфата и 3-фосфоглицеринового альдегида.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН OН |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН OН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
С |
O |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
С |
O |
|
|
С |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
С |
|
H |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
HO |
С |
|
H |
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
глюкозо-6- |
|||
|
|
|
OН |
|
|
|
|
|
|
|
С |
|
H |
С |
|
OН |
|
||||||
H |
С |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
транскетолаза |
H |
|
|
|
фосфат |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
H |
С |
|
OН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
H |
С |
|
OН |
|
|
|
|
|
ТПФ |
H |
С |
|
OН |
|
H |
С |
|
OН |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
СН |
|
OPO |
Н |
|
СН |
2 |
OPO |
Н |
|
|
|
СН |
|
OPO |
Н |
|
СН |
|
OPO Н |
|
||
|
2 |
2 |
|
|
3 |
|
2 |
|
|
2 |
2 |
2 |
2 |
||||||||||
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
3 |
||||||
эритрозо-4-фосфат ксилулозо-5-фосфат |
|
3-фосфоглицериновый |
фруктозо- |
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
альдегид |
|
|
6-фосфат |
|
|
||||
Итоговое уравнение пентозофосфатного пути:
6 молекул глюкозы + 12 НАДФ → 5 молекул глюкозы + 6 СО2 + 12 НАДФН2 Биологическая роль первого этапа пентозофосфатного пути у взрослого человека
состоит в выполнении двух важных функций:
•он является поставщиком пентоз, которые необходимы для синтеза нуклеотидов, как структурных компонентов нуклеиновых кислот, коферментов, макроэргов.
•служит источником НАДФН2, который, в свою очередь, используется:
1.в восстановительных синтезах стероидных гормонов, жирных кислот.
2.активно участвует в обезвреживании токсичных веществ в печени.
3.в эритроцитах НАДФН2 восстанавливает трипептид глютатион, обеспечивая тем самым резистентность эритроцитов.
Одна из функций второго этапа пентозофосфатного цикла состоит в том, что он даёт возможность утилизировать излишки пентоз путём их биотрансформации в гексозы.
Пентозофосфатный путь, выполняя в основном пластическую функцию, активен в таких тканях как лактирующая молочная железа, жировая ткань, надпочечники.
В детском возрасте пентозофосфатный путь протекает активнее, чем у взрослых. На первом году жизни он выполняет не только пластическую функцию, но также и
66
энергетическую функцию. В пентозофосфатном пути полное окисление одной молекулы глюкозы образует 12 молекул НАДФН2 (это потенциально 36 АТФ).
Благодаря реакциям взаимопревращения углеводов возможно усвоение таких моносахаров как фруктозы и галактозы.
6.7. Утилизация фруктозы и её нарушения
Фруктоза поступает в организм с мёдом, фруктами и различно усваивается у детей и у взрослых людей.
У детей:
Возможны врожденные нарушения усвоения фруктозы у детей. Фруктозурия развивается при снижении активности кетогексокиназы. В этом случае фруктоза не переходит в последующие продукты, увеличивается её концентрация в крови, следовательно, увеличивается её выведение с мочой, так как порог почек для фруктозы невелик. Фруктоземия (непереносимость фруктозы) наблюдается при отсутствии фруктозо-1-фосфат-альдолазы. Проявлением её является поражением центральной нервной системы, печени.
У взрослого человека:
|
АДФ |
|
|
|
фруктоза |
+ АТФ |
фруктозо-6-фосфат |
глюкозо-6-фосфат |
|
гексокиназа |
||||
|
|
|
||
|
|
синтез |
глюкоза |
|
|
|
гликогена |
||
|
|
|
||
|
|
|
для образования |
|
|
|
|
энергии |
6.8. Усвоение галактозы и его нарушения
Галактоза поступает в организм в составе молочных продуктов. На первом этапе и у взрослых людей и у детей активация галактозы происходит одинаково с образованием галактозо-1-фосфата.
|
АДФ |
|
|
галактоза |
+ АТФ |
галактозо-1-фосфат |
|
галактокиназа |
|||
|
|
У детей затем происходит реакция:
галактозо-1-фосфат |
УДФ-глюкоза |
гексо-1-фосфатуридил |
УДФ-галактоза |
глюкозо-1-фосфат |
|
|
|
|
|
|
|
трансфераза |
|
|
При врожденном дефекте этого фермента развивается заболевание галактоземия (непереносимость галактозы). При галактоземии развиваются катаракта (помутнение хрусталика), поражение центральной нервной системы и паренхиматозных органов, т.к. галактоза-1-фосфат токсичен в высоких концентрациях.
У взрослых людей:
Усвоение фруктозы и галактозы наиболее активно протекает в печени.
6.9. Взаимные превращения углеводов (гексоз)
Для усвоения различных моносахаридов, поступающих с пищей, необходимо их превращение в глюкозу, которая затем может депонироваться в виде гликогена. Из
67
глюкозы, наоборот, возможен синтез её производных или других необходимых тканям гексоз. Взаимопревращения моносахаридов возможны только в их активной форме. Используется две активные формы гексоз: гексозо-6 -фосфат и УДФ - гексоза.
Гексозо-6 фосфат используется для синтеза:
1) Синтез аминосахаров с участием амидотрансфераз
фруктозо-6-фосфат глютамин |
глюкозамин глютаминовая кислота |
2) Синтез кетогексоз из альдегидогексоз (и наоборот) с участием изомераз
глюкозо-6-фосфат |
фруктозо-6-фосфат |
УДФ - гексозы используются для синтеза:
1) Синтез гексуроновых кислот с участием дегидрогеназ
УДФ-глюкоза |
УДФ-глюкуроновая кислота |
2) |
Эпимеризация гексоз с участием эпимераз |
|
|
||
|
УДФ-глюкоза |
УДФ-галактоза |
|
|
|
3) |
Синтез олигосахаридов и полисахаридов с участием гликозилтрансфераз |
|
|||
|
УДФ-галактоза |
глюкоза |
лактоза |
УДФ |
|
|
УДФ-глюкоза гликоген (n молекул глюкозы) |
гликоген (n+1 молекул глюкозы) |
УДФ |
||
4) |
Перенос УДФ с одной гексозы на другую с участием уридилтрансфераз |
|
|||
|
УДФ-глюкоза |
галактозо-1-фосфат |
УДФ-галактоза глюкозо-1-фосфат |
||
6.10. Особенности обмена глюкозы в различных тканях
Ткань |
Преобладающие виды обмена глюкозы |
Мозг |
Аэробное окисление |
Мышцы |
Анаэробное (гликолиз) и аэробное окисление |
Печень |
Обмен гликогена, глюконеогенез |
Жировая ткань |
Пентозный путь |
Эритроциты |
Анаэробный гликолиз, пентозный путь |
6.11.Регуляция углеводного обмена
Возможны различные варианты регуляции:
1.Авторегуляция на клеточном уровне осуществляется путём либо аллостерических механизмов изменения активности ферментов, либо путём фосфорилирования - дефосфорилирования. Например, АТФ и АДФ являются аллострическими регуляторами ключевых ферментов гликолиза и глюконеогенеза: высокая концентрация АТФ активирует ферменты глюконеогенеза, а высокая концентрация АДФ активируют ключевые ферменты гликолиза. Высокая концентрация сукцинил -КоА является аллостерическим активатором фермента пируваткарбоксилазы (активен ЦТК, высокая концентрация янтарной кислоты, поэтому активируется глюконеогенез, требующий затрат АТФ из ЦТК).
2.Нервная регуляция, подтверждением которой является «сахарный укол» - раздражение дна четвертого желудочка приводит к повышению уровня глюкозы в крови.
3.Эндокринная регуляция при участии гормонов гипофиза, щитовидной железы,
поджелудочной железы и надпочечников.
Механизм действия гормонов в конечном итоге сводится к изменению активности ферментов углеводного обмена либо аллострическим путём, либо путём фосфорилирования - дефосфорилрования ферментов. Свой эффект некоторые гормоны реализуют с участием посредников. Одним из посредников является цикло-АМФ.
68
адреналин, глюкагон
увеличение содержания цикло-АМФ
активация протеинкиназы
перевод фосфорилазы из неактивной формы в активную
увеличение распада гликогена в печени
Инсулин- гормон белковой природы, вырабатывается β - клетками островков поджелудочной железы в ответ на повышение уровня глюкозы в крови («гормон сытости»).
Вцелом оказывает гипогликемическое действие (снижает содержание глюкозы в крови). Механизм действия инсулина сложен и многообразен. Инсулин увеличивает проницаемость тканей для глюкозы, активирует синтез активного изомера фермента гексокиназы. В результате усиливается использование глюкозы в тканях для синтеза гликогена, синтеза жиров, синтеза некоторых аминокислот. Одновременно тормозится процесс распада гликогена, глюконеогенез.
Глюкагон- гормон пептидной природы, образуется в α - клетках поджелудочной железы, его называют «гормоном голода». Оказывает гипергликемическое действие. Этот эффект реализуется в основном за счёт усиления распада гликогена в печени (фосфоролиз).
Вменьшей степени глюкагон активирует глюконеогенез. Рецепторы для глюкагона имеются в печени и жировой ткани.
Адреналин - гормон мозгового слоя надпочечников, является производным аминокислоты тирозина. Рецепторы к адреналину содержатся в печени, жировой ткани и в мышцах. Этот гормон называют «гормоном тревоги». Он обладает гипергликемическим эффектом путём активации распада гликогена в печени.
Тироксин, трийодтиронин - производные тирозина. В физиологических концентрациях тиреоидные гормоны увеличивают потребление кислорода, активирует синтез многочисленных ферментов углеводного обмена и в целом оказывают гипергликемическое действие.
Кортизон, кортизол, дезоксикортикостерон (глюкокортикоиды) – производные холестерина. Вырабатываются в корковом слое надпочечников. Рецепторы к ним имеются в мышечной ткани, соединительной ткани, печени. Эти гормоны обладают гипергликемическим действием за счёт усиления распада аминокислот в периферических тканях и усиления синтеза глюкозы в печени (активируют глюконеогенез).
Кортикотропин, соматотропин – гормоны передней доли гипофиза, повышают уровень глюкозы в крови опосредованно.
6.12. Патология углеводного обмена
6.12.1. Нарушение переваривания и всасывания углеводов
Проявляется снижением переваривания дисахаридов (лактозы, сахарозы) в результате снижения активности соответствующих ферментов тонкого кишечника – лактазы и сахаразы. В детском возрасте они наблюдаются при использовании в пищу соответствующих дисахаридов. Данные аферментозы проявляются диареей, метеоризмом, так как нерасщепившиеся дисахариды создают высокое осмотическое давление, способствуют потере воды и служат субстратом для бродильной микрофлоры. Возможны дефекты всасывания моносахаридов в результате отсутствия белков - переносчиков этих
69
моносахаридов. Нарушение переваривания и всасывания углеводов обозначают термином
мальабсорбция.
6.12.2.Нарушения содержания глюкозы в крови
Уздорового человека величина уровня глюкозы в крови относится к биохимическим константам = 3,3 – 5,5 (до 6,0) ммоль/л. Повышение уровня глюкозы – гипергликемия. Причинами этого симптома могут являться:
•алиментарная пищевая гипергликемия;
•травмы ЦНС;
•состояния после наркоза и операции;
•стресс;
•различные эндокринные заболевания (сахарный диабет, гиперфункция щитовидной железы, надпочечников, гипофиза).
Снижение уровня глюкозы в крови – гипогликемия. Гипогликемия может наблюдаться:
•при голодании;
•при заболеваниях печени;
•при заболевании почек (почечный порог для глюкозы составляет 8-11 ммоль/л);
•при эндокринных заболеваниях (гиперинсулинизм, гипофункция контринсулярных эндокринных желез).
Вдетском возрасте в первые дни жизни наблюдается преходящая гипогликемия новорожденных, при которой уровень глюкозы колеблется на уровне 1,7 – 4,2 ммоль/л. Её причины:
•прекращение поступления глюкозы из организма матери;
•усиление расхода гликогена и глюкозы в процессе рождения;
•слабость процесса глюконеогенеза.
Втяжелых случаях могут развиваться судороги, нарушение функции центральной нервной системы.
6.12.3. Нарушения тканевого обмена углеводов
Фруктоземия, галактоземия (см. раньше)
К тканевым дефектам относят различные гликогеновые болезни. Гликогенозы - врожденные заболевания, при которых наблюдается снижение активности ферментов распада гликогена. Агликогенозы характеризуются снижением активности ферментов синтеза гликогена. Для многих гликогенозов характерны гипогликемия, мышечная слабость, увеличение печени. Различают более десяти разновидностей гликогеновых болезней. Примеры гликогеновых болезней:
•болезнь Гирке – отсутствие фермента глюкозо-6-фосфатазы;
•болезнь Помпе – отсутствие фермента 1,4-α-гликозидазы;
•болезнь Андерсена – отсутствие фермента 1,6-α-гликозидазы.
Снижение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогиназы пентозофосфатного пути ведёт к снижению образования НАДФН2, снижению восстановления глютатионаSН. В результате снижается устойчивость эритроцитов, развивается анемия.
Мукополисахаридозы - нарушение обмена мукополисахаридов характеризуется врожденным отсутствием некоторых ферментов распада ГАГ. Они проявляются нарушением костно-хрящевой ткани, центральной нервной системы. Выделяется около 12 видов мукополисахаридозов. Примеры мукополисахаридозов:
•болезнь Гурлера – дефект фермента идуронизазы;
•болезнь Слая – дефект фермента β - гликозидазы.
Сахарный диабет.
70
В настоящее время принято выделять две формы сахарного диабета:
диабет первого типа, инсулинозависимый, связанный с недостатком инсулина и диабет второго типа, инсулинонезависимый, связанный со снижением чувствительности тканевых рецепторов к инсулину. При сахарном диабете основные клинические симптомы объясняются усилением катаболизма белков, жиров, углеводов. В большей степени страдает углеводный обмен. Недостаток инсулина снижает проницаемость глюкозы в ткани, в результате этого увеличивается уровень глюкозы в крови – гипергликемия. Ткани испытывают «голод среди изобилия», в них компенсаторно увеличивается глюконеогенез, который увеличивает уровень глюкозы в крови. На фоне гипергликемии происходит потеря глюкозы через почки, возникает гликозурия. Дефицит глюкозы в тканях усиливает распад белков и жиров, что сопровождается усилением образования кетоновых тел, развивается кетонурия. Глюкоза и ацетоновые тела осмотически активны, их выведение с мочой приводит к усиленной потере воды, развивается симптом полиурии. В результате повышенной потери воды из организма происходит обезвоживание тканей, и это сопровождается повышением чувства жажды, усиливается чувство аппетита. Осложнения сахарного диабета связаны с гликозилированием белков. Гликозилирование гемоглобина с повышением содержания НвА1с выше 6,5% сопровождается анемией. Гликозилирование белков базальной мембраны приводит к ангиопатии, ретинопатии, тромбозу. Появление гликозилированных белков ведёт к образованию антител, запускается аутоиммунный механизм заболевания.
Для ранней диагностики сахарного диабета используют метод сахарных нагрузок (гликемических кривых), который оценивает толерантность (выносливость) организма к глюкозе. При его проведении у обследуемого натощак определяют уровень глюкозы крови. Затем даётся нагрузка глюкозой в виде сладкого питья глюкозы (для взрослого человека из расчёта 1-2 г на килограмм массы) и после этого в течение двух часов с интервалом 30 минут определяют уровень глюкозы в крови. По полученным цифрам строят гликемическую кривую, на которой оценивают три основные точки:
1.исходный уровень глюкозы (в норме у взрослого, здорового человека до 6 ммоль/л);
2.максимальный подъем не более в 1,5- 1.7 раза;
3.уровень глюкозы к концу второго часа должен вернуться к норме.
При недостатке инсулина кривая имеет диабетоидный характер (верхняя кривая на графике), свидетельствует о недостаточной выработке инсулина в ответ на сахарную нагрузку, т.е. о сниженной толерантности организма к глюкозе.
ммоль/л
инсулин
не возвращается к норме
N
T, мин
0 |
30 |
120 |
7. ОБМЕН И ФУНКЦИИ ЛИПИДОВ
71
7.1. Спиртовой и жирнокислотный состав основных липидов тканей человека
Липиды (жиры и жироподобные вещества) – неоднородные в химическом отношении органические вещества, нерастворимые в воде, но растворимые в органических растворителях.
Они состоят из различных спиртов и жирных кислот. Спирты представлены глицерином, сфингозином, холестерином
СН |
3 |
(СН |
) |
12 |
СН |
СН СН |
СН |
CН OН |
|
|
СН |
3 |
|
|
СН |
|
2 |
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
OH |
NН |
2 |
CН |
|
СН |
(СН |
) |
3 |
СН |
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
2 |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
12 |
|
17 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сфингозин |
|
|
|
|
|
|
СН |
|||
|
|
|
|
|
|
11 |
13 |
|
16 |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
CН |
|
14 |
15 |
|
|
|
|
3 |
|
||
СН |
|
OН |
|
1 |
9 |
|
|
|
|
|
|
||||
2 |
2 |
|
|
|
|
||
|
|
10 |
|
8 |
|
||
|
|
|
|
|
|||
СН |
|
OН |
|
|
|
7 |
|
|
|
|
3 |
5 |
|
|
|
СН |
|
OН |
НО |
4 |
|
6 |
|
2 |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
3
3
глицерин |
холестерин |
В тканях человека преобладают длинноцепочечные жирные кислоты с чётным числом углеродных атомов. Различают насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты.
|
|
|
|
Пальмитиновая кислота |
|
|
С 16:0 |
|
|
|
|||||||||
СН |
3 |
(СН |
) |
14 |
СООН |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
Пальмитоолеиновая кислота |
С 16:1(9) |
|
|
|
|||||||||||
СН |
3 |
(СН |
) |
5 |
СН |
СН |
(СН ) |
|
СООН |
|
|
|
|||||||
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
2 7 |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
Стеариновая кислота |
|
|
|
С 18:0 |
|
|
|
||||||||
СН |
3 |
(СН |
) |
16 |
СООН |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
Олеиновая кислота |
|
|
|
С 18:1(9) |
|
|
|||||||||
СН |
3 |
(СН |
) |
7 |
СН |
СН |
(СН ) |
|
СООН |
|
|
|
|||||||
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
2 7 |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
Линолевая кислота |
|
|
|
С 18:2(9,12) ω-6 |
|
|
|||||||||
СН |
3 |
(СН |
) |
4 |
СН |
СН |
СН |
2 |
СН СН |
(СН ) |
7 |
СООН |
|||||||
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
||||||||
|
|
|
|
|
Линоленовая кислота |
|
|
|
|
|
С 18:3(9,12,15) ω-3 |
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
СН |
3 |
|
СН |
2 |
|
СН |
|
|
|
СН |
|
СН |
2 |
|
СН |
СН |
|
СН |
2 |
СН СН |
|
(СН ) |
СООН |
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 7 |
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
Арахидоновая кислота |
С 20:4(5,8,11,14) |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
СН3 |
(СН2)4 |
СН |
|
|
СН |
|
СН2 |
СН |
|
|
СН |
|
СН2 |
СН |
|
СН |
|
СН2 |
СН |
|
СН |
|
(СН2)3 |
СООН |
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
Лигноцериновая кислота |
|
|
С 24:0 |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
СН3 |
|
|
|
(СН2)22 |
|
|
|
|
СООН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
Нервоновая кислота |
|
|
|
|
|
|
|
С 24:1(15) |
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
СН3 |
|
|
|
(СН2)7 |
|
|
|
|
СН |
|
СН |
|
|
|
(СН2)13 |
|
|
СООН |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
72
|
|
α-оксинервоновая кислота |
|
|
|
||||||||
СН |
3 |
(СН |
|
) |
7 |
СН |
СН |
(СН |
) |
12 |
СН |
СООН |
|
|
2 |
|
|
|
|
2 |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
Цереброновая кислота |
|
|
|
|
|||||||
СН |
3 |
(СН |
) |
21 |
СН |
СООН |
|
|
|
|
|||
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
7.2. Классификация липидов
Наиболее принятой является классификация липидов по виду спирта, входящего в их состав. Согласно ей выделяют 3 группы липидов.
•Глицеринсодержащие липиды: а) триацилглицерины (жиры); б) глицерофосфолипиды;
•Сфингозинсодержашие липиды: а) сфингофосфолипиды;
б) сфингогликолипиды (цереброзиды, ганглиозиды);
•Холестеринсодержащие липиды: а) свободный холестерин; б) эфиры холестерина, стероиды.
7.2.1. Глицеринсодержащие липиды
7.2.1.1. Триацилглицерины (ТАГ)
Триацилглицерины (нейтральные жиры) - это сложные эфиры глицерина и высших жирных кислот.
СН |
2 |
O |
CO |
R |
1 |
|
|
|
|
|
|
||
СН |
|
O |
CO |
R |
2 |
|
|
|
|
|
|
||
СН |
2 |
O |
CO |
R |
3 |
|
|
|
|
|
|
||
Консистенция жиров определяется их жирнокислотным составом: ненасыщенные кислоты преобладают в жидких жирах (маслах), насыщенные – в твёрдых жирах. В жирах тканей человека приблизительно 2/3 составляют ненасыщенные жирные кислоты (преобладают пальмитоолеиновая и олеиновая кислота), 1/3 приходится на насыщенные жирные кислоты (преобладают пальмитиновая и стеариновая кислоты). Температура плавления жиров тканей человека составляет 15оС, следовательно, в организме человека жиры находятся в жидком состоянии. Триацилглицерины более чем на 90% являются резервным энергетическим материалом организма
7.2.1.2. Глицерофосфолипиды (ФЛ)
Большинство глицерофосфолипидов построены на основе фосфатидной кислоты, которая состоит из глицерина, двух остатков жирных кислот и остатка Н3РО4:
|
|
|
|
|
O |
|
СН2 |
|
O |
|
C |
|
R1 |
|
|
|
||||
|
|
|
|
O |
||
СН O C O R2
СН2 |
|
O |
|
P |
|
OH |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
OH |
|
73
В различных видах фосфолипидов остаток фосфатидной кислоты (фосфатидил) соединяется эфирной связью с дополнительными компонентами, имеющими спиртовую группу: с холином, коламином, серином, инозитом. В ацетальфосфатидах (плазмалогенах) в альфа - положении содержатся не жирные кислоты, а их альдегид. Кардиолипины представляют собой дифосфатидилглицерины.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-коламин |
O |
СН |
2 |
|
СН |
2 |
NН |
2 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-серин |
O |
СН |
2 |
|
СН |
NН |
2 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СООН |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
СН |
2 |
O |
C |
|
R |
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
OН |
|
OН |
|
|
|
|
||
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-миоинозитол |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
СН |
|
O |
C |
|
R |
|
|
|
|
|
Н |
|
Н |
|
Н |
|
|
||||||
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Н |
|
OН |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Н |
|
OН |
|
|
|||||
СН |
|
O |
P |
|
O |
СН |
|
СН |
|
N |
+ |
(СН ) |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
2 |
|
2 |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 3 |
|
OН |
|
Н |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
фосфатидил-холин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
αα
|
|
|
|
|
Н |
С |
|
СН |
CН |
2 |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
OН |
O |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
O O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P |
|
P |
OН |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
CН |
2 |
|
Н |
С |
|
O |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R |
1 |
C |
O |
CH |
|
|
HC |
O |
C |
R |
3 |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
R |
2 |
O |
CН |
2 |
|
Н С |
O |
C |
R |
4 |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
кардиолипин |
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
дифосфатидил- |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
глицерин |
|
|
|
|
|
|
|||||
СН |
2 |
O |
СН |
СН |
R |
1 |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
СН |
|
O |
CO |
R |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
O |
P |
O |
|
СН |
|
СН |
|
N |
+ |
(СН ) |
2 |
|
2 |
2 |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 3 |
|||
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
плазмалоген |
|
|
|
|
||||
|
|
|
(ацетальфосфатид) |
|
|
|
||||||
Все фосфолипиды являются дифильными веществами, т.е. содержат в своем составе гидрофильную (I) и гидрофобную часть (II), в силу чего являются структурными компонентами клеточных мембран.
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
II |
|
|
|
|
|
|
СН |
|
O |
C |
|
R |
|
|
|
|
|
|
||
|
2 |
|
1 |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
СН |
|
O |
C |
|
R |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
2 |
O |
P |
|
O |
СН |
2 |
СН |
2 |
N |
(СН ) |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 3 |
|||
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7.2.2.Сфингозинсодержащие липиды
Воснове сфинголипидов содержится церамид, который состоит из спирта сфингозина
и жирной кислоты, присоединённой амидной связью
74
OН
СН |
3 |
(СН |
) |
12 |
СН СН |
СН СН |
СН |
2 |
OH |
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
церамид |
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
С |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
С H |
47 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
23 |
|
|
||
7.2.2.1. Сфингофосфолипиды (сфингомиелины)
Сфингофосфолипиды состоят из церамида, (холин, коламин и другие)
OН
СН |
3 |
(СН |
) |
12 |
СН СН |
СН |
СН |
|
СН |
2 |
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
NН |
|
|
|
|
|
сфингофосфолипид |
|
С |
O |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
С H |
47 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
23 |
|
|
|
Н3РО4 и азотсодержащего вещества
|
OН |
|
|
|
|
|
|
|
O |
P |
O |
СН |
2 |
СН |
2 |
NН |
2 |
|
|
|
|
|
|
|||
|
O |
|
коламин |
|
|
|||
Сфингофосфолипиды в большом количестве входят в состав клеточных мембран головного мозга, в состав сурфактанта лёгких. В эмбриогенезе их содержание в тканях постепенно возрастает, поэтому содержание сфингофосфолипидов в амниотической жидкости характеризует степень зрелости плода.
7.2.2.2. Сфингогликолипиды
Сфингогликолипиды представлены цереброзидами и ганглиозидами.
Цереброзиды содержатся преимущественно в белом веществе головного мозга, состоят из церамида и галактозы.
Ганглиозиды состоят из церамида и олигосахаридных фрагментов, в которых концевое положение обычно занимают сиаловые кислоты. Ганглиозиды преобладают в сером веществе головного мозга, входят в состав клеточных рецепторов, участвуют в связывании некоторых токсинов, чужеродных веществ, участвуют в механизмах памяти, в иммунных реакциях.
|
|
|
|
|
|
|
|
OН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
СН3 |
|
(СН2)12 |
|
СН |
|
СН |
|
СН |
|
СН |
|
СН2 |
|
O |
|
β-гликозидная связь |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
СН2OН |
||||||||||||||
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NН |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
С |
|
|
O |
|
HO |
|
|
O |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OН |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
С23H47 |
|
|
|
|
|
|
Н |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OН |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
галактоза |
|||||||
|
|
|
|
|
|
цереброзид |
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
7.2.3. Холестеринсодержащие липиды
Холестерин входит в состав клеточной мембраны (его содержание составляет около 2%), является источником синтеза других стероидов организма (жёлчные кислоты, витамин
75
D, стероидные гормоны). В тканях он находится как в свободном состоянии, так и в виде эфиров (стероиды).
СН3 СН3
О 
С 
O
R
|
|
|
CН3 |
СН |
|
(СН2)3 |
|
СН |
|||
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
17 |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
12 |
|
|
|
|
|
|
СН3 |
|
|
|
11 |
13 |
|
|
16 |
|
|
|
|
|
|
CН3 |
|
14 |
|
|
15 |
|
|
|
|
|
1 |
9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
2 |
10 |
|
8 |
|
эфир |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||
3 |
5 |
|
7 |
холестерина |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
4 |
|
6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7.3. Содержание липидов в организме человека
Общее содержание липидов в тканях организма человека очень вариабельно и может составлять 10-20% массы тела, причём ¼ жиров является структурными липидами, а ¾ приходится на резервные жиры. У новорожденных содержание липидов ниже, чем у взрослых людей (8-16%), у недоношенных 3-4%. В течение первого года жизни содержание липидов в организме увеличивается до 28%.
7.4.Биологические функции липидов
•Энергетическая функция: снабжают организм энергией. Калорическая ценность жиров выше, чем у углеводов и белков (1г жира даёт при окислении около 9 ккал). Энергетическую роль выполняют резервные жиры.
•Пластическая функция: липиды входят в состав всех мембран.
•Регуляторные функции:
а) липиды определяют проницаемость клеточных мембран, регулируют активность мембранных ферментов; б) из липидов синтезируются особые тканевые гормоны эйкозаноиды, стероидные гормоны.
•Защитная функция: липиды создают механическую защиту внутренних органов от повреждений и травм.
•Терморегуляторная функция: липиды подкожной клетчатки снижают теплоотдачу организма.
•Участвуют в проведении нервных импульсов, формируют миелиновые оболочки нервных пучков, играющие роль «электроизолятов».
•Липиды растворяют жирорастворимые витамины.
•Липиды являются важными источниками эндогенной воды.
7.5.Структура и функции клеточных мембран
Состав клеточных мембран. В состав клеточных мембран в различных соотношениях входят белки, жиры и углеводы. На долю белков в среднем приходится 50%, липидов - 30%, углеводов - 10%.
Белки представлены ферментами, структурными, транспортными, рецепторными белками. Около половины липидов мембран составляют глицерофосфолипиды, треть приходится на холестерин, меньшая часть - на сфинголипиды. Углеводы клеточных мембран представлены компонентами гликосфинголипидов, гликопротеидов.
Структура клеточных мембран. В настоящее время общепринятой является мозаичная структура клеточной мембраны. Согласно этой модели, основу клеточной
76
мембраны составляют глицерофосфолипиды, которые ориентированы в мембране таким образом, что гидрофильные участки находятся на поверхности, а гидрофобные в глубине клеточной мембраны. В силу дифильности глицерофосфолипиды образуют билипидный слой. Фосфолипиды в клеточных мембранах располагается ассимитрично, на поверхности плазматической мембраны находятся в основном фосфатидилхолин, а внутри фосфатидилколамин и фосфатидилсерин.
Белки в клеточных мембранах делятся на поверхностные белки и интергральные. Интегральные белки обычно расположены в мембране асимметрично. Толщину мембраны пронизывает гидрофобные участки белка, чаще всего уложенные в виде альфа - спирали, С-конец полипептидной цепи находится на внутренней поверхности, а N-конец на внешней поверхности мембраны. Очень часто к N-концевому фрагменту присоединяются углеводы, выполняющие рецепторную функцию. Гидрофобные части белка связываются с гидрофобными участками липидов, а гидрофильные с гидрофильными участками липидов.
Физико-химические свойства мембран определяются химическим составом мембран и температурой окружающей среды. Жёсткость мембранам придают холестерин и насыщенные жирные кислоты. Непредельные жирные кислоты определяют текучесть липидов клеточной мембраны. При низкой температуре фосфолипиды достаточно жёстко зафиксированы в составе мембраны, при повышении температуры возможно перемещение липидов. При температуре тела липиды находятся в жидко – кристаллическом состоянии.
Функции клеточных мембран
1.Разделительная функция – мембраны придают форму клеткам, формируют внутренние отсеки, взаимодействуют со структурой цитоскелета.
2.Коммуникативная функция – мембраны обеспечивают межклеточные контакты с помощью рецепторов.
3.Метаболическая функция – в клеточные мембраны встроены мембранные ферменты.
4.Транспортная функция – через мембрану осуществляется транспорт веществ.
5.Рецепторная функция – избирательное взаимодействие рецепторов мембран с
различными веществами.
Транспорт веществ через клеточные мембраны
1.Пассивный транспорт веществ, который осуществляется по градиенту концентрации через соответствующие мембранные каналы.
2.Активный транспорт против градиента концентрации с использованием энергии АТФ.
3.Облегчённый транспорт, в котором участвуют особые дополнительные транспортные белки, осуществляющие или однонаправленное перемещение двух веществ, или разнонаправленное перемещение двух веществ через мембрану.
4.Транспорт макромолекул осуществляется путём эндоцитоза или экзоцитоза.
7.6.Переваривание липидов
Для взрослого человека суточная потребность в липидах составляет от 70-80 г до 100
г, для детей 5 – 7 г/кг.
У взрослых людей процесс переваривания липидов происходит в тонком кишечнике. Необходимыми условиями для этого являются:
-наличие ферментов;
-оптимальное значение рН;
-эмульгирование жиров.
Необходимость эмульгирования липидов связана с их водонерастворимостью. Водорастворимые ферменты могут действовать на липиды только на поверхности капли. Эмульгирование повышает поверхность раздела липид / вода и обеспечивает большую поверхность контакта фермента и липида. В эмульгировании липидов основную роль играют жёлчные кислоты, выделяемые в просвет кишечника в составе жёлчи.
77
Различают простые и парные, первичные и вторичные жёлчные кислоты: Простые жёлчные кислоты являются производными холановой кислоты.
|
|
СН |
3 |
|
|
|
|
|
|
|
CН |
СН |
(СН ) |
СOOН |
|
3 |
2 2 |
|
|
12 |
|
|
|
|
|
|
|
|
CН |
3 |
|
3 |
7 |
холановая |
|
кислота |
|||
|
|
К простым жёлчным кислотам относятся холевая, дезоксихолевая кислота, хенодезоксихолевая и литохолевая кислоты.
Синтез жёлчных кислот из холестерина происходит в печени. Ключевым ферментом является 7 – α -гидроксилаза. Она переводит холестерин при участии цитохрома Р450 в 7-α - холестерин - 3,7 (ОН)2. Он, в свою очередь, переходит в хенодезоксихолевую кислоту - 3,7 (ОН)2 путём укорочения бокового радикала и в холевую кислоту - 3,7,12 (ОН)3. Эти две кислоты являются первичными жёлчными кислотами.
Полярность простых жёлчных кислот увеличивается при образовании парных жёлчных кислот путём присоединения глицина (гликокола) и таурина.
Н |
N |
СН |
2 |
СOOН |
2 |
|
|
|
|
|
|
глицин |
|
|
Н N |
СН |
2 |
СН |
2 |
SO |
Н |
2 |
|
|
3 |
|
||
|
таурин |
|
|
|
||
У взрослого человека до 80% всех жёлчных кислот представлено гликохолевой и таурохолевой кислотами. В кишечнике под действием микрофлоры происходит отцепление таурина, гликокола и ОН группы в 7 положении с образованием вторичных желчных кислот: дезоксихолевой и литохолевой.
холевая к-та |
-7 (OН) |
дезоксихолевая к-та |
|
||
3,7,12 (OН)3 |
3,12 (OН)2 |
|
хенодезоксихолевая к-та |
-7 (OН) |
литохолевая к-та |
|
|
|||
3,7 (OН) |
2 |
|
3 (OН) |
|
|
|
|
Все жёлчные кислоты относятся к поверхностно активным веществам, имеющим в своем составе гидрофобные и гидрофильные участки. Гидрофильными являются ОН - группы, остатки таурина и гликокола, а гидрофобными – радикал жёлчной кислоты. Благодаря дифильности жёлчные кислоты располагаются в поверхностном слое жировой капли и уменьшают поверхностное натяжение.
78
гидро- |
гидрофильные |
|
фобные |
||
|
Врезультате снижения поверхностного натяжения под действием перистальтики кишечника, выделения СО2 в результате нейтрализации бикарбонатами соляной кислоты желудочного содержимого происходит дробление крупных капель липида на множество мелких – эмульгирование, резко возрастает поверхность соприкосновения липидных капель и ферментов.
Липолитические ферменты, участвующие в переваривании липидов, активны при pН 8 – 8,5. Такая среда обеспечивается секрецией бикарбонатов поджелудочной железой.
Основные ферменты переваривания липидов вырабатываются поджелудочной железой и стенкой тонкого кишечника.
Впереваривании ТАГ участвует поджелудочная липаза. Она вырабатывается в неактивной форме, и в тонком кишечнике взаимодействует с дополнительным белком колипазой, который повышает активность липазы и обеспечивает контакт фермента с соответствующими жирами. Поджелудочная липаза отщепляет последовательно остатки жирных кислот из α - положений с образованием β – моноацилглицерина (β -МАГ)
α |
|
R |
|
OН |
|
R |
|
β |
|
R |
β |
α |
1 |
R |
|
OН |
|
|
|
|
|
||
|
|
ТАГ |
|
β-моноацилглицерин |
|
Образующиеся бета-МАГ в случае изомеризации в α – МАГ могут в дальнейшем подвергаться расщеплению под действием липазы до глицерина и жирных кислот. Около 50% МАГ подвергается всасыванию.
Переваривание глицерофосфолипидов происходит под действием ферментов фосфолипаз поджелудочной железы. Под действием фосфолипазы А2 отщепляется остаток жирной кислоты из β – положения с образованием продукта неполного распада глицерофосфолипида – лизофосфолипида, содержащего в β – положении гидрофильную гидроксильную группу. Лизофосфолипиды являются поверхностно активными веществами и усиливают процессы эмульгирования жиров. Лизофосфолипиды расщепляются лизофосфолипазой на жирную кислоту и глицерофосфохолин, который хорошо всасывается без гидролиза. Таким образом, при распаде глицерофосфолипидов образуются жирные кислоты и глицерофосфохолин.
|
α |
|
R |
|
α |
|
R |
|
|
|
ОH |
|||
|
|
|
|
|||||||||||
R |
|
β |
|
- жирная кислота |
HO |
|
β |
|
- жирная кислота |
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
фосфолипаза А2 |
|
|
лизофосфолипаза |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
α1 |
|
ф-холин |
|
α1 |
|
ф-холин |
|
|
|
ф-холин |
|||
фосфолипид |
лизофосфолипид |
глицерофосфохолин |
||||||||||||
(фосфатидил-холин)
Эфиры холестерина расщепляются ферментом холестеролэстеразой.
79
O
R |
|
C |
|
O |
|
холестерин |
|
жирная кислота |
|
холестерин |
|
|
|
|
|
Переваривание сфинголипидов осуществляется ферментами эстеразами, фосфатазами, амидазами, гликозидазами.
гликосфинголипид церамид галактоза
гликозидаза
сфингомиелин |
|
||
сфингозин фосфат |
холин |
||
амидаза |
|
|
|
жирная |
фосфатаза |
эстераза |
|
кислота |
|||
|
|
||
7.7. Всасывание продуктов расщепления липидов
Всасывание продуктов расщепления липидов происходит в тонком кишечнике и определяется водорастворимостью или водонерастворимостью образовавшихся продуктов. Водорастворимые вещества (глицерин, холин, Н3РО4) легко всасывается по градиенту концентрации.
Водонерастворимые вещества (β-МАГ, холестерин, длинноцепочечные жирные кислоты) не могут всасываться самостоятельно. В их всасывании участвуют жёлчные кислоты, которые образуют в просвете кишечника особые сферические водорастворимые структуры – мицеллы, в которые встраиваются гидрофобные жирные кислоты, холестерин. В процессе всасывания мицеллы распадаются, все водонерастворимые вещества подвергаются всасыванию. Жёлчные кислоты частично возвращаются в просвет кишечника, но в основном проходят процесс гемато-гепато-энтеральной циркуляции: всасываются, с током крови возвращаются в печень и повторно выделяются в состав жёлчи в просвет кишечника. Вследствие многократной циркуляции жёлчных кислот их небольшого количества (4 - 6 г) оказывается достаточным для всасывания большого количества гидрофобных продуктов. 10% короткоцепочечных жирных кислот может всасываться в виде тончайшей эмульсии путём иноцитоза.
7.8. Ресинтез липидов в слизистой тонкого кишечника
Ресинтез – синтез липидов, характерных для организма человека из компонентов переваривания липидов пищи. Недостающие жирные кислоты, спирты, необходимые для ресинтеза, могут синтезироваться в клетках слизистой кишечника (энтероцитах) и выделяться в составе жёлчи. Ресинтез триацилглицеринов происходит из активной формы глицерина и жирных кислот последовательно через стадию моноацилглицерина, диацилглицерина. Ресинтез глицерофосфолипидов происходит из фосфатидной кислоты, фосфохолина и диацилглицеринов. Ресинтезу подвергаются и другие виды липидов.
7.9. Особенности переваривания и всасывании липидов у детей
Главная особенность переваривания липидов в раннем детском возрасте заключается в том, что примерно половина их частично расщепляется в желудке. Данная особенность обусловлена следующими обстоятельствами:
1.липиды молока находится в эмульгированном состоянии;
2.при грудном вскармливании в переваривании липидов участвует липаза грудного молока;
3.в процессе сосания у грудного ребёнка вырабатываются лингвальная и фарингальная липазы, которые оказывают эффект в желудке;
4.активно вырабатывается желудочная липаза с оптимумом рН около 5,0;
5.у детей в желудке менее кислая среда, приближенная к оптимуму рН для липаз;
80
6.активность панкреатической липазы у детей снижена;
7.в детском возрасте менее активен синтез жёлчных кислот, повышена их потеря через кишечник и замедлена гепато – энтеральная циркуляция.
Всасывание продуктов гидролиза жиров у детей происходит с большей скоростью, чем у взрослых в связи с высокой проницаемостью слизистой кишечника, а также в связи с наличием в липидах грудного молока большого количества среднецепочечных жирных кислот.
7.10. Транспорт липидов кровью
Гидрофобные липиды не могут транспортироваться кровью самостоятельно. Они переносятся в следующих формах:
1.липопротеиды (липопротеины) – белково-липидные комплексы;
2.хиломикроны –липидные капли, образующиеся в млечном соке;
3.свободные жирные кислоты транспортируются в комплекте с альбуминами. Хиломикроны - это мельчайшие капельки липида с размерами около 500 нм,
плотностью 0,95 г/см3, состоящие из 2% белка и 90% ТАГ. Хиломикроны синтезируются в слизистой кишечника, считаются транспортной формой пищевых (экзогенных) липидов в организме. Хиломикроны попадают сначала в лимфу, а затем разносятся кровью в основном в жировые депо (>50%), а также в печень, лёгкие, мышечную ткань.
Липопротеиды (ЛП) являются основной транспортной формой липидов. По электрофоретической подвижности различают: пре β - ЛП, β - ЛП, α - ЛП По плотности выделяют:
-ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП);
-ЛП низкой плотности (ЛПНП);
-ЛП высокой плотности (ЛПВП);
-ЛП промежуточной плотности;
-ЛП очень высокой плотности.
Все ЛП построены по общему принципу. В центре частицы находится гидрофобное ядро, в которое входят ТАГ и эфиры холестерина (Эх), вокруг него формируется гидрофильная оболочка, в которую входят фосфолипиды (ФЛ), холестерин (Х-ОН). На поверхности располагаются белки - апопротеины (АроPt).
Apo |
ТАГ |
|
|
|
|
|
|
Pt |
Эх |
Х |
OH |
|
|||
|
|
||
|
ФЛ |
|
|
|
липопротеид |
|
|
Различают несколько видов АроPt: A, B, C, E. Они формируют структуру липопротеидных частиц, взаимодействуют с тканевыми рецепторами к ЛП, являются активаторами ферментов обмена ЛП.
ЛП осуществляют транспорт липидов, жирорастворимых витаминов и гидрофобных гормонов.
Закономерности строения липопротеидов в ряду: ЛПОНП →ЛПНП→ЛПВП представлены в таблице.
81
Липопротеиды
|
ЛПОНП |
ЛПНП |
ЛПВП |
|
|
|
|
|
|
Размеры уменьшаются |
80 нм |
25 нм |
10 нм |
|
|
|
|
|
|
Плотность возрастает |
1,006 г/см3 |
1,006-1,06 г/см3 |
1,25 г/см3 |
|
% содержания белков |
10% |
25% |
50-60% |
|
увеличивается |
||||
|
|
|
||
% содержания липидов |
60% ТАГ |
45-48% |
30% холестерин |
|
уменьшается |
холестерин |
30% ФЛ |
||
|
ЛПОНП – синтезируется в печени, считаются основной транспортной формой эндогенных липидов. В эндотелии сосудов ЛПОНП и хиломикроны подвергаются действию фермента липопротеидной липазы, которая расщепляет в их составе ТАГ. В результате в составе ЛП повышается доля холестерина, и ЛПОНП превращаются в ЛПНП.
ЛПНП считаются транспортной формой холестерина от печени к органам и тканям. В тканях имеются рецепторы к ЛПНП, при участии которых происходит поглощение холестерина с последующим использованием его на построение мембран, синтез стероидов, депонированием в виде эфиров.
ЛПВП синтезируется в печени в виде дисковидных структур. Они считается транспортной формой холестерина из тканей к печени. В кровотоке при контакте с эндотелием происходит поглощение холестерина из тканей и переход его в ЛПВП. Они постепенно превращаются в сферические структуры и переносят холестерин в печень. В поглощении холестерина частицами ЛПВП участвует фермент ЛХАТ (лецитинхолестеролацилтрансфераза), который в составе ЛПВП переносит остатки жирных кислот с фосфолипидов на холестерин с образованием эфиров холестерина. Эфиры холестерина более гидрофобны по сравнению со свободным холестерином и, в силу этого, погружаются внутрь ЛП частицы.
У детей общее содержание ЛП ниже, чем у взрослых людей. В детском возрасте снижена концентрация хиломикронов и ЛПОНП, но повышено содержание ЛПВП, в которых выше доля гидрофильных компонентов.
Содержание липидов в крови взрослых людей
Общие липиды |
4-8 г/л |
ТАГ |
1-2,5 ммоль/л |
ФЛ |
2,5-3,0 ммоль/л |
Холестерин |
3,5-5,2 ммоль/л |
Свободные жирные кислоты |
0,5 – 1,0 мэкв/л |
У детей содержание общих липидов ниже, чем у взрослых. В то же время концентрация свободных жирных кислот у детей повышена примерно в два раза.
Большая часть переносимых кровью липидов откладывается в жировых депо, к которым относятся подкожно-жировая клетчатка, большой и малый сальники. У детей наиболее активно депонирование липидов происходит в возрасте 1 года, 7 лет и в пубертатном периоде. В раннем детском возрасте у детей важным видом жировой ткани является бурая жировая ткань. Она локализована в основном на спине, на груди, имеет бурый оттенок, который обусловлен большим содержанием митохондрий и Fе - содержащих цитохромов. В бурой жировой ткани происходит нефосфорилирующее окисление липидов, которое сопровождается выделением тепловой энергии (данная ткань является органом термогенеза). Жировое депо у детей легко истощается при нарушении питания, болезнях, стрессе. Липиды в жировых депо постоянно обновляются.
82
7.11. Обмен триацилглицеринов
7.11.1. Распад триацилглицеринов в тканях (липолиз)
Триацилглицерины поэтапно расщепляется тканевыми липазами.
ТАГ |
- жирная кислота |
ДАГ |
- жирная кислота |
МАГ |
- жирная кислота |
глицерин |
|
ТАГ-липаза |
ДАГ-липаза |
МАГ-липаза |
|||||
|
|
|
|
Ключевым ферментом липолиза является гормональнозависимая ТАГ-липаза. Образующиеся на этом этапе распада жиров глицерин и жирные кислоты окисляются в тканях с образованием энергии.
7.11.1.1. Окисление жирных кислот.
Различают несколько вариантов окисления жирных кислот: α - окисление, β - окисление, ω - окисление. Основным вариантом окисления жирных кислот является β - окисление. Оно наиболее активно протекает в жировой ткани, печени, почках и сердечной мышце.
β - окисление заключается в постепенном отщеплении от жирной кислоты двух углеродных атомов в виде ацетил - КоА с освобождением энергии. Запас жирных кислот в клетках сосредоточен в цитозоле, где протекает активация жирных кислот с образованием ацил - КоА
R |
СOOН |
HS KoA АТФ |
тиокиназа |
R |
С |
O |
АМФ пирофосфат |
|
|
|
|
|
|
|
|
жирная к-та |
|
|
|
S |
KoA |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
ацил-КоА |
|
||
Сам процесс β-окисления ацил-КоА происходит в митохондриях. Митохондриальная мембрана непроницаема для длинноцепочечных ацил - КоА. В переносе их внутрь митохондрий участвует специальный переносчик карнитин (метил, гидроксипроизводное аминомасляной кислоты). Ацил - КоА образует с карнитином комплекс, который после переноса жирной кислоты внутрь митохондрий распадается.
ацилкарнитинтрансфераза |
|
ацил-КоА карнитин |
ацил-КоА |
карнитин |
|
цитозоль |
митохондрия |
Энергетическая эффективность бета - окисления жирных кислот складывается из энергии окисления ацетил - КоА в цикле Кребса и энергии, освобождающейся в самом бета
– цикле. Энергия окисления жирной кислоты тем выше, чем длиннее её углеродная цепь. Количество молекул ацетил - КоА из насыщенной жирной кислоты и количество образующихся из них молекул АТФ определяется по формулам:
n=N/2, где n-количество молекул ацетил - КоА, N- число атомов углерода в жирной кислоте.
Количество молекул АТФ за счёт окисления молекул ацетил-КоА = (N/2)*12
Число β - циклов окисления на один меньше, чем количество образующихся молекул ацетил-КоА, поскольку в последнем цикле масляная кислота за один цикл переходит в две молекулы ацетил-КоА, и рассчитывается по формуле
Количество β - циклов = (N/2)-1
Количество молекул АТФ в β - цикле рассчитывается, исходя из последующего окисления образовавшихся в нём НАДН2 (3 АТФ) и ФАДН2 (2 АТФ) по формуле
Количество молекул АТФ, образующихся в β - циклах = ((N/2)-1)*5
2 макроэргические связи АТФ расходуются на активацию жирной кислоты
83
Суммарная формула для подсчёта выхода АТФ при окислении насыщенной жирной кислоты имеет вид: 17(N/2)-7.
Окисление ненасыщенных жирных кислот на начальных стадиях представляет обычное β - окисление до места двойной связи. Если эта двойная связь находится в β - положении, то продолжается окисление жирной кислоты со второго этапа (минуя стадию восстановления ФАД→ ФАДН2). Если двойная связь находится не β - положении, то ферментами еноилтрансферазами связь перемещается в β – положение. Таким образом, при окислении ненасыщенных жирных кислот образуется меньше энергии (теряется образование ФАДН2 на каждую двойную связь). Она рассчитывается по формуле:
7(N/2)-7-2m, где m-число двойных связей.
Химизм β - окисления насыщенных жирных кислот
|
|
|
|
|
β |
|
α |
|
S |
|
KoA |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
R |
|
(СН2)n |
|
СН2 |
|
СН2 |
|
С |
|
O |
ацил-КоА |
||||
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ФАД
ацил-КоА ДГ
|
|
|
|
|
ФАДН2 |
|
S |
|
KoA |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
|
еноил-КоА |
||||||
R |
|
|
(СН2)n |
|
СН |
|
|
С |
|
O |
|||||||||
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
еноилгидратаза |
+Н2О |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
R |
|
|
(СН2)n |
|
СН |
|
|
СН2 |
|
С |
|
O |
β-гидроксиацил-КоА |
||||||
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
ОН |
|
|
|
|
|
S |
|
KoA |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
β-гидрокси- |
НАД |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
ацилКоА ДГ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
НАДН2 |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
R |
|
|
(СН2)n |
|
С |
|
|
СН2 |
|
|
С |
|
|
O |
β-кетоацил-КоА |
||||
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
О |
|
|
|
|
S |
|
|
KoA |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
тиолаза |
+HS-КоА |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
R |
|
(СН2)n |
|
С |
|
|
О |
|
СН3 |
|
С |
|
O |
|
цикл Кребса (12 АТФ) |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
S |
|
|
|
KoA |
|
|
S |
|
KoA |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
повторные циклы |
ацетил-КоА |
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
бутирил-КоА
ацетил-КоА ацетил-КоА
84
7.11.1.2. Окисление глицерина
На первом этапе глицерин активируется в глицерофосфат, затем окисляется до фосфодигидроксиацетона, который через стадию образования пирувата переходит в ацетил
– КоА и окисляется в цикле Кребса.
|
АДФ |
|
ФАДН |
2 |
|
|
+ АТФ |
|
+ ФАД |
||
глицерин |
глицерофосфат |
|
|||
глицерокиназа |
митохондриальная |
||||
|
|
||||
|
|
|
глицерофосфат ДГ |
||
фосфо- |
|
|
|
дигидрокси- |
ПВК |
ацетилКоА |
ц. Кребса |
ацетон |
|
|
|
7.11.2. Синтез триацилглицеринов (липогенез)
Для синтеза ТАГ необходимы глицерин и жирные кислоты.
7.11.2.1. Синтез глицерина
Если глицерин поступает с пищей в недостаточном количестве, он может синтезироваться из углеводов через стадию образования общего метаболита фосфодигидроксиацетона.
|
|
|
НАД |
|
глюкоза |
фосфодигидроксиацетон |
+ НАДН |
2 |
глицерофосфат |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
глицерофосфат ДГ |
|
|
|
|
цитоплазматическая |
|
|
Активная форма глицерина – глицерофосфат используется на синтез ТАГ и глицерофосфолипидов.
7.11.2.2. Синтез жирных кислот
Синтез насыщенных жирных кислот происходит в цитозоле при участии сложного полиферментного комплекса (синтетаза жирных кислот или пальмататсинтетаза). Этот комплекс включает в себя особый ацилпереносящий белок и 6 ферментов. Для синтеза жирных кислот донором водорода является НАДФН2, образующийся в пентозофосфатном пути окисления глюкозы. Исходным веществом для синтеза жирных кислот является ацетил - КоА, который образуется в митохондриях в результате бета – окисления жирных кислот, и самостоятельно выйти в цитозоль не может. Транспорт ацетил - КоА из митохондрий в цитозоль осуществляется с помощью цитратного челночного механизма:
Ацетил - КоА на первом этапе карбоксилируется в малонил - КоА
|
|
|
|
|
|
|
|
АДФ |
СООН |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ АТФ |
|
|
|
|
СН3 |
|
СО S |
|
KoA |
|
|
СО2 |
СН2 |
||||
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
ацетил-КоА- |
||||||||
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
карбоксилаза |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
С |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
(вит. Н) |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
S KoA
малонил КоА
Затем ацетил - КоА и малонил - КоА соединяются с полиферментным комплексом (синтетаза жирных кислот), в котором имеется две SН-группы, принадлежащие ацилпереносящему белку.
85
|
|
СН3 |
|
С |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
ацетил-КоА |
|
|
S |
|
KoA |
|
|
НS |
|
|
|
СН3 |
|
С |
|
O |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- 2 НS-КоА |
|
|
|
|
|
|
S |
|
|
- СО2 |
|
НООС |
|
СН |
|
|
С |
|
O |
|
|
Е |
|
|
|
|
|
|
|
Е |
|
|||
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
2 трансферазы |
|
|
|
|
|
|
S |
|
синтететаза β- |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кетоацил- |
||
|
|
|
|
|
S |
|
KoA |
|
|
НS |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
С |
|
|
|
полиферментного |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
малонил-КоА |
|
|
|
|
|
НООС СН2 |
|
|
O |
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
комплекса |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
полиферментный |
ацетил-малонил- |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
комплекс |
|
полиферментный |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
комплекс |
|
|
|
|
|
|
||||
Затем остаток ацетила переносится на остаток малонила с образованием β – кетоацил - полиферментного комплекса и освобождением одной SH – группы полиферментного комплекса.
|
|
|
|
|
|
HS |
|
|
НАДФ |
|
|
|
|
HS |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ НАДФН |
|
|
|
|
|
|
|
- Н |
О |
|||
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
O |
|
|
|
Е |
|
|
|
|
|
|
|
|
Е |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
редуктаза |
|
|
OН |
|
|
|
|
дегидратаза |
|||||
|
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
S |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
СН |
3 |
С |
СН |
2 |
С |
O |
|
|
СН |
3 |
СН |
СН |
2 |
С |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
β-кето-ацил- |
|
|
|
|
β-гидроксиацил- |
|
|
|
|
|||||||
полиферментный комплекс |
|
|
полиферментный комплекс |
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
HS |
|
НАДФ |
|
|
|
|
|
|
HS |
|
|
|
|
+ НАДФН |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
Е |
2 |
|
|
|
|
|
|
Е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
редуктаза |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
S |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
СН |
3 |
СН СН |
С |
O |
|
СН |
3 |
СН |
2 |
СН |
2 |
С |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
еноил-полиферментный |
|
|
|
бутирил (С4) |
|
|
|||||||
|
|
полиферментный |
|
||||||||||
|
|
комплекс |
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
комплекс |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Впоследующем к этому комплексу с четырёх углеродной масляной кислотой присоединяется новая молекула малонил - КоА и в результате синтезируется капроновая кислота (С6) и далее до С16 (пальмитиновая кислота). Более длинные жирные кислоты синтезируется с участием дополнительных ферментов элонгаз.
Втканях организма человека синтезируется только мононенасыщенные кислоты: олеиновая и пальмитолеиновая. Они образуются из соответствующих насыщенных жирных кислот при участии ферментов десатураз (монооксигеназ) и цитохрома Р450.
7.11.2.3. Синтез триацилглицеринов
ТАГ синтезируются из активной формы глицерина и жирных кислот через стадию фосфатидной кислоты.
глицерофосфат |
+ 2 ацилКоА |
|
ацил-трансферазы |
||
|
|
- Н |
РО |
4 |
|
+ ацилКоА |
|
фосфатидная к-та |
3 |
|
ДАГ |
ТАГ |
||
фосфатаза |
|
|||||
|
|
|
|
|||
7.12. Обмен глицерофосфолипидов
7.12.1. Синтез глицерофосфолипидов
Глицерофосфолипиды синтезируются из фосфатидной кислоты и добавочных азотсодержащих веществ. В синтезе фосфолипидов активатором служит ЦТФ, который может активировать или фосфатидную кислоту, или серин (коламин, холин). В связи с этим возможны два варианта синтеза фосфолипидов.
86
а) Активация фосфатидной кислоты:
фосфатидная к-та |
ЦТФ |
ЦДФ ДАГ пирофосфат |
ЦДФ ДАГ инозит |
фосфатидилинозит |
|
б) Активация холина (серина, коламина):
Таким образом, синтез глицерофосфолипидов и триацилглицеринов на начальных стадиях осуществляется путём предшествующего образования фосфатидной кислоты. Для активации синтеза из неё структурных фосфолипидов используются липотропные вещества. К ним относится холин, метионин, витамин В12 и др. Липотропные вещества препятствуют жировой дистрофии печени, миокарда при гепатитах, миокардитах.
7.12.2. Распад глицерофосфолипидов
Распад фосфолипидов осуществляется тканевыми фосфолипазами. Различают несколько видов фосфолипаз (фосфолипазы А1, А2, С, D), которые разрывают различные связи в фосфолипидах.
При ряде патологических состояний наблюдается активация тканевой фосфолипазы А2. Это сопровождается образованием продуктов неполного распада фосфолипидов - лизофосфолипидов. Накопление лизофосфолипидов в составе клеточной мембраны повышает её проницаемость для Na+, К+, Н2О, в результате чего возможен лизис клеток (в частности, гемолиз эритроцитов). Фосфолипаза А2 присутствует в яде некоторых змей.
ф.л. А |
|
α |
|
R |
|
|
|
|
R |
|
2 |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
R2 |
|
|
|
β |
|
HO |
|
|
||
|
α1 |
|
|
|||||||
|
|
|
Ф-холин |
|
|
|
|
Ф-холин |
||
глицерофосфолипид лизофосфолипид
7.13. Обмен сфинголипидов
7.13.1. Синтез сфинголипидов
Сфингозин является компонентом всех сфинголипидов.
Синтез сфингозина происходит из активной формы пальмитиновой кислоты и аминокислоты серина.
87
|
|
|
|
|
|
S |
KoA |
|
|
|
HOOC |
СH |
СН |
OH |
||||||
СН |
|
(СН |
) |
|
|
С |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
3 |
14 |
|
|
|
|
|
|
|
|
NН |
2 |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
пальмитил-КоА |
|
|
|
|
- HSKoA |
|
|
|
серин |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- CO |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
(СН ) |
С |
СH |
|
|
СН |
OH |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
3 |
|
2 14 |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
3-кето-сфинганин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
О |
NН |
2 |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
редуктаза |
|
|
НАДФН |
2 |
|
НАДФ |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
(СН |
) |
12 |
СН |
|
СН |
|
СH |
СH |
СН |
OH |
|||
|
3 |
2 |
|
|
2 |
|
2 |
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
сфинганин |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
ОН |
NН |
2 |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ДГ |
|
ФАД |
ФАДН |
2 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
(СН |
) |
12 |
СН |
|
СН |
СH |
СH |
СН |
OH |
||||
|
3 |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
сфингозин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
ОН |
NН |
2 |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Структурным блоком сфинголипидов является церамид, который включает в свой состав сфингозин и жирную кислоту, присоединённую амидной связью.
Синтез церамида осуществляется из активной формы жирной кислоты и сфингозина.
сфингозин 
ацил-КоА - НSKoA 
сфингозин
(С23Н47СОSKoA
лигноцериновая кислота)
NН С 
O
С23Н47
Синтез сфингофосфолипидов происходит из церамида и активной формы холина. ЦДФ – холин (цитидиндифосфохолин) + церамид → сфингофосфолипид
(сфингомиелин)
Синтез цереброзидов осуществляется из церамида и активной формы моносахаров. Церамид + УДФ - галактоза (уридиндифосфатгалактоза) →цереброзид
Синтез ганглиозидов происходит путём присоединения к церамиду олигосахаридного фрагмента, на конце которого чаще всего находятся сиаловые кислоты и аминогексозы.
7.13. 2. Распад сфинголипидов
Расщепление сфинголипидов происходит при участии лизосомальных ферментов. При их дефекте развивается сфинголипидозы, при которых в ткани головного мозга накапливается сфинголипиды и продукты их неполного распада. Сфинголипидозы проявляются неврологическими симптомами. Для их антенатальной диагностики используется определение содержания сфинголипидов в амниотической жидкости.
Распад сфингофосфолипидов (сфингомиелинов) осуществляется неспецифичными эстеразами и специфичным ферментом сфингомиелиназой, который расщепляет в сфигофосфолипидах связь между церамидом и фосфохолином. При отсутствии данного фермента развивается сфингомиелиноз (болезнь Нимана-Пика).
88
Распад цереброзидов происходит под действием бета - гликозидазы, расщепляющей связь между церамидом и моносахаридом. При отсутствии данного фермента развивается
цереброзидоз (болезнь Гоше)
Распад ганглиозидов осуществляется различными гликозидазами, включая гексаминидазу. При отсутствии данного фермента развивается ганглиозидоз (болезнь Тея - Сакса)
7.14. Обмен холестерина
Ежесуточно в организме взрослого человека обменивается до 1,5 г холестерина. Примерно половина этого количества синтезируется в организме (эндогенный холестерин), а половина поступает с пищей (экзогенный холестерин). Холестерин пищевых продуктов всасывается в тонком кишечнике при участии жёлчных кислот.
7.14.1. Биосинтез холестерина
Синтез холестерина происходит в печени из ацетил-КоА. Синтез холестерина представляет собой сложный многоэтапный процесс, протекающий в 20 стадий. Начальная стадия – образование мевалоновой кислоты является ключевой.
ГМГ - редуктаза – ключевой фермент синтеза холестерина, она угнетается высокими концентрациями холестерина. Синтезированный в печени холестерин включается в состав липопротеидов ЛПОНП. Под действием липопротеидной липазы ЛПОНП переходят в ЛПНП, которые транспортируют холестерин от печени к органам и тканям. В тканях имеются рецепторы к липопротеидам, при участии которых происходит захват холестерина и проникновение его в клетки.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
СООН |
|
|
|
|
|
СООН |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ ацетил-КоА |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2НАДФ |
|
|
|
|
|
|||
|
СН3 |
|
|
|
|
С |
|
|
|
O |
|
|
|
СН2 |
|
+ 2НАДФН2 |
|
|
|
СН2 |
||||||||||||||||
|
+ ацетил-КоА |
|
|
|
|
- HSKoA |
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
С |
|
O |
- HSKoA |
СН2 |
|
|
|
+ Н2О |
Н3С |
|
С |
|
|
|
ОН |
|
- HSKoA |
Н3С |
|
|
С |
|
ОН |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
тиолаза |
|
|
|
ГМГ-синтаза |
|
|
|
|
ГМГ-редуктаза |
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
S |
|
KoA |
|
|
|
|
С |
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
СН2 |
|
|
|
|
|
|
СН2 |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
ацетил-КоА |
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
KoA |
|
|
С |
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
СН2OH |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
ацетоацетил-КоА |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мевалоновая |
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S |
KoA |
|
|
|
кислота |
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
β-гидрокси-β-метил- |
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-глутарил-КоА |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(ГМГ-КоА) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
изопрен |
|
сквален |
|
|
|
ланостерол |
|
холестерин |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
В клетках часть холестерина превращается в эфиры при участии фермента АХАТ (ацилхолестеролацилтрансфераза). Эфиры холестерина депонируются в тканях.
7.14.2. Использование холестерина в тканях
Холестерин необходим для всех клеток и тканей.
1.В печени примерно половина синтезирующегося холестерина превращается в жёлчные кислоты при участии ключевого фермента 7-α-гидроксилазы. Применение веществ, адсорбирующих жёлчные кислоты в кишечнике, повышает переход холестерина в жёлчные кислоты и снижает его уровень в крови.
2.Холестерин используется для построения клеточных мембран, где он составляет примерно треть всех липидов мембран и определяет физико-химические свойства липидной фазы мембран.
89
3.В надпочечниках, половых железах холестерин используется на синтез стероидных гормонов
4.В коже из производного холестерина происходит образование витамина Д3 (холекальциферола).
7.14.3. Выведение холестерина из организма
Избыток холестерина удаляется из тканей при участии ЛПВП, которые адсорбируют холестерин из клеток и переносят его в печень. Основная часть холестерина выводится из организма через кишечник в виде жёлчных кислот, продуктов их обмена и образующихся из холестерина под действием микрофлоры холестанола и копростанола. Выведение холестерина из организма в небольших количествах происходит со слущивающимся эпителием, с мочой в виде соединений стероидных гормонов с глюкуроновой кислотой.
7.14.4.Нарушение обмена холестерина
Внорме концентрация холестерина в крови взрослых людей составляет 3,5 – 5,2 ммоль/л. У детей концентрация холестерина в крови ниже, чем у взрослых. У новорожденных уровень холестерина равен 2,67 ммоль/л, у детей в возрасте одного года -
4,03 ммоль/л.
Симптом повышения уровня холестерина в крови называется гиперхолестеринемией. Врождённые гиперхолестеринемии встречаются редко, чаще развиваются приобретённые (вторичные) гиперхолестеринемии. На фоне гиперхолестеринемии возможно развитие таких заболеваний как атеросклероз и жёлчекаменная болезнь.
При атеросклерозе избыток холестерина откладывается в эндотелии сосудов, что ведёт к развитию асептического воспаления, отложению кальция, вследствие чего нарушается кровоснабжение тканей. Для диагностики атеросклероза рекомендуется определение коэффициента атерогенности, который показывают соотношение между ЛПНП и ЛПВП.
К атерогенности = (Хобщ. - ХЛПВП)/ХЛПВП ≤ 3.
Для лечения атеросклероза применяют ингибиторы ГМГ-редуктазы, которые блокируют синтез холестерина.
Жёлчекаменная болезнь связана с нарушением соотношения между водонерастворимым холестерином и гидрофильными фосфолипидами и жёлчными кислотами в составе жёлчи. Холестерин является основой формирования камней в жёлчных путях.
При циррозах печени, гепатитах возможно развитие гипохолестеринемии.
7.15. Взаимосвязь липидного и углеводного обменов
Обмен углеводов и липидов тесно взаимосвязан как в физиологических условиях, так и при патологии. Эта взаимосвязь возможна благодаря наличию общих метаболитов в обмене углеводов и липидов.
Углеводы могут использоваться для синтеза различных классов липидов. Некоторые возможные пути перехода углеводов в липиды:
1.Глюкоза→фосфодигидроксиацетон→глицерофосфат→ТАГ, ФЛ
2.Глюкоза→ацетил-КоА→жирные кислоты, холестерин→липиды
3.Глюкоза→ ацетил-КоА→ холестерин→ стероиды
4.Глюкоза→НАДФН2 (пентозофосфатный путь)→синтез жирных кислот, синтез сфингозина, синтез холестерина.
Удетей углеводы очень активно используются для синтеза липидов.
90
Схема взаимодействия углеводного и липидного обмена.
УГЛЕВОДЫ |
ЛИПИДЫ |
ЩУК |
|
ацетил-KoA |
|
НАДФН |
2 |
цикл Кребса |
|
|
|
|
|
|
|
|
ГМГ |
|
|
синтез жирных к-т |
|
|
|
|
ацетоновые |
|
|
холестерин |
тела |
Удетей углеводы очень активно используются для синтеза липидов.
7.15.1.Ацетоновые тела
Распад липидов ведёт к образованию веществ, называемых ацетоновыми телами. К ацетоновым телам относятся:
СН |
3 |
С |
СН |
3 |
- CO |
|
СН |
3 |
С |
СН |
2 |
СООН |
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
О |
|
|
|
|
|
|
О |
|
|
|
|
|
ацетон |
|
|
|
|
ацетоуксусная кислота |
|||||
+ 2Н |
СН |
3 |
СН СН |
2 |
СООН |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ОН |
|
|
|
β-гидрокси-масляная |
||||
|
|
|
кислота |
|
|
Основная масса ацетоновых тел синтезируются в печени из ацетил - КоА через стадию гидроксиметилглютарил - КоА (ГМГ) по схеме:
|
|
|
СООН |
||
|
|
|
СН |
2 |
|
|
|
|
|
||
3 молекулы |
|
|
|
- |
|
Н |
С |
С |
ОН |
||
ацетил-KoA |
|||||
3 |
|
|
|
||
|
|
|
СН |
2 |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
С |
O |
|
|
|
|
S |
KoA |
|
|
|
|
ГМГ |
||
|
СООН |
|
|
|
|
|
|
|
Н |
ацетил-КоА |
СН |
|
+2 |
|
2 |
|
|
||
|
|
|
|
|
ГМГ-лиаза |
С |
O |
- |
CO |
|
||||
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
СН |
3 |
|
|
|
|
|
|
|
ацетоуксусная |
|
|
||
|
кислота |
|
|
|
β-гидрокси-масляная 
кислота
ацетон
Внорме концентрация ацетоновых тел очень мала, составляя не более 0,6 ммоль/л. В физиологических условиях ацетоновые тела являются важным водорастворимым энергетическим материалом для различных тканей. Из печени они транспортируются в ткани, где активируются под действием НS-КоА или сукцинил–КоА (ацетоуксусная кислота + HS-КоА→ацетоацетил - КоА). Активная форма ацетоновых тел окисляется в цикле Кребса с образованием энергии (ацетоацетил - КоА→24 АТФ).
Впатологических условиях при высокой концентрации ацетоновых тел развивается кетоацидоз. Основными причинами кетоацидоза являются длительное углеводное голодание и сахарный диабет. У детей выражена склонность к кетоацидозу, поскольку у
них ограничены запасы гликогена как энергетического материала. В детском возрасте выше
91
скорость распада ТАГ, так как очень лябильна ТАГ-липаза. У детей активно протекает распад кетогенных аминокислот. В то же время усвоение ацетоновых тел в детском возрасте снижено.
7.16. Регуляция липидного обмена
На состояние липидного обмена влияют многие физиологические факторы, в том числе калорийность рациона, интенсивность физической нагрузки.
Нервная регуляция липидного обмена подтверждается тем, что жировая ткань богато иннервирована.
Эндокринная регуляция осуществляется гормонами гипофиза (липотропин, соматотропин), щитовидной железы (тироксин), надпочечников (адреналин, глюкокортикоиды), поджелудочной железы (инсулин, глюкагон), половых желез (андрогены и эстрогены).
Инсулин активирует синтез ТАГ из глюкозы (липогенез) за счёт активации фермента ацетил - КоА – карбоксилазы. Одновременно инсулин обладает антилиполитическим действием (тормозит липолиз) за счёт активирующего влияния на ключевой фермент – ТАГ - липазу.
Большинство других гормонов, участвующих в регуляции липидного обмена, угнетают липогенез, и в большей степени активирует липолиз. Так, гормоны адреналин и глюкагон активируют ТАГ – липазу, а глюкокортикоиды индуцируют синтез ТАГ - липазы.
В регуляции обмена холестерина участвует гормоны тироксин и эстрогены, которые снижают уровень холестерина в крови.
Существует авторегуляция отдельных звеньев липидного обмена. Например, синтез холестерина регулируется по принципу обратной связи (высокая концентрация холестерина в клетках угнетает фермент ГМГ - редуктазу и, тем самым, уменьшает его образование)
7.17. Патология липидного обмена
Нарушения обмена липидов возможны на этапе их переваривания, транспорта, тканевого обмена.
Переваривание липидов нарушается при заболеваниях поджелудочной железы (недостаток ферментов), печени и жёлчевыводящих путей (отсутствуют жёлчные кислоты, страдает эмульгирование, всасывание). При нарушении переваривания и всасывания липидов развиваются авитаминозы жирорастворимых витаминов, истощаются жировые депо, возникает дефицит липидов в организме как основного резервного энергетического материала. Наблюдается потеря липидов через кишечник – стеаторея.
Нарушение транспорта липидов связано с нарушением обмена липопротеидов крови. Примерами врождённых нарушений являются β-алипопротеинемия (болезнь Танжера), α- алипопротеинемия, семейная гиперхолестеринемия. Гораздо чаще встречается приобретённые дислипопротеинемии, при которых изменено соотношение между липидами в различных липопротеидах, в частности, гиперлипопротеинемии – повышение уровня каких либо видов липидов крови.
Нарушение тканевого обмена липидов часто сочетается с нарушением углеводного обмена (голодание, ожирение, сахарный диабет), что может вести к накоплению в тканях, крови ацетоновых тел.
При голодании снижается выработка инсулина, активируется образование глюкагона и адреналина. В результате усиливается распад липидов в тканях и их окисление в качестве основного энергетического материала. Распад липидов приводит к образованию большого количества ацетил - КоА, который при голодании не может быть использован на синтез жирных кислот, холестерина, не может окисляться в цикле Кребса (в силу дефицита щавелевоуксусной кислоты и НАДФН2). Избыток ацетил - КоА используется на синтез
92
ацетоновых тел, поэтому длительное голодание сопровождается выделением ацетоновых тел с мочой.
При сахарном диабете дефицит инсулина сопровождается нарушением усвоения глюкозы тканями, активацией липолиза, образования ацетил - КоА и, как следствие, повышенным образованием ацетоновых тел.
Ожирение может возникать в силу нарушения характера питания (алиментарное ожирение), при эндокринных заболеваниях, длительном применении некоторых лекарственных препаратов. Возможен генетический вариант ожирения, связанный со сбоями в работе гена ожирения, который регулирует синтез гормона лептина, активирующих липолиз. При алиментарном ожирении выражена стадийность изменений обмена веществ в организме. В начале патологического состояния активируется выработка инсулина, а в последующем инсулярный аппарат истощается, и возникает относительное преобладание контринсулярных гормонов глюкокортикоидов, развивается своеобразное состояние стероидного диабета, проявляющегося ожирением и повышенным синтезом ацетоновых тел.
Жировая дистрофия миокарда, печени может развиваться после миокардита, гепатита в силу увеличения отложения ТАГ в миокардиоцитах и гепатоцитах. Для профилактики жирового перерождения тканей показано применение различных липотропных веществ, способствующих синтезу структурных глицерофосфолипидов.
В последние годы накапливаются данные о митохондриальных болезнях, при которых страдает β-окисление жирных кислот и нарушается энергетический обмен в тканях.
7.18. Перекисное окисление липидов (ПОЛ)
ПОЛ – неферментативный свободно-радикальный процесс, в который в основном вовлекаются фосфолипиды клеточных мембран.
Инициатором ПОЛ являются активные радикальные формы кислорода: супер - оксид О2-., гидроксирадикал ОН* (О2* + Н2О2→О2 + ОН + ОН*), оксид азота NО*, и пероксинитрил (NO* + О2*→ОNОО). Активные формы О2 в ненасыщенных жирных кислотах атакуют атомы углерода, находящиеся между двойными связями.
Выделяют стадии инициации, разветвления и обрыва процесса ПОЛ Инициация процесса заключается в том, что активные формы О2 отрывают атом Н от
жирной кислоты, превращая жирную кислоту в радикал жирной кислоты R* Разветвление процесса с образованием большого количества новых радикалов:
R* + О2→ RОО* (перекись жирной кислоты). Образовавшиеся радикалы воздействуют на новые молекулы жирных кислот:
RН + RОО*→ R* + RООН (гидроперекись жирной кислоты). Гидроперекись также служит источником новых радикальных форм при участии
ионов металлов переменной валентности:
RООН + Fе2+→ RО* + ОН* + Fе3+.
Образовавшиеся радикалы атакуют новые жирные кислоты. Некоторое количество гидроперикиси жирных кислот превращается в малоновый диальдегид (МДА)– конечный продукт ПОЛ.
Обрыв (затухание процесса) происходит при взаимодействии радикальных форм жирных кислот между собой:
R*+R*1→RR1, R*+RОО*→ RООR.
В физиологических условиях образуются невысокие концентрации продуктов ПОЛ, которые участвуют в обновлении фосфолипидов клеточных мембран, в регуляции проницаемости клеточных мембран, в фагоцитозе, пиноцитозе и синтезе эйкозаноидов.
Активность ПОЛ уменьшают антиоксидантные ферменты: супероксиддесмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза, некоторые микроэлементы, витамины Е, А, С.
7.18.1. Витамин Е
93
В своём составе витамин Е (токоферол, антистерильный витамин) содержит циклический спирт токол и ненасыщенный боковой радикал, Витамин Е относится к жирорастворимым витаминам. Он широко распространён в природе. Суточная потребность в витамине Е для взрослого человека составляет 20-50 мг. Витамин Е является мощным антиоксидантом, «ловушкой» для свободных радикалов, участвует в обмене селена. Авитаминоз Е встречается редко и проявляется в повсеместном повреждении клеточных мембран. В эритроцитах авитаминоз проявляется гемолизом, в мышцах - мышечной слабостью, дистрофией, в репродуктивных органах – нарушением подвижности сперматозоидов, рассасыванием плода, невынашиванием беременности.
7.19. Эйкозаноиды
Эйкозаноиды – биологически активные производные арахидоновой (С20:4) кислоты и эйкопентановой (С20:5) кислоты.
Все эйкозаноиды делятся на следующие группы:
I.простаноиды ( циклические соединения):
•простагландины;
•простациклины;
•тромбоксаны;
II. лейкотриены (нециклические вещества);
III.липоксины (нециклические соединения).
7.19.1.Синтез и краткая характеристика эйкозаноидов
Источником синтеза различных видов эйкозаноидов является арахидоновая кислота, входящая в состав фосфолипидов:
Фосфолипиды |
фосфолипаза А |
|
|
|
2 |
лизофосфолипид + C20:4
Простагландины – циклические производные арахидоновой кислоты, основу которых составляет простаноевая кислота.
В зависимости от добавочной группы у 9 атома углерода простаноевоей кислоты выделяют: РgЕ (в девятом положении кето - группа) и РgF (в девятом положении ОН - группа). Индекс в названии простагландина (PgE2) отражает количество двойных связей в его молекуле.
Простагландины рассматривают как тканевые местные гормоны. Они обладают аутокринным или паракринным эффектом. РgF обладают сосудосуживающим действием, вызывают бронхоспазм, усиливают сокращение миометрия матки. PgЕ обладают сосудорасширяющим, антиаритмическим действием на сердце, антисекреторным эффектом на слизистую желудка (противоязвенное действие). Они увеличивает диурез,
94
участвуют в болевой рецепции, терморегуляции, в иммунологических процессах. В патологических условиях в больших концентрациях Pg являются медиаторами воспаления и аллергических реакций.
Тромбоксаны – циклические производные арахидоновой кислоты. Они синтезируются в тромбоцитах, обладают сосудосуживающим эффектом, увеличивают агрегацию тромбоцитов, способствуют тромбообразованию.
Простациклины синтезируется в эндотелии сосудов, оказывают сосудорасширяющее действие, снижают агрегацию тромбоцитов, обладают фибринолитическим, противовоспалительным, антиоксидатным действием.
Лейкотриены синтезируется в лейкоцитах. Они относятся к нециклическим производным арахидоновой кислоты, содержат в своём составе 3 сопряженные двойные связи. Различают несколько видов лейкотриенов. Наиболее распространены ЛТ А и ЛТ В, в составе которых отсутствуют аминокислоты. В ЛТ С, ЛТ Д, ЛТ Е содержится несколько аминокислот. Неимунные эффекты лейкотриенов заключаются в том, что они вызывают длительный Са-независимый спазм гладкой мускулатуры. Иммунные эффекты ЛТ проявляются в активировании перемещения лейкоцитов в очаг воспаления и синтеза антител. В больших концентрациях ЛТ участвует в воспалительных и аллергических реакциях.
Липоксины содержат 4 сопряжённые двойные связи, являются факторами хемотаксиса, фагоцитоза.
8. ОБМЕН БЕЛКОВ И АМИНОКИСЛОТ
8.1. Общие сведения об азотистом обмене
Белки пищевых продуктов являются основным источником азота для организма. Азот выводится из организма в виде конечных продуктов азотистого обмена. Состояние азотистого обмена характеризуется понятием азотистый баланс.
Азотистый баланс – соотношение между поступающим в организм и выводимым из организма азотом. Различают три вида азотистого баланса: азотистое равновесие, положительный азотистый баланс, отрицательный азотистый баланс
При положительном азотистом балансе поступление азота преобладает над его выделением. В физиологических условиях встречается истинный положительный азотистый баланс (беременность, лактация, детский возраст). Для детей в возрасте 1 года жизни он составляет +30%, в 4 года +25%, в подростковом возрасте +14%. При заболевании почек возможен ложный положительный азотистый баланс, при котором происходит задержка в организме конечных продуктов азотистого обмена.
При отрицательном азотистом балансе преобладает выделение азота над его поступлением. Это состояние возможно при таких заболеваниях как туберкулез, ревматизм, онкологические заболевания.
Азотистое равновесие характерно для здоровых взрослых людей, у которых поступление азота равно его выделению.
Азотистый обмен характеризуется коэффициентом изнашивания, под которым понимают то количество белка, которое теряется из организма в условиях полного белкового голодания. Для взрослого человека он составляет 53 мг N/ кг (или 24 г белка/сутки). У новорожденных коэффициент изнашивания выше и составляет 120 мг N на 1 кг массы тела. Азотистое равновесие обеспечивается белковым питанием.
Белковый рацион характеризуется опредёленными количественными и качественными критериями.
Количественные критерии белкового питания
Белковый минимум – то количество белка, которое обеспечивает азотистое равновесие при условии, что все энергетические затраты обеспечиваются углеводами и жирами. Он составляет 40-45 г/сутки. При длительном использовании белкового минимума
95
страдают иммунные процессы, процессы кроветворения, репродуктивная система. Поэтому для взрослых людей необходим белковый оптимум - то количество белка, которое обеспечивает выполнение всех его функций без ущерба для здоровья. Он составляет 100 – 120 г/сутки.
Для детей норма потребления в настоящее время пересматривается в сторону её снижения. Для новорожденного потребность в белках составляет около 2 г/кг, к концу первого года снижается при естественном вскармливании до 1 г/кг, при искусственном вскармливании остаётся в пределах 1,5 – 2 г/кг
Качественные критерии белкового питания
Более ценные для организма белки должны отвечать следующим требованиям:
•содержать набор всех незаменимых аминокислот (валин, лейцин, изолейцин, треонин, метионин, лизин, аргинин, гистидин, триптофан, фенилаланин);
•соотношение между аминокислотами должно быть близким к соотношению их в тканевых белках;
•хорошо перевариваться в желудочно-кишечном тракте.
Этим требованиям в большей степени отвечают белки животного происхождения. Для новорожденных все белки должны быть полноценными (белки грудного молока). В возрасте 3-4 лет около 70-75% должно приходиться на полноценные белки. Для взрослых людей их доля должна составлять около 50%.
8.2. Переваривание белков
Переваривание белков происходит в желудке и в тонком кишечнике. Оно сводится к ферментативному гидролитическому расщеплению белков пищи до аминокислот. Переваривание белков в желудочно-кишечном тракте имеет ряд особенностей:
•протеолитические ферменты выделяются в неактивном состоянии (защитный механизм от переваривания тканевых белков);
•их активирование происходит в просвете желудочно-кишечного тракта путём частичного протеолиза;
•протеазы желудочно–кишечного тракта отличаются субстратной специфичностью, могут относиться или к эндопептидазам, или к экзопептидазам.
Вжелудке основным ферментом, расщепляющим белки, является пепсин. Он выделяется в неактивном состоянии в виде профермента пепсиногена. При участии HCl происходит частичный протеолиз пепсиногена и превращение его в активную форму пепсин. При частичном протеолизе уменьшается молекулярная масса, изменяется структура фермента, обнажается его активный центр.
Пепсин относится к эндопептидазам, разрывает в белках внутренние пептидные связи, образованные с участием остатков тирозина и фенилаланина..
Роль HCl в переваривании белков:
•участвует в активации пепсиногена;
•обеспечивает оптимум рН для пепсина (рН = 1-2);
•вызывает частичную денатурацию белка, способствует их набуханию;
•является бактерицидным барьером.
Слизистая желудка имеет целый ряд защитных механизмов от агрессивного действия пепсина и соляной кислоты. К ним относятся:
а) выработка слизи (основной её компонент протеогликаны); б) выделение пепсина в неактивном состоянии;
96
У детей процессы переваривания белков в желудке менее активны, чем у взрослых людей, так как снижена активность пепсина и продукция соляной кислоты. У грудных детей
вжелудке кроме пепсина в переваривании белков участвуют ферменты химозин (фермент, створаживающий молоко), гастриксин (оптимум рН 4-5), катепсины, а также протеазы грудного молока. В желудке происходит частичное переваривание белков до полипептидов.
Дальнейшее переваривание белков осуществляется в тонком кишечнике под действием ферментов поджелудочной железы и собственных ферментов слизистой оболочки кишечника. К ферментам поджелудочной железы относятся трипсин, химотрипсин, эластаза, карбоксипептидазы. Трипсин выделяется поджелудочной железой
внеактивном состоянии в виде трипсиногена, который активируется ферментом энтеропептидазой (энтерокиназой), вырабатываемой слизистой кишечника. Активация трипсиногена происходит путём частичного протеолиза с отщеплением 6 аминокислот и освобождением активного центра. В зоне связывания активного центра трипсина преобладают кислые аминокислоты (глютаминовая, аспарагиновая), поэтому трипсин расщепляет в пищевых белках внутренние пептидные связи, образованные щелочными аминокислотами (лизином и аргинином). Трипсин, в свою очередь, активирует в кишечнике другие протеолитические ферменты. Химотрипсин вырабатывается в неактивном состоянии в виде химотрипсиногена, активируется частичным протеолизом трипсином. Химотрипсин относится к эндопептидазам, содержит в активном центре гидрофобные аминокислоты, расщепляет в белках связи, образованные СООН – группами ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин). Эластаза образуется из проэластазы под действием трипсина путём частичного протеолиза. В активном центре эластазы преобладают аминокислоты с разветвлённым радикалом, поэтому она расщепляет в белках внутренние пептидные связи, образованные глицином, не содержащим радикала. Карбоксипептидазы относятся к экзопептидазам, отщепляют от белков концевые аминокислоты. Карбоксипептидазы «А» отщепляют С-концевые ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин), карбоксипептидазы «В» отщепляют С-концевые аминокислоты лизин и аргинин.
Кферментам кишечника относятся аминопептидазы и дипептидазы. Аминопептидазы – экзопептидазы, отщепляют N-концевые аминокислоты. К аминопептидазам относится, в частности, лейцинаминопептидаза (ЛАП). Дипептидазы кишечника расщепляют дипептиды. В тонком кишечнике происходит полное гидролитическое расщепление пищевых белков до аминокислот, которые не обладают видовой специфичностью. Образовавшиеся аминокислоты подвергаются всасыванию. У детей снижена активность протеолитических ферментов слизистой кишечника и поджелудочной железы.
8.3. Всасывание аминокислот
Всасывание аминокислот представляет собой активный Na-зависимый процесс, требующий затрат энергии АТФ. Перенос отдельных аминокислот осуществляется специальными переносчиками с участием трипептида глютатиона.
У детей могут всасываться не только аминокислоты, но также пептиды и низкомолекулярные белки. Это, с одной стороны, обеспечивает поступление в организм ребёнка иммуноглобулинов, антител грудного молока. С другой стороны, может вызывать аллергические реакции.
8.4. Гниение белков в толстом кишечнике
Процессу гниения в толстом кишечнике под действием ферментов гнилостной микрофлоры подвергаются не полностью расщепившиеся белки и отдельные не всосавшиеся аминокислоты. При гниении белков образуется большое количество газообразных и негазообразных веществ. К продуктам гниения белков относятся CO2, CH4,
97
NH3, H2S, меркаптаны, альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, диамины, вещества циклической структуры.
Диамины образуются при декарбоксилировании диаминокислот лизина и орнитина
орнитин |
NН |
2 |
(СН |
) |
4 |
NН |
|
|
2 |
|
2 |
||
|
путресцин |
|
|
|
||
|
“трупный яд” |
|
|
|
||
лизин |
- CO |
2 |
NН |
|
(СН ) |
NН |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
2 5 |
|
2 |
|
|
|
кадаверин |
|
|
||
Диамины могут выводиться из кишечника или обезвреживаться в печени При гниении белков могут образовываться токсичные циклические продукты.
Гниение тирозина ведёт к появлению крезола и фенола, гниение триптофана сопровождается образованием скатола и индола.
ОН |
ОН |
тирозин
крезол |
CН |
3 |
фенол |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CН |
3 |
|
|
|
|
|
|
триптофан |
|
|
|
|
|
|
|
|
NН |
|
NН |
|
|
|
скатол |
|
индол |
Продукты гниения белков чрезвычайно токсичны, по системе vena porta, они поступают в печень, где подвергаются процессам обезвреживания.
8.4.1. Обезвреживание продуктов гниения белков в печени
Выделяют несколько вариантов обезвреживания в печени токсичных продуктов гниения белков.
1. |
Синтез нетоксичной мочевины из чрезвычайно токсичного NН3. |
||
2. |
Микросомальное окисление токсичных веществ при |
участии ферментов |
|
|
|
|
|
монооксигеназ. В результате процесса гидроксилирования снижается токсичность, повышается водорастворимость, увеличивается реакционная способность обезвреживаемого вещества.
RН |
2 |
½O |
2 |
монооксигеназа |
RH |
ОН |
|
|
|
|
|||
токсическое |
|
|
нетоксическое |
|||
вещество |
|
|
вещество |
|||
3. Образование парных нетоксичных соединений путём присоединения к обезвреживаемым продуктам Н2SО4 , глюкуроновой кислоты, глицина.
Серная кислота в процессах обезвреживания участвует в активной форме ФАФС – фосфоаденозилфосфосульфат (состав: аденин – рибоза – фосфат – фосфат - сульфат).
Калиевая соль индоксилсерной кислоты называется индиканом, выводится через почки. Повышенное количество индикана в моче свидетельствует об усилении гнилостных процессов.
Глюкуроновая кислота в процессах детоксикации участвует в активной форме в виде УДФ-глюкуроновой кислоты (состав: урацил-рибоза-фосфат-фосфат-глюкуроновая кислота)
98
фенол 
УДФ-глюкуроновая кислота
глюкуронил 
трансфераза
фенилглюкуроновая кислота
Глицин, взаимодействуя с бензойной кислотой, образует гиппуровую кислоту. На данной реакции основана проба Квика для оценки антитоксической функции печени. Более современная антипириновая проба характеризует активность микросомального окисления
впечени.
Уноворожденных детей гнилостные процессы отсутствуют. У взрослых людей усиление гнилостных процессов наблюдается при снижении активности протеолитических ферментов желудка и кишечника, при снижении моторики кишечника, дисбактериозах, при преобладании в пищевом рационе неполноценных белков.
8.5. Динамическое состояние белков в тканях организма
Белки тканей организма постоянно обновляются, то есть подвергается распаду, и постоянно замещаются вновь синтезированными белками. Период полуобмена белков в таких тканях как кровь, слизистая кишечника, печень составляет приблизительно 10 дней. В таких тканях, как кожа, мышцы период полуобмена белков более продолжителен.
Распад тканевых белков (катаболизм) осуществляют особые тканевые протеолитические ферменты катепсины. Выделяют несколько их видов, которые обозначают буквами (А В, Д, Н, N) или римскими цифрами. Катепсины локализованы как в лизосомах, так и в цитозоле. Лизосомальные катепсины называются кислыми катепсинами, так как оптимум рН для них равен 4,5-5,5. Катепсины могут относиться как к эндопептидазам, так и к экзопептидазам. В активном центре катепсинов могут присутствовать цистеин, аспарагиновая кислота, серин. Например, катепсин «Д» по своему действию аналогичен пепсину желудочного сока, катепсин «Н» активен в печени, катепсин «N» обладает коллагенолитической активностью.
Биологическая роль катепсинов:
•участвуют в обновлении тканевых белков;
•разрушают дефектные, денатурированные белки (обычно подобные белки вначале соединяются с особым белком убиквинтином, после чего разрушаются катепсинами);
•реконструктивная функция – катепсины переводят неактивные формы белков в активные белки;
•при голодании, кровопотере, интоксикации катепсины обеспечивают мобилизацию белков из депо белков (плазма крови, мышцы, печень).
8.5.1. Пути образования и использования аминокислот в тканях
В тканях всегда существует определённый запас аминокислот. Он поддерживается на достаточно постоянном уровне благодаря сбалансированности путей образования и использования аминокислот.
Пути пополнения запаса тканевых аминокислот:
1.аминокислоты, всосавшиеся из кишечника в результате переваривания пищевых белков (1/3 фонда);
2.аминокислоты, образовавшиеся при распаде тканевых белков;
3.синтезированные в тканях заменимые аминокислоты.
Одной из транспортных систем аминокислот в ткани является система, в которой участвуют трипептид глютатион (глю-гли-цис) и фермент γ - глютамилтранспептидаза. Аминокислота, подвергающаяся всасыванию, связывается со свободной γ - карбоксильной группой глютаминовой кислоты глютатиона. Затем этот комплекс распадается с освобождением глютамата. Данная транспортная система активна в отношении аминокислот цистеина, серина, треонина
Пути расходования аминокислот в тканях:
1. синтез тканевых белков и пептидов;
99
2.образование небелковых N-содержащих веществ (пуриновые основания, креатинин, биогенные амины, фосфолипиды);
3.использование на энергетические цели;
4.расходование на синтез углеводов (глюконеогенез);
5.образование из аминокислот некоторых метаболитов липидного обмена (кетоновые
тела).
Катаболизм аминокислот условно делят на общие реакции (происходят в отношении радикала, аминогрупп, карбоксильных групп) и специфические реакции.
8.6. Катаболизм аминогруппп аминокислот
8.6.1. Трансаминирование аминокислот
Начальным процессом деградации аминогрупп является процесс трансаминирования. Трансаминирование - ферментативный процесс переноса NН2 - группы с аминокислоты на α - кетокислоту при участии ферментов трансаминаз и витамина В6. В процесс трансаминирования могут включаться практически все аминокислоты. В качестве альфакетокислот, чаще используется пировиноградная, щавелевоуксусная и альфа - кетоглютаровая кислота.
Наиболее активными тканевыми аминотрансферазами являются аланинаминотрансфераза (АлАТ) или глютамикопировиноградная трансаминаза (ГПТ) и аспарагинаминтрансаминаза (АсАТ) или глютамикощавелевоуксусная трансаминаза
(ГЩТ).
8.6.1.1. Витамин В6
Коферментом аминотрансфераз является витамин В6 (пиридоксин, адермин), участвующий в трансаминировании в 2-х формах:
CН |
2 |
NH |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
HO |
|
СН |
2 |
OPO Н |
2 |
|
|
|
|
|
3 |
||
Н |
C |
N |
3 |
|
|
фосфо-пиридокcамин |
||
Н |
|
|
|
|
|
С |
O |
|
|
|
|
HO |
СН |
2 |
OPO |
Н |
2 |
|
|
3 |
|
Н |
C |
N |
3 |
|
|
|
фосфо-пиридокcаль |
|
Витамин В6 распространён в злаках, дрожжах. Суточная потребность в нём составляет 2 мг. Биологическая роль: кофермент реакций трансаминирования и декарбоксилирования аминокислот. Авитаминоз проявляется дерматитом, дегенерацией в нервной системе, демиелинизацией нервных стволов
Биологическое значение реакций трансаминирования заключается в следующем:
100
1.происходит потеря аминогрупп из аминокислоты без выделения токсичного NH3;
2.возможность последующего включения безазотистого остатка аминокислот в цикл Кребса с выделением энергии;
3.способ синтеза новых заменимых аминокислот в тканях (ПВК –> ала, ЩУК –> асп, альфа - кетоглютаровая кислота –> глю);
4.определение активности трансаминаз имеет важное диагностическое значение, так как в разных тканях преобладает активность определённых трансаминаз. В сердечной мышце высока активность аспартатаминотрансферазы, в печени - аланинаминотрансферазы. Нередко определяют коэффициент де Ритиса: АсАт/АлАТ = 1,33. При инфаркте миокарда этот коэффициент увеличивается, при заболеваниях печени снижается.
8.6.2.Дезаминирование аминокислот
Втканях различают несколько вариантов дезаминирования: окислительное, непрямое, внутримолекулярное дезаминирование.
8.6.2.1. Окислительное дезаминирование
Окислительное дезаминирование – это ферментативный процесс отщепления NН2 – группы от аминокислоты после предварительного окисления аминокислоты. В окислительном дезаминировании участвуют ферменты:
•L - аминокислотоксидазы – флавиновые кислоты, имеющие ФМН в качестве коферментов. Эти ферменты в тканях малоактивны, поскольку их оптимум рН = 10;
•D - аминокислотоксидазы – флавиновые ферменты, использующие ФАД в качестве коферментов;
•глютаматдегидрогеназа – НАД (НАДФ) - зависимый аллостерический, олигомерный фермент. Он обладает высокой активностью в процессе окислительного дезаминирования глютаминовой кислоты;
•глициноксидаза.
Окислительное дезаминирование глютаминовой кислоты приведено в качестве примера.
СООН |
НАДН2 |
|
СООН |
|
СООН |
|||||||||||||||
|
|
|
+ НАД |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
СН2 |
|
СН2 |
|
СН2 |
|
|
|
|
||||||||||||
НАДФН |
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
+ НАДФ |
|
2 |
|
|
|
|
+ Н О |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
СН2 |
|
|
|
|
|
СН2 |
2 |
|
СН2 |
|
|
|
NН3 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
глютамат ДГ |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|||
СН |
|
NН2 |
|
|
С |
|
NН |
|
С |
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
COOH |
COOH |
глютамат |
имино кислота |
α-кетокислота |
|
(иминоглютаровая) |
(α-кето-глютаровая) |
Биологическое значение реакций окислительного дезаминирования состоит в том, что эта реакция позволяет аминокислотам освобождаться от аминогруппы и, переходя в альфа - кетокислоту, включатся в цикл Кребса.
8.6.2.2.Непрямое дезаминирование
Втканях для большинства аминокислот реакции трансаминирования и окислительного дезаминирования тесно взаимосвязаны. Сочетание их получило название непрямого дезаминирования. Так как возможности окислительного дезаминирования большинства аминокислот очень малы, вначале они вступает в реакцию
трансаминирования с α - кетоглютаровой кислотой. Образовавшаяся при этом
101
глютаминовая кислота в дальнейшем активно подвергается окислительному дезаминированию под действием глютаматдегидрогеназы – высоко активного митохондриального фермента.
аминокислота |
α-кето-глютарат |
глютамат |
NН |
|
глютамат ДГ |
2 |
|
|
|
|
NН |
3 |
|
Около трети аминокислот включается в непрямое дезаминирование.
8.6.2.3.Внутримолекулярное дезаминирование
Впроцесс внутримолекулярного дезаминирования вступают аминокислоты гистидин, серин, треонин, цистеин. Например, из гистидина происходит выделение NН3 за счёт внутримолекулярной перестройки с образованием уроканиновой кислоты:
N |
CН |
2 |
CН |
СООН |
|
N |
CН |
CН |
СООН |
|
|
|
|
|
|
- NН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NН |
|
3 |
|
|
|
NН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
2 |
гистидин- |
|
|
|
3 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
NН |
|
|
|
|
дезаминаза |
|
NН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
гистидин |
|
|
|
|
|
|
уроканиновая |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислота |
|
|
|
Серин в результате внутримолекулярного дезаминирования переходит в пировиноградную кислоту
СН2 |
|
|
ОН |
|
СН2 |
|
СН3 |
|
СН3 |
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
СН |
|
|
|
NН2 |
- Н2О |
С |
|
NН2 |
|
|
|
NH |
+ Н2О |
O |
|
NН3 |
|||
|
|
|
|
|
|
С |
|
|
С |
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
серин- |
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
СООН |
дегидратаза |
СООН |
|
СООН |
|
СООН |
|
||||||||||||
|
|
|
|
||||||||||||||||
серин |
|
|
|
|
|
имино |
пировиноградная |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислота |
|
кислота |
|
||||||
У детей процессы трансаминирования и дезаминирования идут более активно, чем у взрослых.
8.7. Декарбоксилирование аминокислот. Биогенные амины
Декарбоксилирование аминокислот – ферментативный процесс высвобождения СО2 из СООН - групп аминокислот с образованием аминов.
R СН СООН
NН2
аминокислота
- СО2 |
R |
|
СН2 |
|
NН2 |
декарбоксилаза |
|
|
|||
В6 |
|
|
амин |
|
|
Наиболее активно в процесс деркарбоксилирования включаются аминокислоты гистидин, тирозин, глютамат, триптофан. Образующиеся амины называются биогенными аминами, поскольку они, как правило, обладают широким спектром физиологических эффектов, влияют на тонус сосудов, являются нейромедиаторами, участвуют в воспалительных реакциях. К основным биогенным аминам относятся гистамин, серотонин, катехоламины, гамма - аминомасляная кислота, полиамины.
102
Гистамин образуется при декарбоксилировании аминокислоты гистидина. Он синтезируется в тучных клетках, накапливается в секреторных гранулах, выделяется при раздражении клеток.
N |
|
CН |
2 |
CН |
|
СООН |
|
N |
|
|
CН |
CН |
NН |
|||||
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
- СО |
2 |
|
|
|
|
|
2 |
2 |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
NН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
2 |
|
гистидин- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
NН |
|
|
|
|
|
|
декарбоксилаза |
NН |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
гистидин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
гистамин |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Гистамин оказывает разнообразные биологические эффекты: вызывает расширение сосудов, снижает артериальное давление, увеличивает тканевую проницаемость, вызывает местный отёк, стимулирует желудочную секрецию, обладает бронхоспатическим эффектом. В высокой концентрации он является медиатором воспалительных и аллергических реакций.
Серотонин образуется при декарбоксилировании гидрокситриптофана. Он синтезируется в хромаффиннных клетках кишечника, в некоторых ядрах подкорковых структур, в тромбоцитах.
5-гидрокси- триптофан
|
HO |
CН |
|
CН |
|
NН |
- СО |
|
2 |
2 |
|||
2 |
|
|
2 |
|||
|
|
|
|
|
|
NН серотонин
Эффекты серотонина: вызывает спазм сосудов, повышение артериального давления, стимулирует перистальтику кишечника, участвует в терморегуляции, в механизмах сна, памяти, является источником для синтеза гормона мелатонина, влияет на эмоциональные реакции человека.
Катехоламины (дофамин, адреналин, норадреналин) синтезируются из аминокислоты тирозина.
тирозин |
окисление |
ДОФА |
- СО |
2 |
дофамин |
окисление |
норадреналин |
+ СН |
3 |
адреналин |
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
Дофамин – возбуждающий медиатор, при его дефиците развивается болезнь Паркинсона (адинамия, ригидность, тремор). Адреналин вызывает спазм сосудов, повышают артериальное давление, стимулирует работу сердца, является гормоном.
Норадреналин в основном выполняет нейромедиаторные функции.
Гамма - аминомасляная кислота (ГАМК) образуется при декарбоксилировании глютаминовой кислоты, является тормозным медиатором, улучшает кровоснабжение головного мозга, активирует окислительные процессы в нём.
НOOС |
|
СН |
|
СН2 |
|
СН2 |
|
СООН |
- СО2 |
Н2N |
|
СН2 |
|
СН2 |
|
СН2 |
|
СООН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
NН2 |
|
|
|
|
|
γ-амино-масляная кислота |
||||||||||
глютаминовая кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
Полиамины (спермин, спермидин) синтезируются из орнитина и метионина, участвуют в регуляции процессов трансляции, транскрипции, репликации.
Так как биогенные амины очень активны, они быстро инактивируются в тканях. Распад биогенных аминов осуществляется несколькими способами: окисление, метилирование, дезаминирование. Основным способом инактивации биогенных аминов является окислительное дезаминирование под действием ферментов аминооксидаз (моноаминооксидаз, полиаминооксидаз).
103
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Н |
|
|
|
|
|
|
|
|
- 2Н |
|
|
|
+ Н О |
|
|
|
|
|
|
R |
СН |
|
NН |
|
R |
СН |
NН |
2 |
|
R |
С |
О |
NН |
|
|
2 |
2 |
аминооксидазы |
|
|
3 |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
биогенные амины |
|
имин |
|
|
альдегид |
кислота |
|||||||||
Ингибиторы МАО применяются в качестве терапевтических средств.
8.8. Образование и обезвреживание аммиака в организме
Аммиак образуется в результате дезаминирования таких веществ как аминокислоты, амины, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды.
Аммиак чрезвычайно токсичное вещество. Токсичность аммиака объясняется многими его эффектами, главным среди которых является связывание альфа-кетокислот и блокирование включения их в цикл Кребса, что нарушает энергетический обмен в тканях. Аммиак может нарушать обмен глютамата и глютамина в ткани мозга, вызывать повышение концентрация глютамата до токсичных концентраций. Кроме того, аммиак вызывает защелачивание в тканях и нарушает транспорт ионов Na+ и Са2+. В связи с этим концентрация аммиака в тканях и в крови поддерживается на очень низком уровне. В плазме крови она составляет 20-80 мкмоль/л. Такая низкая концентрация обеспечивается наличием в организме различных путей связывания (обезвреживания) аммиака. Эти способы можно разделить следующим образом:
временные пути (протекают в тканях):
•восстановительное аминирование альфа-кетокислот;
•амидирование белков;
•синтез глютамина;
образование конечных продуктов азотистого обмена:
•соли аммония;
•мочевина.
8.8.1.Пути временного (экстренного) связывания аммиака в тканях
8.8.1.1. Восстановительное аминирование альфа - кетокислот
Восстановительное аминирование альфа-кетокислот заключается в присоединении аммиака к альфа - кетокислоте с одновременным её восстановлением с образованием аминокислоты. В качестве альфа - кетокислот чаще используются пировиноградная кислота, которая восстанавливается в аланин, щавелевоуксусная, переходящая в аспарагиновую кислоту и альфа - кетоглютаровая кислота, восстанавливающаяся в глютаминовую кислоту.
R |
|
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
||
С |
|
O |
|
NН3 |
|
НАД(Ф)Н2 |
|
СН |
|
NН2 |
|
Н2О |
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
||||||||||||
СООН |
|
|
|
СООН |
|
|
||||||
α-кетокислота |
|
|
аминокислота |
|
|
|||||||
Биологическое значение восстановительного аминирования кетокислот:
•способ быстрого связывания аммиака;
•способ синтеза новых заменимых аминокислот.
8.8.1.2. Амидирование тканевых белков
Амидирование тканевых белков заключается в присоединении аммиака к карбоксильным группам радикалов аспарагиновой, глютаминовой аминокислот и к альфа - концевым карбоксильным группам.
104
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
СООН |
|
|
|
|
|
|
С |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NН |
2 |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
белок асп глю АК СООН |
|
|
|
|
|
белок асп глю |
|
С |
||||||
|
NН |
3 |
|
АТФ |
АК |
|||||||||
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
NН |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
СООН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
С |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NН |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Амидирование белков сопровождается определёнными изменениями их структуры, физико-химических свойств и биологической активности.
8.8.1.3.Биосинтез глютамина
Впроцессе биосинтеза глютамина происходит амидирование карбоксильной группы свободной глютаминовой кислоты. Данная реакция ведёт к переходу аммиака в его нетоксичную транспортную форму - глютамин, в виде которой аммиак из тканей переносится в печень и почки. Глютамин может поступать в ткани, где он служит источником азота для синтеза аминосахаров, пуриновых пиримидиновых нуклеотидов.
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
С |
ОН |
|
|
|
|
|
|
С |
NН |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
СН |
2 |
|
|
NН |
3 |
|
АТФ |
глютамин- |
СН |
2 |
|
|||
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
2 |
|
|
|
|
|
|
синтетаза |
СН |
2 |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
NН |
2 |
|
|
|
|
СН |
NН |
2 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
COOH |
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|||||
глютамат |
|
|
|
|
глютамин |
|||||||||
У детей синтез глютамина и его использование протекает более активно, чем у взрослых людей. Глютамин транспортирует аммиак в печень и почки, где образуются конечные продукты азотистого обмена: аммонийные соли и мочевина.
8.8.2. Конечные продукты азотистого обмена
8.8.2.1.Синтез аммонийных солей в почках
Впочках под действием активного фермента глютаминазы происходит гидролитическое расщепление глютамина на глютаминовую кислоту и аммиак.
В почках при выведении протонов происходит одновременная реабсорбция ионов Nа+ и К+. Таким образом, глютаминаза почек участвует в регуляции кислотно-основного баланса.
глютамин |
|
глютаминовая кислота |
NН |
|
Н |
|
глютаминаза |
|
|
|
+ |
|
|
|
3 |
|
|
+ |
+ |
+ |
NН |
Na K |
|
|
4 |
|
|
|
|
|
|
|
соли аммония |
|
|
|
Активность глютаминазы зависит от рН. При ацидозе активность фермента возрастает, что увеличивает выведение протонов и снижает степень ацидоза.
У взрослых людей за сутки выделяется 0,5-1,2 г аммонийных солей. На них приходится 3,5% выводимого азота. У детей относительная доля аммонийных солей выше, чем у взрослых. У новорожденных азот аммонийных солей составляет до 8,5%.
8.8.2.2. Биосинтез мочевины и его нарушения
105
Глютамин поступает в печень, где под действием фермента глютаминазы высвобождается аммиак, который превращается в мочевину. В синтезе мочевины участвует аминокислота орнитин, поэтому синтез мочевины называют орнитиновым циклом.
NН |
3 |
орнитин |
|
|
|
|
|
|
|
орнитин |
мочевина |
Основным местом синтеза мочевины является печень.
Ключевыми ферментами биосинтеза мочевины являются карбамоилфосфатсинтетаза, ортиникарбамоилтрансфераза и аргиназа. Источниками азота в мочевине являются аммиак и аспарагиновая кислота. Орнитиновый цикл тесно связан с циклом Кребса. Фумаровая кислота из орнитинового цикла «уходит» в цикл Кребса. Цикл трикарбоновых кислот, в свою очередь, обеспечивает орнитиновый цикл молекулами АТФ.
|
|
|
|
|
|
NН2 |
|
|
|
|
|
||||
NН3 |
|
СО2 |
|
2АТФ |
+ Н2О |
С |
|
|
|
O |
|
2АДФ |
|
H3PO4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
карбамоилфосфат- |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
синтетаза |
O |
|
|
|
|
PO3Н2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
карбамоилфосфат
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NН |
2 |
|
|
|
|
NН |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
NН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СООН |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
2 |
|
|
|
|
|
|
|
СН |
2 |
|
|
|
|
С |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АДФ + НФ |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- H PO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АТФ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
С |
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
СН |
|
|
|
3 |
4 |
|
NН |
|
|
|
|
|
|
Н |
N |
СН |
|
|
аргинин- |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
орнитин- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
карбамоил- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сукцинат- |
|
||||
O |
|
|
|
|
PO |
|
Н |
|
|
|
СН |
|
|
|
(СН ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
2 |
|
2 |
|
трансфераза |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
синтетаза |
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
карбамоилфосфат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
СН |
|
|
NН |
2 |
|
|
СН |
NН |
2 |
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
аспартат |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(аспарагиновая |
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
орнитин |
|
|
|
цитруллин |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислота) |
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
NН |
2 |
|
|
|
СООН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NН |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
С |
|
N |
СН |
|
|
|
|
|
|
|
|
СООН |
С |
|
NН |
|
|
|
|
|
NН |
2 |
|
|
NН |
2 |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ Н |
О |
|
|
|
|
|
|
||
NН |
|
|
|
|
|
СН |
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
|
|
NН |
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
(СН ) |
|
|
С |
O |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
аргининсукцинат- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
аргиназа |
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 3 |
|
|
|
|
|||||||||||
(СН |
|
) |
|
|
|
|
COOH |
лиаза |
|
|
СН |
|
|
|
(СН ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
NН |
|
NН |
|
||||||||||
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
2 |
||||||||||||||||
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
СН |
|
|
|
|
NН |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
СН |
|
|
|
NН |
2 |
|
|
|
COOH |
|
мочевина |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фумаровая |
COOH |
|
|
|
|
|
орнитин |
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
аргининсукцинат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
аргинин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
Особенности выведения конечных азотистых продуктов у детей
106
|
Взрослые |
Дети |
|
|
|
Мочевина |
90% |
75% |
NH4 - соли |
3,5 |
8,5% |
Мочевая кислота |
1,5% |
8,5% |
|
|
Больше азота аминокислот и |
|
|
креатинина |
В детском возрасте могут выявляться нарушения синтеза мочевины, что ведёт к увеличению концентрации аммиака в крови и тканях. Они проявляются рвотой, судорогами после приёма белковой пищи. Симптомы интоксикации уменьшаются при дробном белковом питании. Нарушения мочевинообразования связаны с отсутствием или низкой активностью ферментов, участвующих в этом процессе.
Аферментозы биосинтеза мочевины
Отсутствующий фермент |
Заболевание |
|
|
Карбамаилфосфатсинтетаза |
Гипераммониемия I типа. |
Орнитинкарбамоилтрансфераза |
Гипераммониемия II типа |
Аргининсукцинатсинтетаза |
Цитруллинемия |
Аргининсукцинатлиаза |
Аргининсукцинатурия |
Аргиназа |
Аргининемия. |
В мышцах происходит своеобразное связывание аммиака – аланиновый цикл, представленный на схеме:
NН |
3 |
ПВК |
аланин |
|
|
|
NН |
3 |
ПВК |
печень |
|
|
|
мочевина глюконеогенез
8.9. Обмен безазотистых радикалов аминокислот
Безазотистые радикалы аминокислот могут использоваться следующим образом:
•участвуют в синтезе новых аминокислот;
•используются для синтеза углеводов;
•используются для синтеза кетоновых тел;
•в виде альфа - кетокислот включаются в цикл Кребса и служат источниками энергии.
Взависимости от того, какие вещества могут синтезироваться из аминокислот, они делятся на 3 группы.
•Гликогенные аминокислоты, радикал которых может использоваться на глюконеогенез. К этой группе относится большинство аминокислот.
•Кетогенные аминокислоты, радикал которых участвует в синтезе кетоновых (ацетоновых) тел. К этому виду аминокислот относятся лейцин, изолейцин, лизин.
•Смешанные аминокислоты, участвующие в синтезе и углеводов, и ацетоновых тел. В эту группу входят фенилаланин, тирозин, триптофан.
Все 20 аминокислот в процессе катаболизма превращаются в 7 безазотистых продуктов: пируват, щавелевоуксусная кислота (оксалацетат), альфа - кетоглютаровая кислота, фумаровая кислота, сукцинил-КоА, ацетил-КоА (эти вещества в последующем могут идти на синтез углеводов), ацетоацетил - КоА (используется на синтез ацетоновых тел, также как и ацетил КоА).
107
8.10. Особенности обмена отдельных аминокислот
8.10.1. Обмен глицина и серина
Глицин и серин являются источниками одноуглеродных радикалов.
Глицин – заменимая аминокислота. Он широко используется в тканях в следующих процессах:
•синтез гема;
•синтез креатина;
•синтез пуриновых нуклеотидов;
•входит в состав глютатиона;
•участвует в процессах детоксикации;
•переходит в углеводы через образование пирувата;
•служит источником метиленового радикала (СН2 =).
Метиленовый радикал используется для биосинтетических процессов в комплексе с активной формой фолиевой кислоты - тетрагидрофолевой кислотой (ТГФК). Основная реакция распада глицина, ведёт к образованию метилен - ТГФК
|
|
|
|
|
|
|
|
НАДН |
2 |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Н |
|
НАД |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
NН |
|
СН |
|
COOH ТГФК |
2 |
|
СО |
|
NН |
|
СН |
|
ТГФК |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
2 |
2 |
глицинсинтаза |
2 |
3 |
2 |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Серин – заменимая аминокислота. Используется в многочисленных биосинтетических процессах:
• |
синтез фосфолипидов (фосфатидилсерин); |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
• синтез сфингозина и сфинголипидов; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
• переходит в углеводы через стадию образования пирувата. |
|
|
|
|
|
||||||||||||
• |
источник метиленового радикала; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
NН |
2 |
СН |
|
COOH |
ТГФК |
трансфераза |
NН |
2 |
СН |
2 |
COOH |
Н |
О |
СН |
2 |
ТГФК |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|||||
|
|
|
СН |
2 |
OH |
|
|
|
|
глицин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
серин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
8.10. 1.1. Фолиевая кислота
Фолиевая кислота (Витамин Вс, В9,, антианемический витамин) включает в свой состав птеридин, парааминобензойную кислоту, глютаминовую кислоту. Она содержится в зелёных частях растений, в дрожжах. Суточная потребность в ней составляет до 0,2 мг. Биологическая роль: в виде ТГФК является переносчиком одноуглеродных радикалов от серина и глицина, использующихся для синтеза нуклеиновых кислот, аминокислот. Фолиевая кислота переходит в ТГФК при участии фермента фолатредуктазы с присоединением 4-х атомов водорода. В клинической практике в качестве противоопухолевых препаратов используют антивитамииы фолиевой кислоты, которые имеют структуру, близкую к птеридину и являются ингибиторами фолатредуктазы, вследствие чего блокируют синтез нуклеиновых кислот в опухолях. В качестве бактериостатических препаратов применяют сульфаниламидные соединения, имеющие структуру, сходную с парааминобензойной кислотой. В силу этого сульфаниламиды блокируют в микроорганизмах синтез фолиевой кислотой, которая является фактором роста микроорганизмов. Авитаминоз фолиевой кислоты проявляется в виде анемии.
8.10. 2. Обмен серосодержащих аминокислот цистеина и метионина
Цистеин и метионин являются источником: серы и метильных групп.
108
Цистеин при окислении, декарбоксилировании, трансаминировании переходит в таурин и серную кислоту, входит в состав глютатиона, через стадию пирувата может использоваться для синтеза углеводов.
Таурин используется на синтез парных жёлчных кислот и участвует в развитии нейросетчатки, головного мозга у плода и в раннем детском возрасте. Образующаяся серная кислота используется на синтез кислых гликозаминогликанов. В активной форме в виде ФАФС она участвует в обезвреживании токсичных продуктов в печени.
Обмен цистеина
NН |
|
СН COOH |
- СО |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
2 |
2 |
NН |
2 |
СН |
|
СН |
2 |
SО H |
|||||
|
|
|
|
окисление |
2 |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
||||
|
|
СН |
2 |
SH |
|
|
|
|
таурин |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
окисление |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
глютатион |
|
|
|
трансаминирование |
|
|
|
|
|
|
|
гликозаминогликаны |
|
|
ПВК |
|
|
Н SО |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
4 |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ФАФС |
|
глюкоза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Метионин - незаменимая аминокислота, донатор метильных групп в реакциях метилирования.
В реакциях трансметилирования метионин участвует в активной форме – S+-(СН3) - аденозилметионин (SАМ), образующийся при взаимодействии метионина с АТФ.
Общая схема реакции метилирования различных веществ (R) с участием фермента метилтрансферазы имеет вид:
S+ (СН3) - аденозилметионин + R → R-СН3 + аденозилгомоцистеин. Примеры:
урацил |
+ СН |
3 |
|
тимин |
ДНК |
|
|
|
|||||
|
|
|
||||
норадреналин |
|
+ СН |
3 |
адреналин |
||
|
|
|||||
|
|
|
||||
коламин |
+ СН |
3 |
холин |
|||
|
|
|||||
|
|
|
||||
Метионин используется в многочисленных биосинтетических процессах:
•синтез холина;
•синтез тимина, с последующим включением его в ДНК;
•синтез адреналина;
•синтез карнитина – переносчика жирных кислот при их β - окислении;
•синтез креатина – азотистого вещества мышц;
•реакции обезвреживания;
•донор серы.
Вреакции метилирования аденозилметионин, отдавая СН3 –радикал, превращается в аденозилгомоцистеин, который затем распадается на аденозин и гомоцистеин. В последующем гомоцистеин может дальше превращаться двумя способами: при взаимодействии с серином переходит в цистеин или при участии ТГФК и вит. В12 реметилируется в метионин.
8.10.2.1. Витамин В12
Витамин В12 (кобаламин, антианемический витамин) содержит корриновое кольцо с кобальтом в центре. Он содержится в печени, мясе. Суточная потребность в витамин В12 составляет 3 мкг. Биологическая роль:
• участвует в синтезе метионина (реметилирование);
109
•участвует в распаде жирных кислот с нечётным числом углеродных атомов;
•участвует в восстановлении рибонуклеотидов до дезоксирибонуклеотидов. Авитаминоз проявляется анемией и поражением некоторых структур спинного мозга.
8.10.2.2. Нарушения обмена серосодержащих аминокислот
Цистинурия – заболевание, при котором серосодержащие аминокислоты теряются с мочой в результате нарушения реабсорбции в почках.
Цистиноз – накопление серосодержащих аминокислот в тканях в результате снижения активности лизосомальных ферментов их распада.
Гомоцистинурия – патологическое состояние, при котором с мочой выделяется гомоцистеин в результате нарушения промежуточных стадий обмена серосодержащих аминокислот. Накапливающиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что гомоцистеин играет существенную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, тромбозов.
8.10.3. Обмен фенилаланина и тирозина и его нарушения
Фенилаланин – незаменимая аминокислота. Основной реакцией превращения фенилаланина в организме является окисление его в тирозин при участи фермента фенилаланингидроксилазы и кофермента тетрагидробиоптерина. При врожденном дефекте данного фермента развивается заболевание фенилкетонурия, при которой фенилаланин переходит в токсичные для ткани мозга соединения фенилпируват, фенилацетат. А возникающий дефицит тирозина блокирует синтез нейромедиаторов. Фенилкетонурия сопровождается развитием слабоумия (фенилпировиноградная олигофрения).
Тирозин – заменимая аминокислота. Она используется на синтез многих важных веществ:
•синтез тироксина (гормона щитовидной железы);
•путём окисления переходит в диоксифенилаланин (ДОФА), который затем в коже используется для синтеза меланинов, а в эндокринных железах – для синтеза норадреналина, адреналина, дофамина (катехоламины);
•путём трансаминирования превращается в фумаровую кислоту, которая используется для синтеза углеводов, и в ацетоуксусную кислоту, идущую на синтез ацетоновых тел.
Окисление тирозина
|
|
|
|
меланины |
|
|
OН |
|
OН |
|
OН |
OН |
OН |
|
|
OН |
|
OН |
OН |
OН |
½O |
2 |
- СО |
2 |
|
+ СН |
3 |
|
|
|
|
|||
гидроксилаза |
|
|
окисление |
|
|
|
СН |
2 |
СН COOH |
СН |
2 |
СН |
COOH |
СН |
2 |
СН |
2 |
СН |
СН |
2 |
СН |
СН |
2 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
NН |
2 |
|
|
NН |
2 |
|
|
NН |
ОН |
NН |
2 |
ОН |
NН |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|||
тирозин |
|
ДОФА |
|
дофамин |
|
норадреналин |
|
|
адреналин |
СН |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
При нарушении активности ферментов синтеза меланинов развивается альбинизм, при котором снижается фотопротекторная, антиоксидантная, иммуномодулирующая функция меланинов.
Трансаминирование тирозина
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
110 |
OН |
|
|
|
OН |
|
|
|
|
|
|
|
|
OН |
|
|
|
|
СООН |
|
|
СООН |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
глютаминовая |
|
|
|
|
|
|
|
|
½O |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
2 |
|
|
СН |
2 |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
α-кето-глютаровая |
|
|
|
|
|
|
|
- СО |
|
|
|
|
|
|
|
|
+ О |
|
|
|
|
|
+ Н О |
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
O |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
2 |
С |
С |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
трансаминаза |
|
|
|
|
|
|
гидроксилаза |
|
|
|
|
|
|
оксидаза |
|
|
|
|
|
гидролаза |
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
вит. С |
|
|
|
|
|
СН |
вит. |
С |
СН |
2 |
|
|
СН |
3 |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
ацетоуксусная |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
С |
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
С |
|
COOH |
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
СН |
2 |
СН COOH |
СН |
2 |
|
|
|
OН |
|
|
|
COOH |
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
гомогентизиновая |
|
СН |
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
NН |
2 |
|
|
|
|
О |
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
|
|
|
||||||||||||||||
тирозин |
параокси- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СН |
|
||||||||||||||||||||
|
фенилПВК |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фумарилацето- |
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фумаровая |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
уксусная кислота |
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислота |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
При врожденном дефекте трансаминазы, гидроксилазы, гидролазы развиваются различные виды тирозинозов. При отсутствии оксидазы гомогентизиновой кислоты наблюдается алкатонурия, характеризующаяся повышенным выделением с мочой гомогентизиновой кислоты, которая при контакте с воздухом переходит в продукты тёмного цвета.
8.11. Регуляция белкового обмена
Авторегуляция проявляется в том, что при увеличении в рационе белковой пищи происходит постепенная активация ферментов желудочно – кишечного тракта, активация тканевых ферментов, участвующих в катаболизме белков и аминокислот.
Нервная регуляция подтверждается тем, что денервация мышечной ткани резко снижает синтез белков в ней, а при интенсивной мышечной работе происходит усиление синтеза мышечных белков.
Эндокринная регуляция осуществляется при участии гормонов гипофиза, щитовидной, поджелудочной, половых желез, надпочечников. К гормонам, которые уменьшают распад тканевых белков и активируют их синтез, относятся соматотропин, физиологические концентрации гормонов щитовидной железы, андрогены, инсулин. Распад тканевых белков активируют высокие концентрации гормонов щитовидной железы.
Всоединительной, лимфоидной ткани распад белков усиливают глюкокортикоиды.
Уноворожденных развивается физиологическая транзиторная гипопротеинемия -
снижение концентрации белка в плазме крови. Она связана с усиленным распадом белков и использованием их на энергетические нужды в период неонатальной адаптации.
8.12.Патология белкового обмена
Впредыдущих разделах изложены нарушения обмена серосодержащих аминокислот (обмен серосодержащих аминокислот), нарушения обмена фенилаланина, тирозина (обмен фенилаланина и тирозина), нарушения синтеза мочевины (биосинтез мочевины).
Белковое голодание может наблюдаться при недостатке белков в рационе, недостатке витаминов, заболеваниях желудочно–кишечного тракта. При белковом голодании усиливается распад собственных тканевых белков, особенно в таких тканях как мышцы, печень и плазма крови. Развивается отрицательный азотистый баланс, дистрофия мышц, нарушение антитоксической функции печени, гипопротеинемия и, как следствие, «голодные» отёки. Происходит уменьшение подкожной клетчатки, страдают иммунные процессы. Тяжелая форма белкового голодания носит название квашиоркор (красный ребёнок).
9. ОБМЕН И ФУНКЦИИ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ
9.1. Химический состав и строение нуклеиновых кислот
111
Нуклеиновые кислоты – высокомолекулярные полимерные соединения, мономером которых являются мононуклеотиды.
Мононуклеотиды включают в свой состав три вещества: пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (урацил, тимин, цитозин) азотистые основания, углевод (рибоза или дезоксирибоза), фосфорную кислоту.
N |
6 |
||
5 |
|||
1 |
|||
|
2 |
4 |
|
|
|
3 |
|
|
|
N |
|
пурин
7
8
9 NН
N |
аденин |
|
(6-аминопурин) |
||
|
||
|
||
|
|
гуанин
(2-амино, 6-гидрокси- пурин)
|
|
|
урацил |
|
N |
4 |
|
(2, 4-дигидрокси- |
|
3 |
5 |
|||
|
пиримидин) |
|||
|
|
|
||
|
2 |
6 |
тимин |
|
|
1 |
|
||
|
|
(5-метилурацил) |
||
|
N |
|
||
пиримидин |
цитозин |
|||
|
|
|
(2-гидрокси, 4-амино- |
|
|
|
|
пиримидин) |
|
Гуанин, содержащий в шестом положении кольца ОН группу, в составе нуклеиновых кислот находится в лактамной форме (=О). При образовании лактамной формы атом водорода перемещается от кислорода к рядом расположенному первому атому азота.
Пиримидиновые нуклеотиды в составе нуклеиновых кислот находятся в лактамной форме, позволяющей пиримидиновым основаниям включаться в состав нуклеотидов и участвовать в образовании водородных связей в ДНК.
112
Азотистые основания соединяются с углеводом β - N- гликозидной связью. Пуриновое основание соединяется с углеводом за счёт 9 атома азота, а пиримидиновое - за счёт 1 атома азота. К углеводу фосфоэфирной связью присоединяется фосфорная кислота.
В зависимости от количества остатков фосфорной кислоты различают нуклеозидмонофосфаты (цикло-АМФ, ФАФС, S-аденозилметионин), нуклеозиддифосфаты (УДФ-глюкоза, ЦДФ-холин), нуклеозидтрифосфаты (макроэрги).
|
NН |
2 |
|
|
|
N |
|
N |
|
ОН |
|
|
N |
N |
|
|
|
|
|
|
O |
P |
O |
Н |
С |
O |
|
|
|
2 |
|
|
|
ОН |
|
|
|
|
|
|
|
|
Н |
|
|
|
|
|
ОН ОН |
|
|
аденозинмонофосфат |
||||
|
|
|
(АМФ) |
|
|
Нуклеотиды соединяются в полинуклеотидную цепь фосфодиэфирными связями, образованными фосфорной кислотой и рибозой соседних нуклеотидов (к рибозе одного нуклеотида фосфорная кислота присоединяется в третьем положении, а к рибозе соседнего нуклеотида - в пятом положении).
азотистое основание
НO Н2С O
Н |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
О |
|
ОН |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
азотистое основание |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
O |
|
P |
|
|
O |
|
Н2С O |
|
|
||||||
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
ОН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
фосфодиэфирная |
|
|
|
Н |
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
связь |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
ОН ОН |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Рибонуклеиновые кислоты (РНК)
Все виды РНК состоят из одной полинуклеотидной цепи. Азотистые основания в РНК представлены аденином, гуанином, урацилом, цитозином. Углевод представлен рибозой. Различают несколько видов РНК.
Транспортные РНК (тРНК) осуществляют транспорт аминокислот на рибосомы, к месту синтеза белка. Молекулярная масса тРНК составляет 
антикодон около 30 000 д. Полинуклеотидная цепь тРНК включает в свой состав 70-80 нуклеотидов. На долю тРНК приходится около 15% всего запаса РНК клетки. В тРНК содержится большое количество минорных нуклеотидов (модифицированные формы обычных оснований). Между комплементарными нуклеотидами участков тРНК возникают водородные связи, и формируется её вторичная структура в виде трилистника
(форма «клеверного листа»). В составе тРНК выделяют 2 акцепторный важных функциональных участка. На средней петле
участок
113
располагается антикодон, комплементарный кодонам иРНК, на открытом конце – акцепторный участок, к которому присоединяется аминокислота. Для переноса каждой аминокислоты в клетках имеется «своя» тРНК.
тРНК имеет 3-ю структуру, которая представляет собой компактное наложение петель друг на друга.
Различают изоакацепторные тРНК, которые переносят одну и ту же аминокислоту, но отличаются структурой и одним нуклеотидом в антикодоне.
Рибосомальные РНК (рРНК) составляют до 80% всей РНК клетки. Рибосомальная РНК локализована в рибосомах и обеспечивает биосинтез белка. Рибосома человека имеет молекулярную массу 80S, включает большую субъединицу массой 60S (включает РНК с массой 5S, 5,8S, 25S) и малую субъединицу с массой 40S (включает РНК массой 18S). Вторичная структура рРНК представляет компактную укладку, формирующую овальный каркас большой и малой субъединиц, соединённый с белками.
Информационная РНК (иРНК) имеет большую молекулярную массу около 106 д. На её долю приходится около 3% РНК клетки. В первичной структуре иРНК представлены кодоны, среди которых различают инициирующие (в них первый нуклеотид А), терминирующие (в них первый нуклеотид У) и кодоны, определяющие порядок аминокислот в синтезируемом белке. На одном конце иРНК имеется «шапочка - кеп», необходимая для связывания иРНК с малой субъединицей рибосомы в начале синтеза белка. На другом конце полинуклеотидной цепи располагается полиадениловый «хвост», выполняющий защитную функцию.
информационные кодоны |
полиадениловый |
|
КЕП |
|
|
|
конец |
|
|
|
|
инициирующий |
терминирующий |
|
кодон |
кодон |
|
Дезоксирибонуклеиновая кислота
Азотистые основания в ДНК представлены аденином, гуанином, тимином, цитозином, углевод - дезоксирибозой. ДНК играет важную роль в хранении генетической информации. В отличие от РНК в ДНК присутствуют две полинуклеотидные цепи. Молекулярная масса ДНК около 109 д. Полинуклеотидные цепи в молекуле ДНК объединяются по принципу комплементарности, известному как «правила Чаргафа» (1939 г.). Правила Э. Чаргафа включают несколько положений.
1.Количество остатков аденина равно количеству остатков тимина (А=Т). Количество остатков гуанина равно количеству остатков цитозина (Г=Ц).
2.Сумма пуриновых оснований (А + Г) равна сумме пиримидиновых оснований (Т + Ц).
3.В комплементарных позициях количество оснований с аминогруппой равно количеству оснований с кетогруппой (Г + Т = А + Ц).
4.Для всех видов ДНК существует коэффициент видовой специфичности – отношение Г + Ц/А + Т < 1.
На основании данных правил и результатов рентгеноструктурного анализа Д. Уотсон и Ф. Крик создали модель структуры ДНК, согласно которой в молекуле ДНК две полинуклеотидные цепи располагаются антипараллельно и соединяются водородными связями между комплементарными азотистыми основаниями. В паре А-Т возникают 2 водородные связи, в паре Г - Ц формируются 3 водородные связи.
114
Вторичная структура наиболее распространённой В - формы ДНК представляет собой правозакрученную двойную спираль, в одном витке которой уложено 10 пар нуклеотидов. Шаг спирали равен 3,4 нм. В фагах присутствует Z форма (зигзагообразная) и кольцевая форма ДНК.
Для ДНК характерна более компактная укладка в виде суперспирали. ДНК формирует надмолекулярную структуру, объединяясь с ядерными белками и формируя полинуклеосомы.
ДНК образует вязкие водные растворы с двойным лучепреломлением, поглощающие УФЛ в интервале 260-280 нм. Под действием концентрированных растворов кислот, мочевины, физических факторов возможна денатурация ДНК, при которой происходит разрыв водородных связей и расхождение цепей молекулы ДНК. Денатурация может носить обратимый характер и переходить в ренативацию – восстановление водородных связей и структуры ДНК после удаления денатурирующего фактора. При ренативации возможно явление гибридизации – объединение комплементарных цепей ДНК из разных организмов. Возможна гибридизация нитей ДНК с РНК.
9.2. Обмен нуклеиновых кислот
9.2.1. Переваривание нуклеиновых кислот
Нуклеиновыми кислотами богаты мясо, икра, дрожжи. Поджелудочная железа выделяет ферменты РНК - азу и ДНК - азу, которые деполимеризуют нуклеиновые кислоты до полинуклеотидов. В кишечном соке содержатся ферменты нуклеотидазы, диэстеразы,
фосфатазы, нуклеотидазы, нуклезидазы, эстеразы, осуществляющие распад нуклеотидов.
Всасыванию подвергаются нуклеозиды, азотистые основания, пентозы и фосфорная кислота.
9.2.2. Распад нуклеиновых кислот в тканях
Распад нуклеиновых кислот в тканях идентичен процессу их распада в желудочнокишечном тракте. Углеводы и фосфорная кислота используются стандартно, а азотистые основания подвергаются распаду до конечных продуктов: мочевой кислоты (пуриновые основания) и мочевины (пиримидиновые основания).
9.2.2.1. Распад пуриновых нуклеотидов и его нарушения
Распад пуриновых оснований происходит путём их гидролитического дезаминирования без разрыва пуринового кольца с образованием мочевой кислоты.
115
Распад пуриновых оснований происходит не в свободном виде, а в составе нуклеозидов.
|
- H |
PО |
4 |
|
- NH |
3 |
|
- рибозо-фосфат |
|
АМФ |
3 |
|
аденозин |
|
инозин |
|
|
||
фосфатаза |
аденозин- |
|
|
нуклеозид |
|||||
|
|
|
(гипоксантин + рибоза) |
||||||
|
|
|
|
|
дезаминаза |
|
фосфорилаза |
||
OH |
|
|
|
|
OH |
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
+ O |
2 |
|
|
|
+ O |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
N |
N |
+ H O |
N |
|
N |
+ H O |
N |
|
|
N |
||
|
2 |
|
|
2 |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
- H O |
2 |
|
|
- H O |
2 |
|
|
|
||
|
|
|
2 |
|
|
|
2 |
|
|
|
||
|
|
ксантин- |
|
|
ксантин- |
|
|
|
||||
|
|
оксидаза |
|
|
оксидаза |
|
|
|
||||
N |
NН |
|
|
HO |
N |
NН |
|
|
HO |
N |
NН |
OH |
|
|
|
|
|
|
|
||||||
гипоксантин |
|
|
|
|
ксантин |
|
|
|
мочевая кислота |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ O |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- NH |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
+ H O |
|
|||||
|
- H |
PО |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
||
|
4 |
|
- рибозо-фосфат |
|
+ H |
O |
|
- H |
O |
2 |
|||||
ГМФ |
3 |
|
гуанозин |
|
гуанин |
2 |
|
|
ксантин |
|
2 |
|
|||
фосфатаза |
нуклеозид |
гуанин- |
ксантин- |
||||||||||||
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
фосфорилаза |
|
дазаминаза |
|
оксидаза |
||||||
мочевая кислота
У взрослого человека экскретируется 0,5-1,5 г мочевой кислоты в сутки, азот которой составляет 3,5% всего выводимого азота. У детей относительная доля мочевой кислоты выше, чем у взрослых, на её азот приходится до 8,5%. В крови взрослых людей содержание мочевой кислоты равно 0,1-0,3(0,4) ммоль/л, у детей - до 0,47 ммоль/л. Мочевая кислота является антиоксидантом, в детском возрасте стимулирует развитие головного мозга. Мочевая кислота может присутствовать в тканях и в крови как в свободной форме (плохо растворимой в воде), так и в виде солей (более растворимых в воде). Повышение концентрации мочевой кислоты в крови - гиперурекемия. На её фоне могут развиваться подагра и почечнокаменная болезнь. При подагре кристаллы мочевой кислоты откладываются в околосуставных тканях в виде подагрических узлов. При почечнокаменной болезни кристаллы мочевой кислоты формируют камни в мочевыводящих путях.
К нарушениям распада пуриновых оснований относятся некоторые иммунодефициты. При отсутствии аденозиндезаминазы развивается Т- и В – иммунодефицит, а отсутствии нуклеозидфосфорилазы возможен В - иммунодефицит.
Для уменьшения гиперурекемии используют препараты – аналоги пуриновых оснований (например, аллопуринол), которые угнетают фермент ксантиноксидазу и блокируют образование мочевой кислоты. Образующиеся при этом в крови и тканях лучше растворимые в воде ксантин, гипоксантин, хорошо выделяются в составе мочи.
9.2.2.2. Распад пиримидиновых нуклеотидов
Распад пиримидиновых оснований происходит путём их гидролитического дезаминирования с разрывом кольца и образования мочевины.
При распаде тимина образуется бета - аминоизомасляная кислота.
9.2.3. Биосинтез пуриновых нуклеотидов и его нарушения
116
Существует 2 способа синтеза пуриновых нуклеотидов в тканях: основной путь (синтез из простых предшественников) и дополнительный путь (синтез из готовых азотистых оснований).
Основной путь синтеза пуриновых нуклеотидов
Исходным веществом для синтеза пуриновых нуклеотидов является активная форма рибозы – 5-фосфорибозил – 1 -пирофосфат, которая образуется из рибозо – 5 - фосфата (из пентозофосфатного пути) и АТФ под действием фермента фосфорибозилкиназы.
|
|
|
|
|
|
ОH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
O |
|
P |
|
O |
|
Н С O |
Н |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
- АМФ |
|
2 |
|
|
|
|
О |
|
О |
|||||||||
рибозо-5-фосфат |
|
АТФ |
|
ОН |
|
|
|
||||||||||||||
|
фосфорибозил- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
киназа |
|
|
|
|
|
Н |
|
|
O |
|
P |
|
O |
|
P |
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ОН ОН |
|
|
ОН |
|
ОН |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
5-фосфорибозил-1-пирофосфат |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(ФРПФ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Особенностью многоэтапного синтеза пуриновых нуклеотидов является постепенное формирование пуринового цикла в составе 5-фосфорибозильного производного с вовлечением в процесс синтеза целого ряда метаболитов. Ключевая реакция:
|
|
|
+ H |
O |
|
|
|
2 |
|
|
|
|
- ПФ |
|
ФРПФ |
|
глютамин |
- глютамат |
|
|
амидо- |
|||
|
||||
|
|
|
||
|
|
|
трансфераза |
|
|
ОH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
O |
P |
O |
Н |
С |
|
NН |
|
|||||
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ОН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Н |
|
|
|
Н |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ОН ОН |
|
|
|
||
5-фосфорибозил-1-амин
Азот аминогруппы 5 – фосфорибозил - 1-амина займёт 9 положение в пуриновом основании.
Источники атомов углерода и азота в пуриновом кольце:
аспарагиновая |
СO2 |
|
|
|
|
гликокол |
|||
кислота |
|
6 |
|
|
|
|
|
|
(глицин) |
|
N 1 |
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
5 |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
7 |
|
||||
|
2 |
4 |
|
|
|
8 |
метенил- |
||
формил- |
|
|
|
ТГФК |
|||||
|
3 |
|
|
9 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|||
ТГФК |
|
N |
NН |
|
|||||
|
глютамин |
|
глютамин |
||||||
Первым нуклеотидом - предшественником является инозиновая кислота (инозинмонофосфат - ИМФ), состоящая из гипоксантина, рибозы и фосфорной кислоты.
117
ОН
N |
6 |
|
|
N |
|
1 |
5 |
7 |
|||
|
|
||||
|
|
|
|
||
|
2 |
4 |
8 |
|
|
|
3 |
|
9 |
|
|
|
N |
|
N |
|
|
|
гипоксантин |
рибоза-фосфорная кислота |
|||
|
|
|
|||
|
|
инозиновая кислота |
|||
Из ИМФ в последующем образуются АМФ, ГМФ. При синтезе АМФ к ИМФ присоединяется аспарагиновая кислота, расходуется энергия ГТФ и через промежуточную стадию в 6 положении ОН - группа заменяется на NH2 –группу. В последующем происходят последовательные реакции АМФ →АДФ→АТФ. Синтез ГМФ включает окисление у 2 углеродного атома, с образованием ксантиловой кислоты с последующим замещением ОН - группы на NН2 – группу глютамина. В синтезе ГМФ используется энергия АТФ. В последующем происходят реакции ГМФ→ ГДФ→ГТФ.
Авторегуляция синтеза пуриновых нуклеотидов
Регуляторным ферментом синтеза пуриновых нуклеотидов является амидотрансфераза. Активность этого фермента по аллостерическому механизму подавляются высокими концентрациями пуриновых нуклеотидов. На конечных стадиях синтеза ГТФ активирует синтез адениловых нуклеотидов, а АТФ – гуаниловых нуклеотидов.
Дополнительный путь синтеза пуриновых нуклеотидов
Возможен синтез пуриновых нуклеотидов из готовых пуриновых оснований и активной формы рибозы.
аденин ФРПФ |
аденинфосфо- |
АМФ ПФ |
|
|
|
|
рибозил-трансфераза |
|
Аналогично протекает синтез ГМФ. При врождённом дефекте гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы развивается заболевание Леш Нихана, при котором наблюдается гиперурикемия, нарушение психики.
9.2.4. Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов
Основной путь синтеза пиримидиновых нуклеотидов происходит из исходных простых веществ. Особенностью синтеза пиримидиновых нуклеотидов является предварительный синтез пиримидинового кольца и включение его в состав нуклеотида только на завершающих стадиях.
При дефекте оротатфосфорибозилтрансферазы развивается – оротатацидурия. ОМФ является предшественником уридиловых, цитидиловых и тимидиловых нуклеотидов.
Синтез уридилового нуклеотида:
|
|
|
|
|
|
NН |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1) СO |
2 |
глютамин |
АТФ |
карбамоилфосфат |
С |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
синтетаза |
|
O |
PO Н |
|
|
|
|
|
|
|
2 |
||
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
карбамоилфосфат |
|||
118
|
NН |
2 |
|
|
|
СООН |
|
|
|
NН |
СООН |
|
|
О |
|
|
|
О |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
- Н PO |
|
|
2 |
|
|
- Н |
O |
|
- Н |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 |
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
||||
2) |
С |
O |
|
|
|
СН |
|
3 |
O |
С |
СН |
|
2 |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
2 |
карбамоиласпартат- |
2 |
|
HN |
СН |
ДГ |
HN |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
трансфераза |
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
O |
PO |
Н |
|
Н N |
СН |
|
|
NH |
СН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
3 |
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
карбамоилфосфат |
COOH |
|
|
|
|
COOH |
|
О |
СН COOH |
О |
|
COOH |
|||||||||
|
|
|
|
|
NH |
|
|
NH |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
аспарагиновая |
|
|
карбомоил- |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
дигидрооротовая |
|
|
|
оротовая |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
кислота |
|
|
аспарагиновая |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислота |
|
|
|
кислота |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислота |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Синтез цитидилового нуклеотида: |
||
|
|
NН |
2 |
|
|
|
|
УТФ |
+ глютамин |
HN |
|
|
|
||
О |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Р |
Ф |
Ф |
Ф |
|
ЦТФ |
|
|
|
Синтез тимидилового нуклеотида:
В процессе синтеза тимидилового нуклеотида происходит восстановление рибозы в дезоксирибозу при участии рибонуклеотидредуктазного комплекса (включающего белок тиоредоксин, витамин В12 и НАДФН2), а урацил метилируется в тимин.
СН2 
ТГФК б) дУМФ тимидилат- 
синтетаза
|
О |
|
|
HN |
СН3 |
ТДФ |
ТТФ |
|
О
N
дезоксирибофосфат
ТМФ
Авторегуляция синтеза пиримидиновых нуклеотидов
Ключевыми ферментами являются карбамоилфосфатсинтетаза и карбамоиласпартаттрансфераза
Эти аллостерические ферменты угнетаются высокими концентрациями готовых пиримидиновых нуклеотидов.
Многие противоопухолевые препараты являются ингибиторами фермента тимидилатсинтетазы.
Дополнительный путь синтеза пиримидиновых нуклеотидов возможен из готовых оснований.
119
9.3. Биосинтез ДНК
Возможны 2 пути биосинтеза ДНК в организме: репликация, репарация. Репликация - самовоспроизведение молекулы ДНК с целью передачи генетической
информации. В репликации ДНК участвует сложный репликационный комплекс, который включает в себя:
1.нуклеотиды в виде трифосфатов (АТФ, ГТФ, ТТФ, ЦТФ). Они являются одновременно и структурным материалом, и источником энергии;
2.ДНК-матрица – программа, по которой будет синтезироваться ДНК;
3.праймер (затравка) - короткая молекула РНК, к которой присоединяется первый нуклеотид ДНК;
4.ферменты:
•ДНК-полимеразы соединяют нуклеотиды в полинуклеотидную цепь;
•ДНК-рестриктазы разрывают полинуклеотидную цепь ДНК;
•ДНК-лигазы соединяют фрагменты ДНК;
•хеликазы раскручивают молекулу ДНК;
•топоизомеразы осуществляют кратковременные разрывы ДНК в процессе синтеза и контролируют конформацию вновь синтезированной ДНК;
•праймазы – осуществляют синтез затравки.
5.белковые факторы;
6.ионы металлов.
Репликация ДНК происходит в S-фазу клеточного цикла. Важную роль в чередовании циклов выполняют белки - циклины.
Сущность репликации сводится к соединению нуклеотидов в комплементарную антипараллельную дочернюю цепь ДНК. В репликации выделяют 3 стадии: инициация (начало синтеза), элонгация (удлинение цепи), терминация (окончание синтеза).
|
праймаза |
|
ДНК-лигаза |
праймер |
|
|
|
|
ДНК-полимераза |
|
|
3' |
|
|
запаздывающая нить |
|
3' |
|
|
|
5' |
|
|
фрагмент Оказаки |
|
|
5' |
|
5' |
лидирующая нить |
|
|
3' |
|
топоизомераза |
|
|
|
ДНК-полимераза |
|
|
|
хеликаза |
|
|
одиночная нить со |
|
|
связанными белками |
|
Матрицей для синтеза ДНК являются обе полинуклеотидные цепи материнской ДНК. Репликация начинается в нескольких участках материнской ДНК (точки репликации, точки Ориджины). В них происходит частичный разрыв водородных связей с формированием репликационных утолщений (узелков). В последующем, при участии ферментов ДНКрестриктаз происходит разрезание молекулы ДНК. Под действием ферментов хеликаз возникает расплетание (раскручивание) двух цепей, и при участии топоизомераз формируется репликационная вилка, в которой одна цепь имеет направление 5→3, а вторая 3→5. Затем на каждой из цепей синтезируются дочерние нити ДНК по принципу комплементарности. Поскольку ДНКполимераза замыкает связь только в направлении 5’→3’, то на одной цепи ДНК происходит синтез непрерывной (лидирующей) нити ДНК в направлении 5→3. При синтезе лидирующей цепи праймазы синтезируют праймер, затем ДНКполимераза присоединяет к праймеру первый ДНК-овый нуклеотид и по принципу комплементарности происходит удлинение молекулы ДНК. На второй материнской нити ДНК синхронно синтезируется отстающая нить ДНК, которая синтезируется в виде
120
небольших фрагментов в направлении 5→3. В последующем эти фрагменты (фрагменты Оказаки) соединяются между собой ДНК-лигазами. Праймеры при этом расщепляются.
Таким образом, биосинтез ДНК проходит по полуконсервативному типу, при котором в новой ДНК одна цепь материнская, а другая - дочерняя.
Репарация ДНК происходит при появлении в её молекуле повреждений, искажений. При репарации вначале распознаётся место повреждения, затем ферменты рестриктазы вырезают дефектный участок, ДНК-полимеразы по принципу комплементарности синтезируют отсутствующий участок, а ДНК-лигазы прикрепляют его к сохранившимся участкам неповреждённой ДНК.
9.4. Биосинтез РНК (транскрипция)
Транскрипция – синтез молекулы РНК по матрице ДНК. Биологическая роль: перенос генетической информации с ДНК на РНК. В транскрипции участвуют:
•матрица (программа) – кодирующая нить ДНК;
•субстраты – АТФ, ГТФ, УТФ, ЦТФ;
•ферменты – РНК-полимеразы;
•белковые факторы;
•ионы магния, марганца.
Выделяют 3 стадии транскрипции: инициация, элонгация, терминация На молекуле ДНК имеется особый участок промотор, с которым связывается РНК-
полимераза. Промотор иногда называют ТАТА участком (в нём преобладают тимин, аденин, с 2-мя водородными связями между ними). Рядом с промотором расположены сигнальные участки, определяющие скорость транскрипции. Далее в молекуле ДНК располагаются кодирующие (экзоны) и некодирующие (интроны) участки гена. Участок (сайт) терминации определяет окончание синтеза РНК.
Инициация заключается во взаимодействии иницирующих белков с промотором и расхождении нитей ДНК, их раскручивании и формировании транскрипционной вилки. РНК-полимераза связывается с промоторным участком и по принципу комплементарности соединяет нуклеотиды цепи РНК в направлении от 5 конца к 3. РНК-полимераза - олигомерный фермент, состоящий из нескольких субъединиц, не требующий затравки. При достижении РНК – полимеразой участка терминации происходит его связывание с белками терминации, что сопровождается отщеплением РНК-полимеразы от ДНК, диссоциацией её и окончанием транскрипции.
Процессинг РНК
Синтезированная РНК переписывает с кодирующей нити ДНК, как кодирующие участки, так и некодирующие участки гена и является про-РНК (незрелой РНК). Про-РНК в последующем подвергается созреванию (процессингу). Существует несколько механизмов процессинга:
•сплайсинг – вырезание копий интронов и соединение копий экзонов;
•присоединение к про-РНК добавочных нуклеотидов;
•модификация азотистых оснований в составе про-РНК.
Особенности процессинга для рРНК, тРНК, иРНК.
Процессинг иРНК заключается в присоединении КЭП - участка и полиаденилового «хвоста» в сочетании со сплайсингом.
Процессинтг тРНК происходит путём метилирования азотистых оснований и добавления акцепторного участка ЦЦА в сочетании со сплайсингом.
Процессинтг рРНК заключается в вырезании из большого предшественника фрагментов всех видов РНК: 18S; 5S; 5,8S; 28S.
Возможен альтернативный сплайсинг, который состоит в том, что для различных видов белков интроны могут служить экзонами.
121
Возможен и безматричный синтез РНК. Он происходит из нуклеозиддифосфатов при участии фермента полинуклеотидфосфорилазы. Данным способом синтезируются стандартные, небольшие молекулы РНК, необходимые для синтеза стандартных белков.
Таким образом, передача генетической информации происходит в следующем направлении: ДНК→ РНК→ белок. Однако, в некоторых фагах, эмбриональных тканях возможен синтез ДНК по матрице РНК (РНК→ДНК). Этот вариант синтеза катализирует фермент РНК-зависимая ДНК-полимераза (обратная транскриптаза, ревертаза). В вирусах возможен также вариант синтеза РНК→РНК при участии РНК-репликазы.
9.5. Биосинтез белков (трансляция)
Основной структурой синтезируемых белков является первичная структура (последовательность аминокислот в полипептидной цепи), которая заложена в генетическом коде ДНК.
9.5.1. Характеристика генетического кода
Генетический код имеет ряд характеристик.
1.Триплетность – 1 аминокислота кодируется тремя нуклеотидами. Из 4 видов нуклеотидов ДНК при триплетности кода возможно 64 различных сочетания, что достаточно для кодирования 20 аминокислот.
2.Однозначность – 1 триплет кодирует только 1 аминокислоту.
3.Вырожденность – для кодирования 1 аминокислоты может быть несколько триплетов
4.Непрерывность – между триплетами отсутствуют нуклеотиды, не принадлежащие соседним триплетам.
5.Неперекрываемость – один нуклеотид не может одновременно принадлежать 2-м триплетам.
6.Универсальность – код в разных организмах одинаков, отвечает за одни и те же аминокислоты.
Таким образом, код ДНК является линейным, непрерывным и однонаправленным. Последовательность нуклеотидов строго соответствует последовательности аминокислот в синтезируемом белке – принцип коллинеарности.
9.5.2. Трансляция
Для трансляции необходимы следующие факторы:
•все виды РНК (тРНК, иРНК, рРНК);
•аминокислоты в активной форме;
•макроэрги;
•ферменты;
•добавочные белковые факторы;
•ионы Mg2+.
На первой подготовительной стадии происходит активация аминокислот и связывание их со «своей» транспортной РНК. В этой стадии участвуют ферменты аминоацил-тРНК-синтетазы. Это специфичные ферменты, обеспечивающие соединение аминокислоты с соответствующей тРНК.
аминокислота* 
АТФ фермент* аминоациладенилат-фермент 
тРНК* фермент* аминоацил-тРНК
Инициация синтеза белка происходит при образовании инициирующего комплекса, который включает в себя инициирующий кодон (АУГ, АГУ) иРНК, аминоацил - тРНК, рибосому. Информационная РНК своим КЭП-участком соединяется с малой субъединицей рибосомы. К инициирующему кодону присоединяется тРНК с первой аминокислотой (чаще
122
всего метионином). К малой субъединице присоединяется большая субъединица рибосомы, и на рибосоме формируется два функциональных участка: пептидильный (Р-участок) и аминоацильный (А-участок). Первая тРНК с первой аминокислотой присоединяется к Р- участку, а А-участок оказывается свободным.
Инициация Элонгация Элонгация включает в себя замыкание пептидной связи, транслокацию рибосомы по
иРНК с использованием энергии ГТФ и АТФ. К свободному А-участку присоединяется своим антикодоном вторая тРНК со второй аминокислотой. Под действием фермента пептидилтрансферазы первая аминокислота отрывается от первой тРНК и присоединяется ко второй аминокислоте с формированием дипептида. В последующем происходит смещение (транслокация) рибосомы по иРНК на расстояние трёх нуклеотидов. При этом вторая тРНК с дипептидом оказывается в пептидильном участке, а аминоацильный участок освобождается. Первая тРНК перемещается из рибосом в цитозоль для соединения с новой аминокислотой, а к А-участку присоединяется третья тРНК с третьей аминокислотой. Затем дипептид переносится на третью аминокислоту сообразованием трипептида. Синтез полипептидной цепи белка осуществляется в направлении от N-конца к С-концу. В процессе трансляции тРНК выполняет своеобразную адапторную роль в переводе четырёхзначной информации иРНК в двадцатизначную информацию в белках.
Элонгация |
Транслокация |
|
Терминация происходит при |
приближении белоксинтезирующего комплекса к |
|
|
|
|
терминирующему кодону иРНК (УАГ, УГА). Этому кодону не соответствует ни одна из тРНК, поэтому не приносится новая аминокислота, и синтез белка обрывается.
9.5.3. Посттрансляционная модификация белков
Многие синтезированные белки в последующем подвергаются посттрансляционной модификации. Существует несколько её вариантов. Наиболее часто встречается:
1.частичный протеолиз – отщепление «ненужных» участков (профермент→фермент; прогормон→гормон);
2.модификация отдельных аминокислот:
•окисление (пролин→гидроксипролин в коллагене);
•фосфолирирование (присоединение фосфата);
123
•гликозилирование (присоединение углевода);
•карбоксилирование (присоединение группы СООН в некоторых факторах свёртывания крови);
3.присоединение простетической группы;
4.замыкание дисульфидных мостиков;
5.изменение олигомерности белка (объединение нескольких мономеров).
Впосттрансляционной модификации белков играют важную роль белки - шапероны (они «следят» за правильностью модификации).
9.5.4.Ингибиторы биосинтеза белка
Вклинической практике применяют в качестве антибактериальных препаратов ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот и белка в микроорганизмах. Они проявляют эффект на различных стадиях:
• на стадии репликации Антимицин Д – встраивается в молекулу ДНК и блокирует синтез новой ДНК;
Новобиацин – ингибирует ДНК-гиразу (топоизомеразу);
• на стадии транскрипции Рифамицин – блокирует РНК-полимеразу;
• на стадии трансляции Тетрациклин, левомицетин – связывают либо малую, либо большую субъединицу
рибосомы и тем самым блокируют синтез белка; Пенициллин – блокирует синтез белков, входящих в оболочку микроорганизмов.
9.5.5. Регуляция биосинтеза белка
Наиболее подробно выяснена регуляция синтеза белка на микроорганизмах. Общепринятой является схема авторегуляции Ж. Моно и Ф. Жакоба. Согласно этой схеме, в молекуле ДНК выделяют ген-регулятор, который отвечает за синтез особой РНК и в последующем за синтез особого белка репрессора. На удалении от этого участка находятся ген-оператор и струрктурные гены. Структурные гены (цистроны) служат матрицей для синтеза иРНК, а в последующем – белков. Белки в процессе обмена образуют метаболиты. Метаболиты связываются с репрессором. Репрессор регулирует активность гена – оператора, который, в свою очередь, влияет на структурные гены.
Угнетение биосинтеза белков осуществляется по принципу обратной связи. Высокая концентрация белка и метаболитов приводит к тому, что метаболиты связываются с регрессором и активируют его. Активный репрессор подавляет ген - оператор, а тот - структурные гены, в силу чего синтез белка прекращается.
ген-регулятор |
ген-оператор |
структурные |
|
гены |
|||
|
|
иРНК |
иРНК |
|
белок- |
метаболиты |
белки |
|
|
|
репрессор |
|
|
10. БИОХИМИЯ ГОРМОНОВ
Гормоны – органические биологические вещества, вырабатываемые в эндокринных железах или отдельных клетках, транспортируемые кровью и оказывающие регуляторное действие на обменные процессы и физиологические функции.
124
Гормоны являются первичными посредниками между центральной нервной системой и тканевыми процессами. К эндокринным железам относятся гипоталамус, гипофиз, эпифиз, тимус, щитовидная железа, паращитовидная железа, поджелудочная железа, надпочечники, половые железы и диффузная нейроэндокринная система. Единый принцип номенклатуры гормонов отсутствует. Их называют по месту образования (инсулин от insula-островок), по физиологическому эффекту (вазопрессин), гормоны передней доли гипофиза имеют окончание – тропин, окончание – либерин и – статин указывает на гипоталамические гормоны.
10.1.Классификация гормонов по их химической природе
По химической природе гормоны делят на 3 группы.
I.Белково-пептидные гормоны.
a)Простые белки (например, соматотропин, инсулин);
b)Пептиды (например, кортикотропин, меланотропин, кальцитонин);
c)Сложные белки (чаще гликопротеиды – тиреотропин, гонадотропин).
II. Гормоны - производные отдельных аминокислот (например, тироксин, адреналин). III. Стероидные гормоны (производные холестерина – кортикостероиды, андрогены,
эстрогены).
Химическая природа гормонов определяет особенности их метаболизма.
10.2. Общие сведения об обмене гормонов
Синтез гормонов. Гормоны белковой природы синтезируются по принципам трансляции. Гормоны - производные аминокислот синтезируются путём химической модификации аминокислот. Стероидные гормоны образуются путём химической модификации холестерина. Некоторые гормоны синтезируются в активной форме (адреналин), другие синтезируются в виде неактивных предшественников (препроинсулин). Некоторые гормоны могут активироваться за пределами эндокринной железы. Например, тестостерон в предстательной железе переходит в более активный дигидротестостерон. Синтез большинства гормонов регулируется по принципу обратной
связи (авторегуляция)
Под действием импульсов ЦНС в гипоталамусе синтезируется либерины (кортиколиберин, тиреолиберин, соматолиберин, пролактолиберин, гонадолиберин), которые активируют функцию передней доли гипофиза, и статины, тормозящие функцию передней доли гипофиза (соматостатин, пролактостатин, меланостатин). Либерины и статины регулируют выработку тропных гормонов передней доли гипофиза. Тропины
125
передней доли гипофиза, в свою очередь, активируют функцию периферических эндокринных желез, которые вырабатывают соответствующие гормоны. Высокая концентрация гормонов тормозит либо выработку тропных гормонов, либо выработку либеринов (отрицательная обратная связь).
При нарушении регуляции синтеза гормонов может возникать либо гиперфункция, либо гипофункция.
Транспорт гормонов. Водорастворимые гормоны (белково-пептидные гормоны, гормоны - производные аминокислот (исключая тироксин)) транспортируются свободно в виде водных растворов. Водонерастворимые (тироксин, стероидные гормоны) транспортируются в комплексе с транспортными белками. Например, кортикостероиды транспортируются белком транскортином, тироксин - тироксинсвязывающим белком. Белковосвязанные формы гормона расцениваются как определённое депо гормонов. Концентрация гормонов в плазме крови очень мала, находится в диапазоне 10-15-10-19 моль.
Циркулирующие в крови гормоны оказывают эффект на определённые ткани – мишени, в которых имеются рецепторы к соответствующим гормонам. Рецепторы чаще всего являются олигомерными гликопротеидами или липопротеидами. Рецепторы к различным гормонам могут располагаться или на поверхности клеток, или внутри клеток. Количество рецепторов, их активность может изменяться под действием различных факторов.
Катаболизм гормонов.
Гормоны белковой природы распадаются до аминокислот, аммиака, мочевины. Гормоны - производные аминокислот инактивируются различными способами – дезаминирование, отщепление йода, окисление, разрыв кольца. Стероидные гормоны инактивируются путём окислительно-восстановительных превращений без разрыва стероидного кольца, путём реакции конъюгирования с серной кислотой и глюкуроновой кислотой.
10.3. Механизмы действия гормонов
Различают несколько механизмов реализации гормонального сигнала для водорастворимых и водонерастворимых гормонов.
Все гормоны оказывают три конечных эффекта:
1)изменение количества белков и ферментов за счёт изменения скорости их синтеза;
2)изменение активности имеющихся в клетки ферментов;
3)изменение проницаемости клеточных мембран.
10.3.1. Цитозольный механизм действия гидрофобных (липофильных) гормонов
Липофильные гормоны способны проникать в клетку через клеточную мембрану, поэтому рецепторы для них располагаются внутриклеточно в цитозоле, на митохондриях, на поверхности ядра. Рецепторы гормонов чаще всего включают 2 домена: для связывания с гормоном и для связывания с ДНК. Рецептор
мембрана |
|
|
при взаимодействии с гормоном изменяет |
|||||||
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
ядро |
свою |
структуру, |
освобождается |
от |
|||
гормон |
рецепторы |
ГR |
ДНК |
шаперонов, в |
результате |
чего |
гормон |
- |
||
|
|
|
|
рецепторный |
комплекс |
приобретает |
||||
|
ферменты |
|
иРНК |
способность |
проникать |
внутрь |
ядра |
и |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мембранные |
|
белки |
взаимодействовать |
с |
определёнными |
||||
|
|
участками ДНК. Это, в свою очередь, ведёт к |
||||||||
|
|
|
|
|||||||
регуляторы |
изменению скорости транскрипции (синтез |
|
|
РНК), а вследствие этого меняется и скорость трансляции (синтез белка). |
|
10.3.2. Мембранный механизм действия водорастворимых гормонов
126
Водорастворимые гормоны не способны проникать через цитоплазматическую мембрану. Рецепторы для данной группы гормонов располагаются на поверхности клеточной мембраны. Поскольку гормоны не проходят внутрь клеток, между ними и внутриклеточными процессами необходим вторичный посредник, который передаёт гормональный сигнал внутрь клетки. В качестве вторичных посредников могут служить инозитолсодержащие фосфолипиды, ионы кальция, циклические нуклеотиды.
10.3.2.1. Циклические нуклеотиды - цАМФ, цГМФ - вторичные посредники
Гормон взаимодействует с рецептором и образует гормон - рецепторный комплекс, в котором меняется конформация рецептора. Это, в свою очередь, изменяет конформацию мембранного ГТФ - зависимого белка (G-белка) и ведёт к активации мембранного фермента аденилатциклазы, который переводит АТФ в цАМФ.
аденин
O |
Н |
С |
O |
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
P |
Н |
|
|
|
|
О |
|
|
|
|||
|
ОН |
|||||
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
ОН |
цикло-АМФ |
||||
|
|
|
||||
Внутриклеточный циклический АМФ служит вторичным посредником. Он активирует внутриклеточные ферменты протеинкиназы, которые катализируют фосфорилирование различных внутриклеточных белков (ферментов, мембранных белков), что приводит к реализации конечного эффекта гормона. Эффект гормона «выключается» под действием фермента фосфодиэстеразы, разрушающей цАМФ, и ферментов фосфатаз, дефосфорилирующих белки.
мембрана |
мембрана |
Г |
R |
ГR |
G-белок |
аденилат- |
АТФ |
|
|
|
|||
|
|
циклаза |
цАМФ |
протеинкиназы |
|
|
|
.
конечные |
фосфорилирование |
белков |
|
эффекты |
|
10.3.2.2. Ионы кальция - вторичные посредники
Взаимодействие гормона с рецептором повышает проницаемость кальциевых каналов клеточной мембраны, и внеклеточный кальций поступает в цитозоль. В клетках ионы Са2+ взаимодействуют с регуляторным белком кальмодулином. Комплекс кальций-кальмодулин активирует кальцийзависимые протеинкиназы, которые активируют фосфолирирование различных белков и приводят к конечным эффектам.
127
Г |
R |
кальмодулин |
Ca-протеинкиназа |
Ca |
2+ |
|
фосфорилирование
конечные эффекты
10.3.2.3. Инозитолсодержащие фосфолипиды - вторичные посредники.
Образование гормон-рецепторного комплекса активирует в клеточной мембране фосфолипазу «С», которая расщепляет фосфатидилинозит на вторичные посредники диацилглицерин (ДАГ) и инозитол-трифосфат (ИФ3). ИФ3 активирует выход Са2+ из внутриклеточных депо в цитозоль. Ионы кальция взаимодействуют с кальмодулином, что активирует протеинкиназы и последующее фосфолирирование белков, сопровождающееся конечными эффектами гормона. ДАГ активирует протеинкиназу «С», которая фосфорилирует сериновые или треониновые специфические белки – мишени, в результате чего может меняться проницаемость мембран, в ряде случаев через систему посредников происходит экспрессия генов.
Г |
R |
ГR |
фосфолипаза С |
|
|
||||
|
|
|
|
R |
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R |
2 |
|
|
Ф |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ф |
инозит |
|
кальмодулин |
Ca-протеинкиназа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
Ф |
|
цитозоль |
фосфорилирование |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
ИФ |
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ca |
конечные эффекты |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
2+ |
|
|
|
|
|
|
|
ДАГ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
протеинкиназа “C” |
проницаемость |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мембран |
|
|
|
|
|
|
|
|
влияние на геном |
|
10.4. Краткая характеристика гормонов
10.4.1. Белково-пептидные гормоны
10.4.1.1. Гормоны гипофиза
Гормонами передней доли гипофиза являются соматотропин, пролактин (простые белки), тиреотропин, фоллиторопин, лютропин (гликопротеиды), кортикотропин, липотропин (пептиды).
Соматотропин – белок, включающий около 200 аминокислот. Он обладает выраженным анаболическим действием, активирует глюконеогенез, синтез нуклеиновых кислот, белков, в частности, коллагена, синтез гликозаминогликанов. Соматотропин вызывает гипергликемический эффект, усиливает липолиз.
Гипофункция у детей ведёт к гипофизарной карликовости (нанизм). Гиперфункция у детей сопровождается гигантизмом, а у взрослых - акромегалиёй.
Пролактин - гормон белковой природы. Его продукция активируется в период лактации. Пролактин стимулирует: маммогенез, лактопоэз, эритропоэз.
Фоллитропин – гликопротеид, определяет цикличность созревания фолликулов, выработку эстрогенов у женщин. В мужском организме он стимулирует сперматогенез.
128
Лютропин – гликопротеид, в женском организме способствует формированию желтого тела и выработке прогестерона, в мужском организме стимулирует сперматогенез и продукцию андрогенов.
Тиреотропин – гликопротеид, стимулирует развитие щитовидной железы, активирует синтез белков, ферментов.
Кортикотропин – пептид, включающий 39 аминокислот, активирует созревание надпочечников и выработку кортикостероидов из холестерина. Гиперфункция - синдром Иценко-Кушинга, проявляется гипергликемией, гипертензией, остеопорозом, перераспределением жиров с накоплением их на лице и груди.
Липотропин включает в свой состав около 100 аминокислот, стимулирует распад жиров, служит источником эндорфинов. Гиперфункция сопровождается гипофизарной кахексией, гипофункция - гипофизарным ожирением.
К гормонам средней доли гипофиза относится меланотропин (меланоцитостимулирующий гормон). Он является пептидом, стимулирует формирование меланоцитов и синтез в них меланинов, которые обладают фотопротекторным действием и являются антиоксидантами.
К гормонам задней доли гипофиза относятся вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин. Данные гормоны являются нейросекретами, они синтезируются в гипоталамических ядрах, а затем перемещаются в заднюю долю гипофиза. Оба гормона состоят из девяти аминокислот.
Вазопрессин регулирует водный обмен, усиливает в почках синтез белка аквапорина и реабсорбцию воды в почечных канальцах. Вазопрессин суживает сосуды и повышает артериальное давление. Недостаток гормона приводит к заболеванию несахарный диабет, проявляющийся резким увеличением диуреза.
Окситоцин стимулирует сокращение мускулатуры матки, сокращает гладкую мускулатуру молочных желез, усиливает отделения молока. Окситоцин активирует синтез липидов.
10.4.1.2. Гормоны паращитовидных желез
Гормонами паращитовидных желез являются паратгормон, кальцитонин, участвующие в регуляции кальций - фосфорного обмена.
Паратгормон – белок, включает в свой состав 84 аминокислоты, синтезируется в виде неактивного предшественника. Паратгормон повышает уровень кальция в крови и снижает содержание фосфора. Повышение уровня кальция в крови под действием паратгормона происходит благодаря его трём основным эффектам:
-усиливает «вымывание» кальция из костной ткани с одновременным обновлением органического матрикса кости;
-повышает задержку кальция в почках;
-вместе с витамином D3 усиливает синтез в кишечнике кальцийсвязывающего белка и всасывание кальция из пищевых продуктов.
При гипофункции паратгормона наблюдается гипокальциемия, гиперфосфатемия, мышечные судороги, нарушение работы дыхательной мускулатуры.
При гиперфункции паратгормона наблюдаются гиперкальциемия, остеопороз, нефрокальциноз, фосфатурия.
Кальцитонин – пептид, включающий в свой состав 32 аминокислоты. В отношении кальциевого обмена он является антагонистом паратгормона, т.е. снижает уровень кальция и фосфора в крови в основном за счёт уменьшения резорбции кальция из костной ткани
10.4.1.3. Гормоны поджелудочной железы
В поджелудочной железе вырабатываются гормоны инсулин, глюкагон, а также соматостатин, панкреатический полипептид
129
Инсулин – белок, состоит из двух полипептидных цепей, включающих 51 аминокислоту. Он синтезируется в β - клетках островков в виде предшественника препроинсулина, а затем подвергается частичному протеолизу. Инсулин регулирует все виды обмена (белковый, липидный, углеводный), в целом оказывает анаболическое действие. Влияние инсулина на углеводный обмен проявляется в увеличении проницаемости тканей для глюкозы, стимулировании синтеза глюкокиназы, усилении использования глюкозы в тканях. Инсулин повышает окисление глюкозы, её использование на синтез белков, жиров, вследствие чего развивается гипогликемия. Инсулин активирует липогенез, тормозит липолиз, проявляет антикетогенное действие. Инсулин усиливает синтез белков и нуклеиновых кислот.
Гипофункция сопровождается развитием сахарного диабета, который проявляется гипергликемией, глюкозурией, ацетонурией, отрицательным азотистым балансом, полиурией, обезвоживанием организма (смотри также «Патология углеводного обмена»).
Глюкагон – гормон пептидной природы, состоит из 29 аминокислот, синтезируется в α - клетках островков поджелудочной железы. Он обладает гипергликемическим действием, в основном за счёт усиления фосфоролитического распада гликогена в печени, до глюкозы. Глюкагон активирует липолиз, активирует катаболизм белков.
10.4.1.4. Гормоны вилочкой железы
Тимус является органом лимфопоэза, тимопоэза и органом выработки гормонов, определяющих иммунные процессы в организме. Эта железа активна в детском возрасте, а к отрочеству происходит её инволюция. Основные гормоны вилочковой железы имеют пептидную природу. К ним относятся:
•α,β – тимозины – определяют пролиферацию Т-лимфоцитов;
•I, II-тимопоэтины – усиливают созревание Т-лимфоцитов, блокируют нервно - мышечную возбудимость;
•тимусный гуморальный фактор – способствует дифференцировке Т-лимфоцитов на киллеры, хелперы, супрессоры;
•лимфоцитостимулирующий гормон – усиливает образование антител;
•тимусный гомеостатический гормон – является синергистом соматотропина и антагонистом кортикотропина и гонадотропина, и поэтому тормозит
преждевременное половое созревание.
При гипофункции тимуса развиваются иммунодефицитные состояния. При гиперфункции возникают аутоиммунные заболевания.
10.4.2. Гормоныпроизводные аминокислот
10.4.2.1. Гормоны щитовидной железы
В щитовидной железе синтезируются тиреоидные гормоны трийодтиронин (Т3), тироксин (Т4) и пептидный гормон кальцитонин.
Синтез тиреоидных гормонов проходит в несколько стадий:
•поглощение щитовидной железой йода за счет «йодного насоса»;
•окисление иодидов в молекулярную форму при участии фермента йодидпероксидазы 2I- + 2Н*+Н2О2→I2.;
•органификация йода – т.е. включение йода в состав аминокислоты тирозина, находящейся в тиреоглобулине щитовидной железы (сначала образуется монойодтиронин, а затем дийодтиронин);
•конденсация двух молекул дийодтиронина;
•гидролиз Т4 из тиреоглобулина.
Тиреоидные гормоны влияют на энергетический обмен, повышают потребление кислорода, синтез АТФ, для многочисленных биосинтетических процессов, для работы Na- К-насоса. В целом они активируют процессы пролиферации, дифференцировки,
130
активируют гемопоэз, остеогенез. Их действие на углеводный обмен проявляется в развитии гипергликемии. Тиреоидные гормоны влияют на липидный обмен, активируя липолиз, β - окисление жирных кислот. Действие их на азотистый обмен состоит в активировании синтеза белков, ферментов, нуклеиновых кислот.
Гипофункция тиреоидных гормонов в детском возрасте приводит к развитию кретинизма, симптомами которого являются низкий рост, умственная отсталость. У взрослых людей гипофункция тиреоидных гормонов сопровождается микседемой – слизистым отёком, нарушением обмена гликозаминогликанов соединительной ткани и задержкой воды. При недостатке тиреоидных гормонов нарушаются энергетические процессы, развивается мышечная слабость, гипотермия. Эндемический зоб возникает при дефиците йода, отмечается разрастание железы и, как правило, гипофункция.
Гиперфункция проявляется как тиреотоксикоз (базедова болезнь), симптомами которого являются истощение организма, гипертермия, гипергликемия, поражение сердечной мышцы, неврологическая симптоматика, пучеглазие (экзофтальм)
Аутоиммунный тиреоидит связан с образованием антител к рецепторам тиреоидных гормонов, компенсаторным увеличением синтеза гормонов щитовидной железой.
10.4.2.2. Гормоны мозгового слоя надпочечников (катехоламины)
К гормонам мозгового слоя надпочечников относятся адреналин, норадреналин – производные аминокислоты тирозина.
Адреналин влияет на углеводный обмен, вызывает гипергликемию, усиливая распад гликогена до глюкозы, как в печени, так и в мышцах. Адреналин влияет на жировой обмен, активирует липолиз, повышает концентрацию в крови свободных жирных кислот. Адреналин усиливает катаболизм белков. Адреналин оказывает влияние на многие физиологические процессы: обладает вазотоническим (сосудосуживающим), кардиотоническим эффектом, является гормоном стресса.
Норадреналин – в большей степени проявляет нейромедиаторный эффект. Гиперпродукция катехоламинов наблюдается при феохромоцитоме (опухоль
хромаффинных клеток)
10.4.2.3. Гормоны эпифиза
Эпифиз продуцирует гормоны мелатонин, адреногломерулотропин, эпиталамин. Мелатонин по химической природе является производным триптофана. Мелатонин
регулирует синтез тканевых пигментов (меланинов), оказывает осветляющий эффект в ночное время суток и является антагонистом меланотропина гипофиза. Мелатонин влияет на дифференцировку клеток, оказывает противоопухолевое действие, стимулирует иммунные процессы, препятствует преждевременному половому созреванию. Вместе с эпиталамином (пептид) определяет биологические ритмы организма: выработку гонадотропных гормонов, суточные ритмы, сезонные ритмы.
Адреногломерулотропин (производное триптофана) активирует в надпочечниках выработку минералокортикоидов и, таким образом, регулирует водно-минеральный обмен.
10.4.3. Стероидные гормоны
131
10.4.3.1. Гормоны коры надпочечников
Гормоны коры надпочечников: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, предшественники мужских половых гормонов относятся к стероидным гормонам, являющими производными спирта холестерина.
Глюкокортикоиды Кортикостерон, кортизон и гидрокортизон (кортизол) влияют на все виды
обмена. Влияя на углеводный обмен, вызывают гипергликемию, активируют глюконеогенез. Глюкокортикоиды регулируют липидный обмен, усиливая липолиз на конечностях, активируя липогенез на лице и груди (появляется лунообразное лицо). Влияя на белковый обмен, глюкокортикоиды активирует распад белков в большинстве тканей, но усиливают синтез белков в печени. Глюкокортиоиды оказывает выраженное противовоспалительное действие, ингибируя фософолипазу А2 и, вследствие этого, угнетая синтез эйкозаноидов. Глюкокортикоиды обеспечивают стресс-реакцию, а в больших дозах подавляют иммунные процессы.
Гиперфункция глюкокортикостероидов может быть гипофизарного происхождения или проявлением избыточной выработки гормонов коркового слоя надпочечников. Она проявляется заболеванием Иценко-Кушинга. Гипофункция коркового слоя носит название
– болезнь Аддисона (бронзовая болезнь), проявляется сниженной сопротивляемостью организма, нередко гипертензией, гиперпигментацией кожи.
Минералокортикоиды Дезоксикортикостерон, альдостерон регулируют водно-солевой обмен,
способствуют задержке натрия и выведению через почки калия и протонов.
При гиперфункции наблюдается гипертензия, происходит задержка воды, повышение нагрузки на сердечную мышцу, снижение уровня калия, развивается аритмия, алкалоз. Гипофункция ведёт к гипотонии, сгущению крови, нарушению работы почек, ацидозу.
Предшественники андрогенов
Предшественником андрогенов является дегидроэпиандростерон (ДЭПС). При его гиперпродукции развивается вирилизм, при котором у женщин формируется волосяной покров по мужскому типу. В тяжелой форме развивается адреногенитальный синдром.
10.4.3.2. Мужские половые гормоны (андрогены)
CН3 
ОН
CН3
О |
тестостерон |
|
К андрогенам относятся андростерон, тестостерон, дигидротестостерон. Они влияют на все виды обмена, синтез белков, остеогенез, обмен фосфолипидов, определяют половую дифференцировку, поведенческие реакции, стимулируют развитие ЦНС. Гипофункция проявляется астеничной конституцией, инфантилизмом, нарушением формирования вторичных половых признаков.
10.4.3.3. Женские половые гормоны (эстрогены)
Эстрогенами являются эстрон, эстрадиол, эстриол. Они синтезируются фолликулами яичников из андрогенов путём ароматизации первого кольца. Эстрогены регулируют овариально-менструальный цикл, протекание беременности, лактации. Они
132
активируют анаболические процессы (синтез белков, фосфолипидов, остеогенез), проявляют гипохолестеринемическое действие. Гипофункция ведёт к аменорее, остеопорозу.
CН |
ОН |
|
3 |
||
|
эстрадиол НО
Гормоны жёлтого тела (прогестины)
Основным гормоном жёлтого тела является прогестерон. Он синтезируется из холестерина в жёлтом теле, а также в надпочечниках, семенниках. Прогестерон способствует сохранению беременности на её ранних сроках. Он усиливает развитие молочных желез, расслабляет мускулатуру матки.
10.5.Гормоны плаценты
Вэмбриональном периоде плацента играет роль эндокринной железы. К гормонам плаценты относятся, в частности, хорионический соматотропин, хорионический гонадотропин, эстрогены, прогестерон, релаксин.
Обмен стероидных гормонов в эмбриональном периоде происходит в единой системе «мать-плацента-плод». Холестерин из организма матери поступает в плаценту, где преобразуется в прегненолон (предшественник стероидных гормонов). У плода прегненолон трансформируется в андрогены, которые поступают в плаценту. В плаценте из андрогенов синтезируются эстрогены, которые поступают в организм беременной женщины. Экскреция ею эстрогенов используется для оценки протекания беременности.
10.7. Особенности гормонального статуса у детей
Сразу после рождения активируется функция гипофиза, коры надпочечников для обеспечения стрессовой реакции. Активация функции щитовидной железы и мозгового слоя надпочечников направлены на усиление липолиза, распад гликогена и на согревание организма. В этот период наблюдается некоторая гипофункция паращитовидной железы, гипокальциемия.
Впервое время после рождения ребёнок получает некоторые гормоны в составе грудного молока. В первые дни после рождения может развиваться половой криз, связанный с отсутствием эффекта половых гормонов матери. Он проявляется нагрубанием молочных желез, появлением жировых точек, гнойничков, отёком половых органов.
Вдошкольном возрасте активируется щитовидная, вилочковая железа, эпифиз, гипофиз.
К периоду полового созревания эпифиз и тимус подвергаются инволюции, заметно активируется выработка гонадотропных и половых гормонов.
11.БИОХИМИЯ КРОВИ
Кровь – жидкая ткань организма. Она выполняет транспортную, дыхательную, защитную, терморегуляторную, коммуникативную, гуморальную функции.
Общий объём крови у взрослого человека составляет 4 – 5,5 литра или 60 мл/кг, или 8% от массы тела. У новорожденных относительный объём крови выше, чем у взрослых. У
133
новорожденных он равен 147 мл/кг, в возрасте 1 год - 110 мл/кг. Кровь состоит из форменных элементов и плазмы. Vформ/Vкрови = гематокрит – важный показатель, характеризующий сепень сгущения крови и оказывающий сильное влияние на её вязкость. У взрослых людей он составляет около 45%, у новорожденных повышен до 60-67%, а к 1-у году снижается до 39%.
11.1. Биохимия эритроцитов.
Эритроциты на 60-70% состоят из воды, 30-40% приходится на сухой остаток, который представлен белками, азотсодержащими небелковыми веществами, углеводами, липидами, минеральными веществами.
Химический состав эритроцитов.
Основным белком эритроцитов является гемоглобин. На него приходится 90% всех белков эритроцитов. У взрослого человека содержание гемоглобина находится в интервале 120-140 г/л, у новорожденного его уровень повышен до 190 г/л.
Гемоглобин по своей химической природе относится к гемопротеидам, состоит из простетической группы гема и белка глобина. Гем - тетрапиррольное железосодержащее органическое вещество. Гем соединяется с глобином гидрофобными связями и координационной связью с железом. Гемоглобин является олигомерным белком, включает в свой состав 4 гема и 4 полипептидные цепи. В зависимости от вида полипептидных цепей различают физиологические и аномальные формы гемоглобина:
СН2 СН2 CН3 СН CН3 СН
CH 
HC |
N |
Fe2+ |
N |
CH |
|
N |
N |
||||
|
|
|
|||
|
|
CH |
|
|
CН3 |
СН2 |
СН2 |
CН3 |
|
СН2 |
СН2 |
|
HOOС |
СООН |
|
|
глобин
O2- окси гемоглобин СO2- карб гемоглобин СOкарбоксигемоглобин ОНмет гемоглобин
гем
Физиологические формы гемоглобина
a)Hb А1 включает 2α-цепи и 2β-цепи, составляет у взрослого до 98% всего гемоглобина; HbА1с – гликозилированный гемоглобин. У здоровых людей его содержание не превышает 6,5%, при сахарном диабете увеличивается.
b)HbА2 – включает 2α-цепи и 2-дельта цепи. Его содержание у взрослых людей составляет 2-3% (минорная форма гемоглобина), у новорожденного - до 30-40% .
c)HbF – включает 2α-цепи и 2γ -цепи. У взрослых людей эта форма гемоглобина в норме отсутствует, у новорожденных составляет 60-70%.
Аномальные формы гемоглобина появляются при гемоглобинозах, среди которых выделяют гемоглобинопатии и талассемии.
134
При гемоглобинопатиях нарушается первичная структура α- цепей или β- цепей. Например, в HbS, выявляемом при серповидноклеточная анемия в 6 положении β цепи глютамат заменяется на валин, вследствие чего нарушается структура и функция гемоглобина, эритроциты приобретают серповидую форму. В HbC в 6 положении β цепей происходит замена глютамата на лизин.
При талассемиях происходят нарушения в сочетании полипептидных цепей гемоглобина, увеличивается доля минорного гемоглобина А2.
Гемоглобин типа Бартс содержит четыре гамма цепи.
Кроме гемоглобина в эритроцитах присутствуют другие белки, к которым относят:
•факторы групповой специфичности;
•резус фактор (гликопротеид);
•мембранные белки (гликофорин, спектрин);
•ферменты (ферменты гликолиза, пентозофосфатного пути, карбоангидраза, метгемоглобинредуктаза, К, Na-АТФаза);
•антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза;
Небелковые азотсодержащие вещества эритроцитов представлены АТФ,
нуклеотидами, трипептидом глютатионом.
К безазотистым органическим веществам эритроцитов относятся углеводы
(глюкоза, продукты её обмена), все классы липидов Минеральные компоненты эритроцитов представлены калием - 120-130 моль/л;
натрием - 30-35 ммоль/л; железом – 19 мкмоль/л.
Особенности метаболизма в эритроцитах
Основным энергетическим процессом в эритроцитах является гликолиз. В эритроцитах активен пентозофосфатный путь, который обеспечивает эритроциты НАДФН2, необходимым для восстановления глютатиона и поддержания резистентности эритроцитов.
11.2. Обмен гемопротеидов
Помимо гемоглобина к гемопротеидам относятся миоглобин, цитохромы, ферменты каталаза, монооксигеназы.
11.2.1. Синтез гема и его нарушения
Синтез гема происходит в ретикулоцитах, эритробластах, в печени, костном мозге, селезенке, тимусе. Исходными веществами для синтеза гема являются активная форма янтарной кислоты (сукцинил КоА - из цикла Кребса) и аминокислота глицин. Промежуточные соединения процесса синтеза гема представлены аминолевулиновой кислотой (АЛК), порфобилиногеном, уропорфириногеном, копропорфириногеном, протопорфирином. При соединении 2 –х молекул АЛК образуется порфириновое кольцо порфобилиногена. Затем происходят изменения боковых радикалов до появления 4-х метильных, 2-х винильных и 2-х остатков пропионовой кислоты.
Схема синтеза гема
135
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
пропионовая |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ацето-группа |
СOOH |
группа |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СOOH |
СOOH |
НООС |
|
СН |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СOOH |
|
СOOH |
|
|
СН |
2 |
СН |
2 |
|
Н |
С |
|
СН |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
- HSKoA |
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
||
|
СН |
|
|
СН |
|
|
СН |
|
|
|
СН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
2 |
|
2 |
- CO |
2 |
2 |
2 |
- 2Н О |
|
|
|
|
|
|
конденсируются |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
СН |
2 |
|
NН |
2 |
АЛК-синтетаза |
С |
|
O |
С |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
С |
O |
гликокол |
|
СН2 |
СН2 |
Н2С |
|
|
|
N |
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
S |
KoA |
|
|
|
|
|
|
NН |
2 |
NН |
|
NН |
2 |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|||
сукцинил-КоА |
|
|
|
амилолевулиновая АЛК |
порфобилиноген (ПБ) |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
кислота (АЛК) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- 2CO |
2 |
|
|
|
||
|
|
- 4NН |
|
|
|
|
|
|
- 4CO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
4ПБ |
3 |
уропорфириноген |
2 |
копропорфириноген |
- 4Н |
|
протопорфириноген |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
- 6Н |
протопорфирин |
+ Fe |
|
|
ГЕМ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
гем-синтетаза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Нарушения синтеза гема проявляются в виде порфирий. При порфириях либо искажается синтез гема, либо блокируется на каком - то этапе синтез гема. Выделяют печеночные и эритропоэтические порфирии. Например, при анемии Гюнтера синтезируется аномальный изомер уропорфириногена, что сопровождается развитием анемии, фотодерматитов, выделением мочи оранжевого цвета (из-за большого количества порфиринов в ней), появлением коричневого оттенка эмали зубов.
11.2.2. Переваривание и распад гемоглобина в тканях
Распад гемоглобина осуществляется в процессе переваривания гемопротеидов в желудочно–кишечном тракте и в тканях при распаде эритроцитов.
В желудке в процессе переваривания под действием пепсина отщепляется глобин, к гему присоединяется HCl с образованием солянокислого гематина коричневого цвета. Поэтому при желудочных кровотечениях содержимое желудка приобретает шоколадный оттенок. В кишечнике отщепляется соляная кислота, и постепенно формируются пигменты дегтярно-черного цвета. Поэтому при кишечных кровотечениях стул имеет чёрный цвет.
Распад гемоглобина в тканях происходит при распаде эритроцитов (у взрослых через 120 дней, у детей около 80 дней) в лимфоидных клетках, костном мозге, селезёнке, печени. Освободившийся гемоглобин при распаде эритроцитов соединяется с белком гаптоглобином и транспортируется в клетки РЭС (ретикуло-эндотелиальная система), где происходит распад гемоглобина.
На первом этапе под действием гемоксигеназы происходит разрыв одного метинового мостика. Тетрапиррольная структура гемоглобина разворачивается и образуется вердоглобин. Вердоглобин расщепляется на глобин, железо и биливердин (пигмент зелёного цвета). Затем биливердин восстанавливается в билирубин (оранжевожелтый пигмент). Билирубин плохо растворим в воде и очень токсичен. Для транспорта гидрофобного билирубина в печень происходит его адсорбция на белках плазмы крови, вследствие чего повышается гидрофильность билирубина. Данная форма билирубина называется свободный билирубин (неконъюгированный), так как химически он с белками не связан или непрямой билирубин, так как он даёт цветную реакцию не сразу, а после осаждения белков.
Непрямой билирубин поступает в печень, захватывается гепатоцитами и обезвреживается путём присоединения к нему глюкуроновой кислоты с образованием сначала моноглюкуронида, а затем диглюкуронида билирубина. Эта форма билирубина также имеет 2 названия: связанный билирубин, так как он химически связан с глюкуроновой кислотой или прямой билирубин, так как сразу даёт качественную цветную реакцию. Далее
136
прямой билирубин с затратой энергии АТФ экскретируется в жёлчь, и в составе жёлчи поступает в тонкий кишечник.
В кишечнике под действием микрофлоры отщепляется глюкуроновая кислота и образуется новый пигмент мезобилиноген (уробилиноген). Часть его по vena porta поступает в печень, где в норме он разрушается до дипирролов и трипирролов и выводится с жёлчью. Другая часть мезобилиногена в кишечнике переходит в стеркобилиноген. Основная часть стеркобилиногена (около 300 мг) выводится через кишечник в виде стеркобилина (коричневый пигмент). Другая часть его по системе геморроидальных вен попадает в кровь и выводится через почки в составе мочи (около 4 мг).
Схема распада гемоглобина в тканях
гемоглобин |
||
|
|
|
гемоксигеназа |
- О |
2 |
|
|
|
вердоглобин |
||
глобин |
2+ |
биливердин (зел) |
|
|
Fe |
|
|
|
|
вост |
|
|
|
|
|
билирубин (жёлт) |
кровь |
|
|
|
|
глюкуронил трансфераза |
|
|
|
|
|
глюкурониды билирубина
мезобилиноген
печень
кишечник
стеркобилиноген |
стеркобилин мочи |
стеркобилин
11.2.3. Нарушения распада гемоглобина
Концентрация билирубина в крови не высока, составляет 2(8)-20 мкмоль/л Повышение уровня билирубина в крови - гипербилирубинемия клинически проявляется в виде желтухи. Непрямой билирубин нейротоксичен. Прямой билирубин водорастворим и может выводиться с мочой.
По месту нарушения пигментного обмена различают
гемолитические желтухи (надпечёночные), паренхиматозные (печёночные),
механические (подпечёночные).
По характеру повышения фракций билирубина выделяют:
конъюгированные, неконъюгированные, смешанные желтухи.
Неконъюгированные (гемолитические) желтухи развиваются при усиленном гемолизе эритроцитов. В крови отмечается повышенное содержание непрямого
137
билирубина. Содержимое кишечника пигментировано, поскольку в печени повышено образование стеркобилиногена. В моче также повышено содержание стеркобилина и уробилина, она имеет тёмный цвет. Разновидностью неконьюгированных желтух является болезнь Жильберта, при которой снижено поступление и захват билирубина гепатоцитами.
Смешанные (паренхиматозные) желтухи развиваются при поражении печени. При данном виде желтухи в крови повышен и непрямой билирубин, так как печень не может его обезвредить, и прямой билирубин, так как затруднено его выведение в жёлчь. Моча пигментирована, в ней присутствуют билирубин и уробилин. Содержимое кишечника более светлое, так как снижено образование и выведение стеркобилина. Разновидностью смешанной желтухи является желтуха Криглера-Найяра, при которой в печени снижена активность фермента глюкурнилтрансферазы.
Механические (конъюгированные) желтухи развиваются при нарушениях оттока жёлчи (опухоль, камень). В крови на первых этапах заболевания повышено содержание прямого билирубина. Моча пигментирована за счёт присутствия билирубина, а содержимое кишечника светлое (ахоличное). Разновидностью коньюгированной желтухи является желтуха Дубина – Джонсона, при которой затруднено выведение прямого билирубина в жёлчь.
При желтухе новорожденных концентрация билирубина может повышаться до 40 мкмоль/литр и выше. Причинами неонатальной желтухи являются усиленный гемолиз эритроцитов, сниженный захват билирубина гепатоцитами, снижение активности глюкуранилтрансферазы, снижение экскреции прямого билирубина в жёлчь, стерильность кишечника.
11.3. Химический состав плазмы крови
ПЛАЗМА
Н2О |
сухой остаток |
90% |
10% |
азотистые |
органические |
|
минеральные |
|
небелковые |
белки 6-8% |
|||
безазотистые |
вещества 1% |
|||
вещества |
|
|||
|
|
|
11.3.1. Белки плазмы крови
Белки являются основными компонентами плазмы крови.
Общее содержание белков плазмы крови у взрослых составляет 60-80 г/л. Концентрация белков в плазме крови у новорожденных равняется 56 г/л, повышаясь у годовалых детей до
65 г/л.
Белки плазмы крови выполняют ряд важных функций:
•определяют физико-химические константы крови (вязкость, рН, онкотическое давление);
•транспортная функция – перенос водонерастворимых веществ, ионов металлов;
•защитная функция – входят в состав антител;
•участвуют в свёртывании крови – гемокоагуляция;
•регуляторная функция – в плазме присутствуют белковые гормоны, ферменты;
•представляют резерв аминокислот и связанных с ними металлов;
Методом высаливания белки плазмы крови делятся на 3 фракции: альбумины - 30-50 г/л, глобулины- 20-30 г/л, фибриноген - 2-4 г/л.
138
Методом электрофореза на бумаге все белки плазмы крови делятся на 5 фракций: альбумины и α1, α2, β, γ – глобулины.
На альбумины приходится 60% всех белков плазмы крови. Альбумины имеют молекулярную массу меньше 100 тысяч д., богаты полярными гидрофильными аминокислотами, электрофоретически подвижны. Альбумины растворяются в дистиллированной воде, высаливаются 100% раствором (NH4)2SO4. Альбумины, синтезируются в печени, выполняют транспортную функцию, определяют физикохимические свойства крови.
Глобулины составляют 40% всех белков плазмы крови. Глобулины – гетерогенная фракция белков. Содержание α1-глобулинов равняется 4%, α2 - глобулинов - 8%, β- глобулинов -12%, γ- глобулинов - 16%. Молекулярная масса глобулинов около 200 тысяч д. Они менее гидрофильны, растворяются в 10% растворах солей, осаждаются 50% (NH4)2SO4. Глобулины синтезируется в печени, лимфоцитах, макрофагах. К основным функциям глобулинов относятся транспортная, защитная функции.
Всоставе глобулиновой фракции выделяют отдельные белки.
•Белки α1 - глобулиновой фракции
Протромбин - белок свёртывающей системы крови; α1- гликопротеид – переносит некоторые стероидные гормоны; α1 – антитрипсин – ингибитор трипсина;
Орозомукоид – гликопротеид, ингибитор протеаз, обладает иммуномодуляторным
действием.
•Белки α2-фракции глобулинов
Гаптоглобин – переносит гемоглобин;
α2- макроглобулин – обладает антипротеазной активностью, является ингибитором свёртывающей и фибринолитической системы крови, ингибитор синтеза кининов;
С-реактивный белок даёт реакцию преципитации с пневмококком, обладает антипротеазной активностью;
Церулоплазмин – переносит медь, обладает ферментативной оксидазной активностью.
•Белки β - фракции глобулинов
С реактивный белок – белок, участвующий в воспалительной реакции; Трансферрин – переносит железо, входит в антиоксидантную систему крови; Гемопексин – переносит гем, порфирины, гемоглобин;
Фибриноген – фактор свёртывающей системы крови.
Белки γ- фракции глобулинов представлены антителами или иммуноглобулинами (Ig) 3-х основных видов: G, А, М и 2-х минорных: Д, Е.
|
|
|
Все иммуноглобулины имеют вилкообразную структуру. В их |
L |
|
L |
составе представлены две тяжелых Н цепи (500-60 аминокислот) и |
|
две легких L цепи (до 200 аминокислот), цепи соединяются |
||
|
|
|
|
|
|
|
дисульфидными связями. Вторичная структура Н и L цепей имеет β - |
|
|
|
складчатую укладку, цепи параллельны, в их составе выделяют |
Н |
Н |
|
доменные участки. В составе цепей есть постоянные участки и |
|
вариабельные участки, за счёт которых и происходит взаимодействие |
Ig с большим количеством антигенов. В IgА содержатся 3 «вилки», в IgМ – 5 «вилок».
У новорожденных представлены все виды иммуноглобулинов, но содержание их ниже, чем у взрослых людей. В этот период основным является IgG, который проходит плацентарный барьер и попадает в плод из организма матери. К возрасту одного года содержание IgG становится равным его содержанию у взрослых людей, к двум годам концентрация IgА достигает уровня взрослых людей.
В плазме крови в небольшой концентрации присутствуют белки интерфероны (ИФ) различных видов:
α – (ИФА) синтезируются в лимфоцитах и макрофагах
139
β – (ИФБ) синтезируются в фибробластах γ – (ИФГ) синтезируются в различных тканях и в Т-лимфоцитах
Интерфероны обладают антипролиферативным действием, стимулируют дифференцировку клеток, оказывают противоопухолевое действие, активируют иммунные процессы. Концентрация интерферонов возрастает при вирусных заболеваниях. Интерфероны обладают антивирусной активностью, которая связана с активацией иммунитета, угнетением РНК - полимеразы, активацией РНК - азы.
Ферменты плазмы крови делятся на 3 группы.
Секреторные ферменты синтезируются в печени и секретируются в кровь. Их примерами являются холинэстераза, факторы свёртывания крови. В норме активность ферментов данной группы выше, чем при заболеваниях.
Экскреторные ферменты синтезируются в печени, экскретируются в жёлчь (щелочная фосфатаза). При заболеваниях активность экскреторных ферментов увеличивается.
Индикаторные ферменты в норме практически отсутствует в плазме крови, при заболеваниях их активность возрастает.
11.3.1.1. Изменение белкового состава крови при заболеваниях
Гипопротеинемия - снижение общего содержания белков в плазме крови. Она может встречаться при белковом голодании, заболеваниях желудочно–кишечного тракта, печени, почек.
Диспротеинемия - изменение соотношения отдельных фракций белков (в норме альбумин-глобулиновый коэффициент равен 1,5-1,9). В острой стадии воспалительных заболеваний в плазме увеличивается содержание глобулинов α и β фракций. К белкам острой стадии воспаления относятся, в частности, гаптоглобин, орозомукоид, с– реактивный белок. Считается, что белки острой фазы воспаления оказывают защитное действие на ткани, угнетают агрессивные протеолитические ферменты тканей. При хронических заболеваниях в плазме увеличивается содержание иммуноглобулинов.
Парапротеинемия - появление в плазме патологических белков, таких как криоглобулины (осаждаются при температуре ниже 37 оС), пироглобулинов (осаждается при 60-80о С), фетопротеин (эмбриональный белок).
11.3.2. Небелковые азотсодержащие вещества крови
Сумма низкомолекулярных азотистых веществ, остающихся в крови после осаждения белков, называется остаточным азотом (RN). В норме он составляет 15-25 ммоль/л. 50% остаточного азота составляет мочевина, концентрация которой равняется 3,3-8 ммоль/л, 25% остаточного азота приходится на аминокислоты. В состав остаточного азота крови входят также пептиды, мочевая кислота (0,2-0,4 ммоль/л), аммиак (20-80 мкмоль/л), билирубин (2-20 мкмоль/л), креатинин (60-130 мкмоль/л).
Большинство компонентов остаточного азота являются конечными продуктами азотистого обмена, которые выводятся через почки. В связи с этим при патологии почек содержание RN резко увеличивается, развивается симптом ретенционной азотемии. Продукционная азотемия встречается при увеличенном распаде белков, онкологических заболеваниях.
11.3.2.1. Кининовая система крови.
Кинины представлены пептидом брадикинином (9 аминокислотных остатков),
каллидином (10 остатков аминокислот) и лизил-метионил-брадикинином (содержит 11
аминокислот).
140
Биологическое действие кининов моногообразно. Они регулируют гемодинамику, увеличивают работу сердца, расширяют сосуды, вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов, матки, являются медиаторами воспаления, участвуют в регуляции свёртывающей
калликреиноген |
и антисвёртывающей системы крови, обладают |
|||
иммуномодуляторным действием. |
|
|||
(прекалликреин) |
|
|||
трипсин |
|
Кинины синтезируются из неактивных |
белков |
|
|
предшественников - кининогенов. В синтезе кининов |
|||
плазмин |
кининоген |
|||
|
|
|||
|
участвуют протеолитические ферменты каликренины. |
|||
|
|
|||
калликреин |
|
Калликренины, в свою очередь, образуются из не |
||
|
|
|||
|
кинин |
активных каликрииногенов (прекалликреиногенов), |
||
|
при участии трипсина, плазмина крови. |
Распад |
||
|
кининаза |
|||
|
кининов до аминокислот осуществляется ферментами |
|||
|
|
|||
|
аминокислоты |
кининаазами. |
|
|
|
|
|
||
11.3.3.Безазотистые органические вещества крови
Кбезазотистым органическим веществам крови относятся углеводы и липиды. Глюкоза содержится в крови в концентрации 3,3-5,5 ммоль/л. В крови присутствуют различные метаболиты углеводного обмена (пируват, лактат, и другие). Содержание сиаловых кислот составляет 2,2-2,6 ммоль/л. Общее содержание липидов у взрослых людей находится в интервале 4-8 г/л. Концентрация триацилглицеринов составляет 1,5-2,5 ммоль/л, содержание фосфолипидов - 2,5-3,5 ммоль/л, холестерина - 3,5-5,2 ммоль/л, свободных жирных кислот - 0,4-0,8 ммоль/л. У детей содержание всех видов липидов ниже, чем у взрослых людей (кроме свободных жирных кислот).
11.3.4.Минеральные вещества крови
Основными минеральными компонентами плазмы крови являются натрий, концентрация которого составляет(130 ммоль/л) и хлориды (98-107 ммоль/л). Значительно ниже уровень калия (4-5 ммоль/л) и железа (19 мколь/л).
11.4. Физико-химические свойства крови.
Плотность крови равняется 1,050-1,060 г/см3, зависит от суммы растворённых в крови веществ. Плотность крови определяется прибором ареометром.
Вязкость крови равна 5-6 единиц относительно вязкости дистиллированной воды, определяется вискозиметрическим методом (оценивается вязкость по скорости перемещения жидкости).
Осмотическое давление крови составляет 7,8-8,1 атмосферы. Для определения осмотического давления используют криоскопический метод, основанный на сравнении температуры замерзания плазмы крови и воды. Осмотическое давление учитывается при внутривенном введении жидкости. Жидкости с осмотичеким давлением, равным осмотическому давлению крови, называются изотоничными (0,9% NaCl, 5% глюкоза). Их можно вводить в кровь в достаточно большом объёме. Жидкости с более высоким осмотическим давлением – гипертонические растворы (40% глюкоза). Введение этих жидкостей допустимо в небольших объёмах, т.к. они вызывают обратимое сморщивание эритроцитов. Растворы с более низким давлением – гипотонические (дистиллированная вода). Введение гипотонических растворов недопустимо, поскольку они вызывают набухание и разрыв эритроцитов.
рН крови находится в интервале 7,36-7,44. Отклонение рН от физиологических значений инактивирует ферменты, поэтому величина рН поддерживается на постоянном уровне физиологическими регуляторами рН (лёгкие, почки, желудочно–кишечный тракт, потовые железы) и физико-химическими регуляторами (буферные системы крови).
141
Буферные системы включают акцептор протонов (чаще соль) и донор протонов (чаще кислота). Величина рН, которую создает буферная система, рассчитывается по формуле: рН= рК + lg ([акц]/[дон]). В крови человека присутствует четыре буферные системы:
•бикарбонатная система, состоящая из Н2СО3/NаНСО3;
•гемоглобин – оксигемоглобиновая система, состоящая из ННв/ННвО2;
•белковая система, включающая белок - NН2 / белок - СООН;
•фосфатная система представлена NаН2РО4/Nа2НРО4.
Буферная емкость крови достаточно высока. Для сдвига рН на 0,1 единицы необходимо добавить 4,5 мл 0,1n NаОН.
Бикарбонатная буферная система представлена Н2СО3, и NаНСО3.. Так как угольная кислота слабая, то оценивается концентрация СО2. Угольная кислота является донором протонов: Н2СО3→Н+ + НСО3- - противодействует защелачиванию. Акцептором протонов является соль: НСО3-- + Н+→ Н2СО3.
рН=рК + lg [НСО3-] / 0,03 р[СО2]. В физиологических условиях поддерживается соотношение НСО-3/ Н2СО3= 20/1.
Гемоглобин - оксигемоглобиновая буферная система включает ННв и ННвО2.
Донором протонов является ННвО2 . В лёгких происходит уменьшение концентрации угольной кислоты, что могло бы сопровождаться защелачиванием. Но ННвО2 диссоциирует на протон Н+ и анион НвО2- и препятствует сдвигу рН. Акцептром протонов является ННв. В тканях увеличивается содержание углекислоты, что могло бы вести к закислению, но происходит связывание протонов по реакции: Н+ + НвО2-→ ННвО2→ ННв + О2 , что противодействует закислению.
В сумме на бикарбонатную и гемоглобин – оксигемоглобиновую системы приходится до 80% буферной ёмкости крови. Обе они функционируют вместе с лёгкими.
Белковая буферная система обусловлена амфотерными свойствами белков. Акцептором протонов являются аминогруппы белков: белок-NН2 + Н+ → белок NН3 + (противодействие закислению). Донором протонов служат карбоксильные группы белков: белок - СООН → СОО - + Н+ (противодействие защелачиванию). На долю белкового буфера приходится до 18% всей буферной емкости крови.
Фосфатная буферная система представлена фосфатами НРО42- /Н2РО4-. Двузамещённый фосфат является акцептором протонов: НРО42— + Н+→ Н2РО4- (противодействие закислению). Донором протонов служит однозмещённый фосфат: Н2РО4- → НРО42- + Н+ (противодействие защелачиванию).
рН= рК + lg ([НРО42-] / [ Н2РО4-]). Физиологические значение рН система поддерживает при соотношении Nа2НРО4 / NаН2РО4 = 4:1. На долю фосфатной буферной системы приходится около 4-5% буферной ёмкости крови. Она функционирует в основном с почками.
11.4.1. Нарушения кислотно-основного баланса
Изменения кислотно–основного баланса могут быть двух видов: ацидозы – закисление среды и алкалозы – защелачивание среды. По степени выраженности ацидозы
иалкалозы делят на 3 группы:
•компенсированные (сдвиг рН = 7,40 ± 0,05);
•субкомпенсированные (сдвиг рН = 7,40 ± 0,15);
•декомпенсированные (сдвиг рН = 7,40 ± 0,25).
По механизму развития выделяют следующие виды ацидозов и алкалозов:
•дыхательные (респираторные);
•метаболические;
•смешанные.
Для диагностики различных видов ацидозов и алкалозов применяют аппаратные методы измерения величины рН при разной концентрации СО2 в крови. По специальным
142
графикам-номограммам определяют несколько показателей кислотно-основного состояния.
1. Бикарбонаты крови
а) АВ - истинные (актуальные) бикарбонаты, содержащиеся в данных условиях;
б) SB - стандартные бикарбонаты), те же бикарбонаты, но рассчитанные на стандартные условия: рСО2 = 40 мм рт. ст., ННвО2 = 100%, t = 380. Содержание SB равно 19-28 ммоль/л.
2.Буферные основания - сумма всех буферных компонентов: бикарбонаты + белок + гемоглобин + фосфаты.
а) ВВ - реальные буферные основания, содержащиеся в физиологических условиях; б) NВВ - нормализованные буферные основания, рассчитанные на стандартные условия. Их концентрация равна 32-65 ммоль/л.
3.ВЕ - избыток или дефицит буферных оснований - разница между буферными основаниями (ВЕ = ВВ – NВВ). В норме ВЕ равна ± 2,3 ммоль/л. ВЕ – важный
показатель, позволяющий быстро принять меры для нормализации рН. Дыхательные ацидозы возникают при задержке СО2 при заболеваниях лёгких
(пневмония, пневмосклероз). Развивается сдвиг рН крови в кислую сторону в силу накопления угольной кислоты. Повышение парциального давления СО2 сопровождается увеличением концентрации бикарбонатов и увеличением АВ. Это, в свою очередь, приводит к незначительному возрастанию ВЕ.
Метаболические ацидозы возникают при накоплении в тканях кислых компонентов (молочная кислота, кетоновые тела), при задержке протонов в организме при заболеваниях почек. рН крови смещается в кислую сторону. Использование бикарбонатов для нейтрализации кислот ведёт к уменьшению АВ и, соответственно, к снижению парциального давления рСО2. Уменьшение содержания бикарбонатов сопровождается значительным снижением величины ВЕ.
Респираторные алкалозы наблюдаются при учащении дыхания и уменьшении содержания углекислоты. Реакция крови смещается в щелочную сторону. Дефицит углекислоты сопровождается снижением уровня АВ и, как следствие, уменьшением ВЕ.
Метаболические алкалозы возникают при потере кислот из организма. Например, при потере НСl при рвоте, избыточном выведении протонов через почки (при гиперальдерстеронизме) или при введении в организм щелочных компонентов. Реакция крови смещается в щелочную сторону. Накопление бикарбонатов крови сопровождается повышением концентрации СО2 и значительным избытком ВЕ.
11.4.2.Особенности кислотно-основного состояния у детей.
Уноворожденных выявляется более кислая реакция крови (рН может снижаться до 7,2), что связанно с высокой концентрацией лактата в крови.
Уноворожденных снижено р СО2, т.к. выше частота дыхания.
Удетей имеют место дефицит ВЕ (отрицательные значения ВЕ), т.к. повышено образование лактата и снижена способность почек к выведению протонов.
Удетей первых лет жизни выражена склонность к ацидозу.
11.5. Дыхательная функция крови
11.5.1. Транспорт кислорода и его нарушения
Перенос кислорода от лёгких к тканям кровью осуществляется в 2 формах:
•в растворённом состоянии,
•в виде оксигемоглобина.
Растворенный в плазме кислород составляет около 1,5% от всего переносимого кровью кислорода или 0,03 мл/100 мл крови. Невысокое содержание данной формы
143
кислорода связано с его ограниченной растворимостью в воде. Величина растворённого в крови кислорода может быть увеличена при использовании гипербарической оксигенации.
В виде оксигемоглобина переносится основная часть кислорода крови. Связывание кислорода с гемоглобином зависит от целого ряда факторов и, прежде всего, от парциального давления кислорода. В артериальной крови оно равно 80 мм рт. ст., в
HHbO |
|
% |
|
|
венозной |
-30-40 |
мм |
рт. |
ст. Соответственно |
|
2 |
|
|
насыщение гемоглобина кислородом в артериальной |
|||||||
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HHbO |
|
% |
|
|
крови составляет 100%, в венозной крови около 70%. |
|||||
100 |
|
|
|
|||||||
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
100 |
|
|
|
Кривая |
насыщения |
гемоглобина кислородом |
||||
70 |
|
|
|
носит S-образный |
характер. |
Это |
обусловлено |
|||
|
|
|
кооперативными |
изменениями |
конформации |
|||||
70 |
|
|
|
|||||||
|
|
|
протомеров |
в |
олигомерном |
гемоглобине. |
||||
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
Соединение кислорода с одним протомером резко |
|||||
|
|
|
|
|
повышает чувствительность к кислороду других |
|||||
|
|
|
|
pO |
протомеров. |
Такой |
характер кривой |
обеспечивает |
||
|
|
|
|
2 |
||||||
|
|
40 |
80 |
pO |
способность |
гемоглобина связывать |
и отдавать |
|||
|
|
2 |
||||||||
|
|
ммHg |
кислород в широком диапазоне его парциального |
|||||||
|
|
40 |
80 |
ммHg |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
давления. Отдача и поглощение кислорода составляют 30% или 5-6 мл/100 мл крови.
На характер кривой насыщения гемоглобина кислородом влияют:
•рН (эффект Бора) - закисление сопровождается присоединением протонов к НвО2- и последующей диссоциацией оксигемоглобина: Н*+ НвО2- → ННвО2→ННв+О2→в ткань (закисление облегчает отдачу кислорода в ткани);
•повышение концентрации угольной кислоты – источника протонов вызывает аналогичные сдвиги;
•повышение температуры увеличивает диссоциацию оксигемоглобина;
•повышение концентрации 2,3-дифосфоглицерата - аллостерического регулятора увеличивает отдачу кислорода оксигемоглобином.
Особенности транспорта кислорода у детей связаны с высоким содержанием фетального гемоглобина (НвF), который более прочно удерживает кислород, что отражает особенности внутриутробного дыхания. Фетальный гемоглобин имеет более короткий срок жизни, он легче окисляется и труднее отдаёт кислород.
Нарушения транспорта кислорода сопровождаются развитием гипоксии (дефицит кислорода в тканях). Различают высотную, альвеолярную (заболевания лёгких), циркуляторную (нарушение кровообращения), тканевую (нарушение тканевого дыхания), гемическую гипоксии. Гемическая гипоксия может носить характер гемолитической (гемолиз эритроцитов), железодефицитной, может также вызываться появлением форм гемоглобина, не способного переносить кислород. К данным формам относится
карбоксигемоглобин и метгемоглобин. Карбоксигемоглобин образуется при соединении гемоглобина с угарным газом (СО) в концентрации более 0,1%. Не участвует в транспорте кислорода метгемоглобин-ОН, образующийся при действии сильных окислителей, в частности, нитратов.
11.5.2. Транспорт СО2
Перенос углекислого газа от тканей к лёгким осуществляется кровью в 3-х формах:
•в растворённом состоянии (5%);
•в виде карбгемоглобина Нв-NН-СООН (15%);
•в виде бикарбонатов (80%).
Основной транспортной формой углекислого газа являются бикарбонаты.
В тканях в процессах тканевого дыхания накапливается угольная кислота: СО2+Н2О→Н2СО3.. Затем она связывается с калиевой солью гемоглобина с образованием в
144
эритроцитах бикарбоната калия: Н2СО3 + КНв→КНСО3 + Нв. Образовавшийся бикарбонат КНСО3 транспортируется в лёгкие.
В лёгких происходит образование оксигемоглобина: ННв+О2→ННвО2. Затем происходит взаимодействие оксигемоглобина с бикарбонатами с образованием угольной кислоты: ННвО2 + КНСО3 → Н2СО3. Образовавшаяся угольная кислота распадается с выделением углекислого газа, удаляемого при дыхании: Н2СО3 →Н2О + СО2.
11.6. Регуляция агрегатного состояния крови
11.6.1. Свёртывающая система крови
Свёртывающая система крови - это биологическая протеолитическая система, поддерживающая жидкое состояние крови и препятствующая кровопотере путём образования кровяного сгустка или тромба.
Всвёртывании крови выделяют 2 стадии:
•сосудисто-тромбоцитарный гемостаз – суживание сосудов, выделение эндотелиальных факторов, адгезия и агрегация тромбоцитов в участке повреждения эндотелия, в результате чего формируется тромбоцитарный тромб (или белый тромб);
•гемокоагуляция – образование фибринового сгустка, при участии тромбоцитарных, эритроцитарных и плазменных факторов.
11.6.1.1. Плазменные факторы свёртывающей системы крови
Плазменнные факторы гемокоагуляции классифицированы в 1954 Колером (ХIII факторов). Плазменные факторы чаще всего обозначают римскими цифрами.
Общая характеристика плазменных факторов свёртывающей системы крови.
•Все плазменные факторы свёртывающей системы, кроме IV, являются белками, чаще всего гликопротеидами глобулиновой фракции крови.
•Плазменные факторы синтезируются в неактивном состоянии.
•Активация этих факторов происходит различными механизмами:
а) путём их частичного протеолиза; б) путём их взаимодействия с кофакторами;
в) путём их взаимодействия с фосфолипидами мембран клеток и ионами кальция, что сопровождается конформационными перестройками.
•Большинство белковых факторов являются в активной форме протеолитическими ферментами (протеазами), содержащими в активном центре аминокислоту серин (например, II, VII, IX, X факторы).
•Все факторы свёртывания крови синтезируются в печени, для синтеза некоторых факторов (II, VII, IX, X) необходим витамин К.
Все плазменные факторы свёртывающей системы крови помимо римской цифры имеет тривиальное название чаще всего по фамилиям больных, у которых был обнаружен дефицит этих факторов.
I. Фибриноген – водорастворимый белок.
II.Протромбин – в активной форме является активным протеолитическим ферментом. Для его синтеза необходим витамин К.
III.Тканевой тромбопластин представляет собой фрагменты плазматических мембран, имеет большую молекулярную массу, богат липопротеидами, содержит нуклеиновые
кислоты.
IV. Ионы кальция (Са2+).
V. Проакцелерин – кофактор белковой природы. VI. Акцелерин (V активный).
VII. Проконвертин – в активной форме является ферментом, синтезируется при участии витамина К.
145
VIII. Антигемофилийный глобулин А (АГГА, фактор Вилленбранда) – является кофактором.
IX. Антигемофилийный глобулин В (фактор Кристмаса) – в активной является ферментом, синтезируется при участии витамина К.
X. Фактор Проуэра-Стюарта – в активной форме является сериновой протеазой, в синтезе которой участвует витамин К. Фактор Стюарта - в активной форме является протеолитическим ферментом.
XI. Фактор Розенталя – в активной форме протеолитический фермент. XII. Фактор Хагемана – гликопротеид, в активной форме фермент. XIII. Фибринстабилизирующий фактор - фермент трансамидиназа. XIV. Прекалликреин (ф. Флеттчера).
XV. Кининоген (ф. Фитцджеральда).
11.6.1.2. Схема свёртывания крови
Выделяют три главных стадии гемокоагуляции:
1.образование тромбопластина крови и тромбопластина ткани;
2.образование тромбина;
3.образование фибринового сгустка.
Различают 2 механизма гемокоагуляции: внутренний механизм свёртывания (в нём участвуют факторы, находящиеся внутри сосудистого русла) и внешний механизм свёртывания крови (в нём помимо внутрисосудистых факторов участвуют ещё и внешние факторы).
Внутренний механизм свёртывания крови (контактный)
Внутренний механизм гемокоагуляции запускается при повреждении эндотелия сосудов (например, при атеросклерозе, при действии высоких доз катехоламинов), в котором присутствует коллаген, фосфолипиды. К изменённому участку эндотелия присоединяется ХII фактор (пусковой фактор). Взаимодействуя с измененным эндотелием, он претерпевает конформационные структурные изменения и становится очень мощным активным протеолитическим ферментом. ХIIа фактор одновременно участвует в свёртывающей системе, антисвёртывающей системе, кининовой системе:
1.активирует свёртывающую систему крови;
2.активирует противосвёртывающую систему;
3.активирует агрегацию тромбоцитов;
4.активирует кининовую систему;
1стадия внутреннего механизма свёртывания крови – образование полного тромбопластина крови.
ХII фактор, контактируя с поврежденным эндотелием, переходит в ХII активный. ХIIа активирует прекалликреин (ХIY), который активирует кининоген (ХY). Кинины, в свою очередь, повышают активность ХII фактора.
ХII фактор активирует фактор ХI, который затем активирует IХ фактор (ф. Кристмаса). Фактор IХа взаимодействует с фактором YIII и ионами кальция. В результате образуется комплекс, включающий фермент, кофермент, ионы кальция (ф.IХа, ф.YIII,
Са2+). Данный комплекс активирует Х фактор при участии тромбоцитарного фактора Р3. В результате образуется активный тромбопластин крови, включающий ф.Ха, ф.Y, Са2+ и Р3.
Р3- представляет собой фрагмент мембран тромбоцитов, содержит липопротеиды, богат фосфолипидами.
2стадия – образование тромбина.
Активный тромбопластин крови запускает 2 стадию свёртывания крови, активируя переход протромбина в тромбин (ф.II →ф.II а). Тромбин активирует внешний и внутренний механизмы гемокоагуляции, а также антисвёртывающую систему, агрегацию тромбоцитов и высвобождение тромбоцитарных факторов.
146
Активный тромбин запускает 3 стадию свёртывания крови.
3 стадия заключается в образовании нерастворимого фибрина (I фактор). Под воздействием тромбина растворимый фибриноген последовательно переходит в фибринмономер, а затем в нерастворимый фибрин-полимер.
Фибриноген – водорастворимый белок, состоит из 6 полипептидных цепей, включающих 3 домена. Под действием тромбина от фибриногена отщепляются пептиды А и В, и в нём формируются участки агрегации. Фибриновые нити соединяются вначале в линейные цепи, а затем формируются ковалентные межцепочечные сшивки. В их образовании участвует ХIIIа фактор (фибринстабилизирующий), который активируется тромбином. Под действием фактора ХIIIа, являющегося ферментом трансамидиназой, в фибрине в процессе его полимеризации возникают связи между глютамином и лизином.
Фибриновый сгусток подвергается сжатию (ретракции) за счёт энергии АТФ и тромбоцитарного фактора Р8 (ретрактоэнзим).
Механизм свёртывания носит каскадный характер, т.е. усиливается от предшествующего этапа к последующему благодаря наличию обратных связей. Так, фактор IIа активирует ХIII фактор, Y фактор, Р3 и YIII фактор.
|
контактная |
|
|
XII |
поверхность |
XIIа |
прекалликреин |
|
|||
|
|
|
(XIV) |
кининоген (XV)
XI |
XIа |
|
|
IX |
IXа |
VIII |
2+ |
Ca |
|
X |
Xа |
V |
Ca |
2+ |
P |
|
ПТК |
(полный тромбопластин |
1 стадия |
|
3 |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
крови) |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 стадия |
|
II |
|
IIа |
|
|
|
|
XIII |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
|
фибрин мономер |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
XIIIа |
3 стадия |
|
|
|
фибрин полимер |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сгусток
Внешний механизм свёртывания крови (прокоагулянтный)
1 стадия – образование активного тромбопластина тканей включается при травме,
разрыве сосуда и контакте плазмы крови с тканями. Тканевой тромбопластин (фактор III) в плазме крови активирует YII фактор. В результате образуется активный тромбопластин тканей, состоящий из фермента, кофермента и ионов кальция (ф.III ,ф.YII а, Са2+).
2 стадия – образование тромбина происходит в следующей последовательности: тромбопластин тканей активирует Х фактор с образованием комплекса, включающего ф.Ха, ф.Y, Са2+, который активирует тромбин (ф. II→ф.IIа).
3 стадия – образование фибрина осуществляется при воздействии тромбина на фибриноген.
11.6.1.3. Витамин К
Важную роль в свёртывании крови играет витамин К (нафтохинон, антигеморрагический витамин). Суточная потребность в нём составляет 10-20 мкг.
147
Витамин К необходим для синтеза факторов II ,YII, IХ и Х, в которых образуется γ - карбоксиглютаминовая кислота с добавочной карбоксильной группой. В результате данной реакции повышается кальцийсвязывающаяя способность указанных факторов свёртывания крови.
О
R |
1 |
|
R |
2 |
|
витамин К |
О |
|
|
СOOH |
|
|
|
СН |
СOOH |
|
|
СН |
2 |
|
|
|
|
Н |
N |
СН |
СOOH |
2 |
|
|
|
γ-карбоксиглютамат |
|||
11.6.2. Противосвёртывающая система крови
Противосвёртывающая система уравновешивает активность свёртывающей системы. Она включает компоненты, противодействующие факторам свёртывания крови на каждой стадии гемокоагуляции.
Свёртывающая система |
Противосвёртывающая система |
||
Тромбопластин |
Антитромбопластины |
||
Тромбин |
1) |
антитромбины; |
|
2) |
тромбин-активатор противосвёртывающей системы. |
||
|
|||
Фибрин |
Фибринолитическая система |
||
Факторы противосвёртывающей системы называются антикоагулянтами. Антитромбопластины – антикоагулянты, препятствующие образованию
тромбопластина. К ним относятся белки, фосфолипиды:
•ингибиторы сериновых протеаз (серпины) – гликопротеиды, синтезируются в печени, эндотелии сосудов и блокируют II, YII, IХ Х факторы;
•α-2-макроглобулин – обладает антипротеазной активностью, блокирует протеолитические ферменты свёртывающей системы крови;
•антиконвертин – ингибирует YII фактор;
•специфические антифакторы ХI, ХII факторов.
Тромбиновый компонент антисвёртывающей системы – активный тромбин запускает противосвёртывающий каскадный механизм. Тромбин взаимодействует с особым белком эндотелия сосудов тромбомодулином с образованием комплекса: тромбомодулин, Са2+ , IIа. Этот комплекс активирует протеазу, обозначаемую как протеин «С». Протеин «С» взаимодействует с кофактором - протеином «S» и ионами кальция. Комплекс, включающий протеин «С», протеин «S», Са2+ разрушает Y и YIII факторы свёртывания крови.
II + тромбомодулин + Ca2+
активирует
протеин С + протеин S + Ca2+
V, VIII 
уменьшение свертывания крови
148
Антитромбины инактивируют тромбин. Наиболее активным является антитромбин 3 – гликопротеид, синтезирующийся в печени, эндотелии. Антитромбин 3 активируется гепарином, разрушает тромбин, уменьшая активность свёртывающей системы.
Фибринолитическая система подвергает расщеплению (фибринолизу)
образовавшийся кровяной сгусток. Основным компонентом фибринолитической системы является фермент плазмин (фибринолизин). Он представляет собой очень активный протеолитический фермент, способный растворять фибриновый сгусток. Плазмин синтезируется из неактивного предшественника плазминогена. В переходе плазминогена в плазмин участвуют активаторы двух видов:
1.прямые активаторы, к которым относятся:
•тканевые активаторы плазминогена (ТАП), синтезирующиеся в эндотелии (особенно активны в плаценте, матке, предстательной железе);
•трипсин;
•калликреин;
•ХIIа фактор;
•урокиназа.
2.проактиваторы, которые переходят в активаторы под действием ферментов стрептокиназы и лизокиназы.
плазминоген |
|
лизокиназа стрептокиназа |
тканевые активаторы |
|
трипсин |
проактиваторы |
урокиназа |
|
|
|
калликреин |
активаторы |
XIIa |
|
|
плазмин |
|
Для фибринолитической системы существует антифибринолитическая система.
11.6.3.Детские особенности системы гемостаза
Кмоменту рождения ребёнка в крови имеются все факторы свёртывающей и антисвёртывающей систем. Концентрация некоторых из них (I, Y, YIII , ХIII) равна концентрации взрослых. Некоторые факторы (II, YII, IХ, Х) содержатся в меньшей концентрации. Концентрация плазмина составляет 1/3 от уровня взрослых.
11.6.4.Нарушения гемостаза
Нарушения свёртывания крови наблюдается при тромбоцитоппатиях, тромфоцитофилиях, тромбоцитопениях. Могут развиваться тромботические состояния, при которых преобладает активность свёртывающей системы. При геморрагических состояниях преобладает активность противосвёртывающей системы крови. Возможны наследственные гемофилии: гемофилия А (дефект YIII фактора), гемофилия В (дефект IХ фактора), гемофилия С (дефект ХI фактора).
12. ВОДНО–МИНЕРАЛЬНЫЙ ОБМЕН
12.1. Водно-солевой обмен
Общее содержание воды в организме взрослого человека составляет 60 – 65% (около 40 л). Наиболее гидратированы головной мозг, почки. Жировая, костная ткань, наоборот, содержат небольшое количество воды.
Вода в организме распределена в разных отделах (компартментах, бассейнах): в клетках, в межклеточном пространстве, внутри сосудов.
149
Особенностью химического состава внутриклеточной жидкости является высокое содержание калия и белков. Внеклеточная жидкость содержит более высокие концентрации натрия. Значения рН внеклеточной и внутриклеточной жидкости не различаются. В функциональном отношении принято выделять свободную и связанную воду. Связанная вода – та её часть, которая входит в состав гидратных оболочек биополимеров. Количество связанной воды характеризует интенсивность обменных процессов.
Биологическая роль воды в организме.
•Транспортная функция, которую вода выполняет как универсальный растворитель;
•Определяет диссоциацию солей, будучи диэлектриком;
•Участвует в различных химических реакциях: гидратация, гидролиз, окислительно - востановительные реакции (например, β - окисление жирных кислот).
Обмен воды.
Общий объём обмениваемой жидкости для взрослого человека равен 3-3,5 литра (50 г /кг массы тела) в сутки. Для взрослого человека характерен водный баланс, т.е. поступление жидкости равно её выведению.
Вода поступает в организм как таковая в виде жидких напитков (около 50% потребляемой жидкости), в составе пищевых продуктов. 500 мл составляет эндогенная вода, образующаяся в результате окислительных процессов в тканях,
Выведение воды из организма происходит через почки (1,5 л – диурез), путём испарения с поверхности кожи, лёгких (около 1 л), через кишечник (около 100 мл).
Факторы движения воды в организме.
Вода в организме постоянно перераспределяется между кровью и тканями Движение воды в организме осуществляется при участии ряда факторов, к которым относятся:
•осмотическое давление, создаваемое различной концентрацией солей (вода движется в сторону более высокой концентрации соли);
•онкотическое давление, создаваемое перепадом концентрации белков (вода движется в сторону более высокой концентрации белка);
•гидростатическое давление, создаваемое работой сердца.
Обмен воды тесно связан с обменом Na и К.
12.1.1. Обмен натрия и калия
Общее содержание натрия в организме составляет 100 г. При этом 50% приходится на внеклеточный натрий, 45% - на натрий, содержащийся в костях, 5% - на внутриклеточный натрий. Содержание натрия в плазме крови равно 130-150 ммоль/л, в клетках крови - 10 – 30 ммоль/л. Потребность в натрии для взрослого человека составляет около 4-6 г/ сутки.
Общее содержание калия в организме взрослого человека составляет 160 г. 90% этого количества содержится внутриклеточно, 10% распределяется во внеклеточном
150
пространстве. В плазме крови содержится 4 - 5 ммоль/л, внутри клеток - 110 ммоль/л. Суточная потребность в калии для взрослого человека составляет 2-4 г.
Биологическая роль натрия и калия:
•важнейшие осмотически активные катионы;
•определяют распределение воды в организме;
•влияют на электровозбудимость клеток;
•участвуют (Na) во всасывании аминокислот, моносахаров;
•калий необходим для биосинтетических процессов.
Всасывания натрия и калия происходит в желудке и в кишечнике. Натрий может незначительно депонироваться в печени. Натрий и калий выводятся из организма в основном через почки, в меньшей степени через потовые железы и через кишечник.
В перераспределении натрия и калия между клетками и внеклеточной жидкостью участвует натрий - калиевая АТФ-аза - мембранный фермент, который за счёт энергии АТФ перемещает ионы натрия и калия против градиента концентрации. Создаваемый перепад концентрации натрия и калия обеспечивает процесс возбуждения ткани.
12.1.2. Регуляция водно-солевого обмена
Регуляция обмена воды и солей осуществляется при участии центральной нервной системы, вегетативной нервной системы и эндокринной системы.
В центральной нервной системе при повышении осмотических свойств крови формируется чувство жажды. Возбуждение питьевого центра, находящегося в гипоталамусе, приводит к потреблению воды и восстановлению её количества в организме.
Вегетативная нервная система участвует в регуляции водного обмена путём регуляции процесса потоотделения.
К гормонам, участвующим в регуляции водно–солевого обмена, относятся антидиуретический гормон, минералокортикоиды, натрийуретический гормон предсердий..
Антидиуретический гормон синтезируется в гипоталамусе, перемещается в заднюю долю гипофиза, откуда выделяется в кровь. Данный гормон задерживает воду в организме путём усиления обратной реабсорбции воды в почках, за счёт активации синтеза в них белка аквапорина.
Альдостерон – гормон коркового слоя надпочечников способствует задержке натрия в организме и потере ионов калия через почки. Считается, что данный гормон способствует синтезу белков натриевых каналов, определяющих реабсорбцию натрия. Он также активирует цикл Кребса и синтез АТФ, необходимого для процессов реабсорбции натрия. Альдостерон активирует синтез белков - транспортёров калия, что сопровождается повышенным выведением калия из организма.
Функция и антидиуретического гормона, и альдостерона тесно взаимосвязана с ренин - ангиотензиновой системой крови.
Ренин-ангиотензивная система крови.
При уменьшении кровотока через почки в результате обезвоживания организма в почках вырабатывается протеолитический фермент ренин, который переводит ангиотензиноген (α2 - глобулин) в ангиотензин I - пептид, состоящий из 10 аминокислот. Ангиотензин I под действием ангиотезинпревращающего фермента (АПФ) подвергается дальнейшему протеолизу и переходит в ангиотензин II, включающий 8 аминокислот, Ангиотензин II суживает сосуды, стимулирует выработку антидиуретического гормона и альдостерона, которые задерживают воду.
151
|
ренин |
ангиотензиноген |
ангиотензин I |
|
АПФ |
|
ангиотензин II |
·суживает сосуды
·стимулирует выработку альдостерона и антидиуретического гормона
Натрийуретический пептид вырабатывается в предсердиях в ответ на увеличение объёма воды в организме и на растяжения предсердий. Он состоит из 28 аминокислот, представляет собой циклический пептид с дисульфидными мостиками. Натрийуретический пептид способствует выведению натрия и воды из организма.
12.1.3.Нарушение водно-солевого обмена
Кнарушениям водно–солевого обмена относятся обезвоживание, гипергидратация, отклонения концентрации натрия и калия в плазме крови.
Обезвоживание (дегидратация) сопровождается тяжёлыми нарушениями функции центральной нервной системы. Причинами обезвоживания организм могут являться:
•водный голод;
•расстройства функции желудочно-кишечного тракта (диарея, неукротимая рвота);
•увеличение потери через лёгкие (одышка, гипертермия);
•усиленное потоотделение;
•сахарный и несахарный диабет.
Гипергидратация – увеличение количества воды в организме может наблюдаться при ряде патологических состояний:
•повышенное поступление жидкости в организм;
•почечная недостаточность;
•нарушение кровообращения;
•заболевания печени.
Местным проявлением накопления жидкости в организме являются отёки. «Голодные» отёки наблюдаются вследствие гипопротеинемии при белковом
голодании, заболеваниях печени. «Сердечные» отёки возникают при нарушении гидростатического давления при заболеваниях сердца. «Почечные» отёки развиваются в результате изменения осмотического и онкотического давления плазмы крови при болезнях почек
Гипонатриемия, гипокалиемия проявляются нарушением возбудимости, поражением нервной системы, нарушением ритма сердца. Эти состояния могут возникать при различных патологических состояниях:
•нарушение функции почек;
•многократная рвота;
•диарея;
•нарушение выработки альдостерона, натрийуретического гормона.
12.1.4.Роль почек в водно-солевом обмене
Впочках происходит фильтрация, реабсорбции, секреция натрия, калия. На почки оказывают регулирующее влияние альдостерон, антидиуретический гормон. В почках вырабатывается ренин – пусковой фермент ангиотензиновой системы. Почки
осуществляют выделение протонов, и тем самым, регулируют рН.
152
12.1.5.Особенности водного обмена у детей
Удетей повышено общее содержание воды, которое у новорожденных достигает 75%. В детском возрасте отмечается иное распределение воды в организме: снижено количество внутриклеточной воды до 30%, что обусловлено пониженным содержанием внутриклеточных белков. В то же время повышено содержание внеклеточной воды до 45%, что связано более высоким содержанием гидрофильных гликозаминогликанов в межклеточном веществе соединительной ткани.
Водный обмен в детском организме протекает более интенсивно. Потребность в воде у детей в 2-3 раза выше, чем у взрослых людей. Для детей характерно выделение в составе пищеварительных соков большого количества воды, которая быстро подвергается обратному всасыванию. У детей раннего возраста иное соотношение потерь воды из организма: больше доля воды, выделяемой через лёгкие и кожу. Для детей характерна задержка воды в организме (положительный водный баланс)
В детском возрасте наблюдается неустойчивая регуляция водного обмена, не сформировано чувство жажды, вследствие чего выражена склонность к обезвоживанию.
В течение первых лет жизни преобладает выведение калия над выведением натрия.
12.2. Кальций - фосфорный обмен
Общее содержание кальция составляет 2% от массы тела (около 1,5 кг). 99% его сосредоточено в костях, 1% составляет внеклеточный кальций. Содержание кальция в плазме крови равняется 2,3-2,8 ммоль/л, 50% этого количества приходится на ионизированный кальций и 50% - на белковосвязанный кальций.
Функции кальция:
•пластический материал;
•участвует в мышечном сокращении;
•участвует в свёртывании крови;
•регулятор активности многих ферментов (играет роль вторичного посредника). Суточная потребность в кальции для взрослого человека составляет 1,5 г. Всасывание
кальция в желудочно–кишечном тракте лимитировано. Всасывается примерно 50% кальция пищевых продуктов при участии кальцийсвязывающего белка. Будучи внеклеточных катионом, кальций поступает в клетки через кальциевые каналы, депонируется в клетках в саркоплазматическом ретикулуме и митохондриях.
Общее содержание фосфора в организме составляет 1% от массы тела (около 700 г). 90% фосфора содержится в костях, 10% приходится на внутриклеточный фосфор. В плазме крови содержание фосфора равно 1-2 ммоль/л.
Функции фосфора:
•пластическая функция;
•входит в состав макроэргов (АТФ);
•компонент нуклеиновых кислот, липопротеидов, нуклеотидов, солей;
•входит в состав фосфатного буфера;
•регулятор активности многих ферментов (фосфорилирование – дефосфорилирование ферментов);
•играет роль вторичного посредника для некоторых гормонов всоставе цАМФ. Суточная потребность в фосфоре для взрослого человека составляет около 1,5 г. В
желудочно–кишечном тракте фосфор всасывается при участии щелочной фосфатазы. Кальций и фосфор выводятся из организма в основном через почки, незначительное
их количество теряется через кишечник.
12.2.1.Регуляция кальций – фосфорного обмена.
Врегуляции обмена кальция и фосфора участвуют паратгормон, кальцитонин, витамин Д.
153
Паратгормон повышает уровень кальция в крови и одновременно снижет уровень фосфора. Повышение содержания кальция связано с активацией фосфатазы, коллагеназы остеокластов, в результате чего при обновлении костной ткани происходит «вымывание» кальция в кровь. Кроме того, паратгормон активирует всасывание кальция в желудочно – кишечном тракте при участии кальцийсвязывающего белка и уменьшает выведение кальция через почки. Фосфаты под действием паратгоромна, наоборот, усиленно выводятся через почки.
Кальцитонин снижает уровень кальция и фосфора в крови. Кальцитонин уменьшает активность остеокластов и, тем самым, снижает выделение кальция из костной ткани.
13.2.1.1. Витамин D
Витамин D (холекальциферол, антирахитический витамин) относится к жирорастворимым витаминам. Суточная потребность в витамине составляет 25 мкг. Витамин D под действием УФ - лучей синтезируется в коже из его предшественника 7- дегидрохолестерина, который в комплексе с белком поступает в печень. В печени при участии микросомальной системы оксигеназ происходит его окисление в 25 положении с образованием 25 -гидрокисихолекальциферола. Этот предшественник витамина при участии специфического транспортного белка переносится в почки, где подвергается второй реакции гидроксилирования в первом положении с образованием активной формы витамина D3 - 1,25-дигидрохолекальциферола (или кальцитриола). Реакция гидроксилирования в почках активируется паратгормоном при снижении уровня кальция в крови. При достаточном содержании кальция в организме в почках образуется неактивный метаболит 24,25 (ОН). В реакциях гидроксилирования принимает участие витамин С.
Витамин D3 действует аналогично стероидным гормонам. Проникая в клетки – мишени, он взаимодействует с рецепторами, которые мигрируют в ядро клетки. В энтероцитах этот гормон – рецепторный комплекс стимулирует транскрипцию иРНК, отвечающую за синтез белка – переносчика кальция. В кишечнике усиливается всасывание кальция при участии кальцийсвязывающего белка и Са2+- АТФ-азы. В костной ткани витамин D3 стимулирует процесс деминерализации. В почках активация витамином D3 кальциевой АТФ-азы сопровождается увеличением реабсорбции ионов кальция и фосфатов. Кальцитриол участвует в регуляции процессов роста и дифференцировки клеток костного мозга. Он обладает антиоксидантным и противоопухолевым действием.
Гиповитаминоз приводит к заболеванию рахитом.
Гипервитаминоз приводит к выраженной деминерализации костей, кальцификации мягких тканей.
12.2.2. Нарушения кальций – фосфорного обмена
Рахит проявляется нарушением минерализации костной ткани. Заболевание может быть следствием гиповитаминоза D3., отсутствием солнечных лучей, недостаточной чувствительностью организма к витамину. Биохимическими симптомами рахита являются снижение уровня кальция и фосфора в крови и снижение активности щелочной фосфатазы. У детей рахит проявляется нарушением остеогенеза, деформаций костей, гипотонией мышц, повышенной нервно-мышечной возбудимостью. У взрослых людей гиповитаминоз приводит к кариесу и остеомаляции, у пожилых людей – к остеопорозу.
У новорожденных может развиваться транзиторная гипокальциемия, поскольку прекращается поступление кальция из организма матери и наблюдается гипопаратиреоз.
Гипокальцемия, гипофосфатемия могут встречаться при нарушении выработки паратгормона, кальцитонина, нарушении функции желудочно – кишечного тракта (рвота, диарея), почек, при механической желтухе, в период заживления переломов.
12.3. Обмен железа и его нарушения
154
Общее содержание железа в организме взрослого человека составляет 5 г. Железо распределяется в основном внутриклеточно, где преобладает гемовое железо: гемоглобин, миоглобин, цитохромы. Внеклеточное железо представлено белком трансферрином. В плазме крови содержание железа равно 16-19 мкмоль/л, в эритроцитах - 19 ммоль/л. Обмен железа у взрослых людей составляет 20-25 мг/сутки. Основная часть этого количества (90%) составляет эндогенное железо, освобождающееся при распаде эритроцитов, 10% - экзогенное железо, поступающее в составе пищевых продуктов.
Биологические функции железа:
•обязательный компонент окислительно - восстановительных процессов в организме;
•транспорт кислорода (в составе гемоглобина);
•депонирование кислорода (в составе миоглобина);
•антиоксидантная функция (в составе каталазы и пероксидаз);
•стимулирует иммунные реакции в организме.
Всасывание железа происходит в кишечнике и является лимитированным процессом. Считается, что всасывается 1/10 часть железа пищевых продуктов. В пищевых продуктах содержится окисленное 3-х валентное железо, которое в кислой среде желудка переходит в Fе2+. Всасывание железа происходит в несколько этапов: поступление в энтероциты при участии муцина слизистой оболочки, внутриклеточный транспорт ферментами энтероцитов, переход железа в плазму крови. Во всасывании железа участвует белок апоферритин, который связывает железо и накапливается в слизистой кишечника, создавая депо железа. Эта стадия обмена железа является регуляторной: синтез апоферритина уменьшается при недостатке железа в организме.
Всосавшееся железо транспортируется в составе белка трансферрина, где окисляется церулоплазмином до Fе3+ , в результате чего возрастает растворимость железа. Трансферрин взаимодействует с тканевыми рецепторами, количество которых очень вариабельно. Этот этап обмена также является регуляторным.
Железо может депонироваться в форме ферритина и гемосидерина. Ферритин печени
– водорастворимый белок, содержащий до 20% Fе2+ в виде фосфата или гидроксида. Гемосидерин – нерастворимый белок, содержит до 30% Fе3+, включает в свой состав полисахариды, нуклеотиды, липиды.
Выведение железа из организма происходит в составе слущивающегося эпителия кожи, кишечника. Незначительное количество железа теряется через почки с жёлчью и слюной.
К наиболее часто встречающейся патологии обмена железа относится железодефицитная анемия. Однако возможно и перенасыщение организма железом с накоплением гемосидерина и развитием гемохроматоза.
13. ТКАНЕВАЯ БИОХИМИЯ
13.1. БИОХИМИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Разнообразные виды соединительной ткани построены по единому принципу: в большой массе межклеточного основного вещества (протеогликаны и сетчатые гликопротеиды) распределены волокна (коллагеновые, эластиновые, ретикулиновые) и разнообразные клетки (макрофаги, фибробласты, и другие клетки).
Соединительная ткань выполняет разнообразные функции:
•опорная функция (костный скелет);
•барьерная функция;
•метаболическая функция (синтез в фибробластах химических компонентов ткани);
•депонирующая функция (накопление меланина в меланоцитах);
•репаративная функция (участие в заживлении ран);
•участие в водно-солевом обмене (протеогликаны связывают внеклеточную воду).
155
Состав и обмен основного межклеточного вещества.
Материал о структуре протеогликанов и гликопротеидов изложен в разделе «Химия углеводов».
Синтез гликопротеидов и протеогликанов.
Углеводный компонент протеогликанов представлен гликозаминогликанами (ГАГ), включающими в свой состав ацетиламиносахара и уроновые кислоты. Исходным веществом для их синтеза служит глюкоза.
1)Глюкозо - 6 - фосфат → фруктозо - 6-фосфат глютамин→ глюкозамин.
2)глюкоза → УДФ-глюкоза → УДФ - глюкуроновая кислота
3)глюкозамин + УДФ-глюкуроновая кислота + ФАФС → ГАГ
4)ГАГ + белок → протеогликан
Распад протеогликанов, гликопротеидов осуществляется различными ферментами: гиалуронидазой, идуронидазой, гексаминидазами, сульфатазами.
Обмен белков соединительной ткани. Обмен коллагена
Основным белком соединительной ткани является коллаген (структуру смотри в разделе «Химия белков»). Коллаген - это полиморфный белок с различными вариантами сочетания полипептидных цепей в его составе. В организме человека преобладают фибриллообразующие формы коллагена 1,2,3 типа.
Синтез коллагена.
Синтез коллагена происходит в фиробластах и во внеклеточном пространстве, включает несколько стадий. На первых стадиях синтезируется проколлаген (содержит N и С концевые фрагменты). Затем происходит посттрансляционная модификация проколлагена двумя способами: путём окисления (гидроксилирование) и путём гликозилирования.
1)окислению подвергается аминокислоты лизин и пролин при участии ферментов
лизиноксигеназы, пролиноксигеназы, ионов железа и витамина С. Образовавшиеся гидроксилизин, гидроксипролин, участвуют в формировании поперечных связей в коллагене;
2)присоединение углеводного компонента осуществляется при участии ферментов
гликозилтрансфераз.
Модифицированный проколлаген выделяется в межклеточное пространство, где подвергается частичному протеолизу путём отщепления концевых N и С фрагментов. В результате проколлаген переходит в тропоколлаген - структурный блок коллагенового волокна.
Распад коллагена.
Коллаген - медленно обменивающийся белок. Распад коллагена осуществляется ферментом коллагеназой. Она является цинксодержащим ферментом, который синтезируется в виде проколлагеназы. Проколлагеназа активируется трипсином, плазмином, калликреином путём частичного протеолиза. Коллагеназа расщепляет коллаген в середине молекулы на большие фрагменты, которые далее расщепляются цинксодержащими ферментами желатиназами.
13.1.1.Витамин С
Вобмене коллагена очень важную роль играет витамин С (аскорбиновая кислота, антицинготный витамин). По химической природе он является лактоном кислоты, по структуре близкой глюкозе. Суточная потребность в аскорбиновой кислоте для взрослого человека составляет 50 – 100 мг. Витамин С распространён в фруктах, овощах. Роль витамина С заключается в следующем:
• участвует в синтезе коллагена;
156
•участвует в обмене тирозина;
•участвует в переходе фолиевой кислоты в ТГФК;
•является антиоксидантом.
Авитаминоз «С» проявляется цингой (гингивит, анемия, кровоточивость).
Обмен эластина.
Обмен эластина изучен недостаточно. Считается, что синтез эластина в виде проэластина происходит в основном в эмбриональном периоде. Распад эластина осуществляется ферментом нейтрофилов эластазой, который синтезируется в виде неактивной проэластазы.
Особенности состав и обмена соединительной ткани в детском возрасте.
•Выше содержание протеогликанов;
•Иное соотношение ГАГ: больше гиалуроновой кислоты, меньше хондроитинсульфатов и кератансульфатов;
•Преобладает коллаген 3 типа, менее устойчивый и более быстро обменивающийся;
•Более интенсивный обмен компонентов соединительной ткани.
Нарушения обмена соединительной ткани.
Возможны врождённые нарушения обмена гликозаминогликанов и протеогликанов – мукополисахаридозы. Вторую группу заболеваний соединительной ткани составляют коллагенозы, в частности, ревматизм. При коллагенозах наблюдается деструктция коллагена, одним из симптомов которой является гидроксипролинурия.
13.2. БИОХИМИЯ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ
Химический состав мышц: 80-82% составляет вода, 20% составляет сухой остаток. 18% сухого остатка приходится на белки, остальная часть его представлена азотистыми небелковыми веществами, липидами, углеводами, минеральными веществами.
Белки мышц.
Белки мышц делятся на 3 вида:
1)саркоплазматические (водорастворимые) белки, составляют 30% всех белков мышц;
2)миофибриллярные (солерастворимые) белки, составляют 50% всех белков мышц;
3)стромальные (водонерастворимые) белки, составляют 20% всех мышечных белков. Миофибриллярные белки представлены миозином, актином, (основные белки)
тропомиозином и тропонином (минорные белки).
Миозин - белок толстых нитей миофибрилл, имеет молекулярную массу около 500 000 д, состоит из двух тяжёлых цепей и 4 лёгких цепей. Миозин относится к группе глобулярно - фибрилярных белков. В нём чередуются глобулярные «головки» из лёгких цепей и фибриллярные «хвосты» из тяжёлых цепей. «Головка» миозина обладает ферментативной АТФ-азной активностью. На миозин приходится 50% миофибриллярных белков.
Актин представлен двумя формами глобулярной (G-форма), фибриллярной (F-форма). G- форма имеет молекулярную массу 43 000 д. F-форма актина имеет вид закрученных нитей из шаровидных G-форм. На этот белок приходится 20-30% миофибриллярных белков.
Тропомиозин - минорный белок с молекулярной массой 65 000 д. Он имеет овальную палочковидную форму, укладывается в углублениях активной нити, и выполняет функцию «изолятора» между активной и миозиновой нитью.
Тропонин – Са - зависимый белок, который меняет свою структуру при взаимодействии с ионами кальция.
157
Саркоплазматитческие белки представлены миоглобином, ферментами, компонентами дыхательной цепи.
Стромальные белки - коллаген, эластин.
Азотистые экстрактивные вещества мышц.
К азотистым небелковым веществам относятся нуклеотиды (АТФ), аминокислоты (в частности, глютамат), дипептиды мышц (карнозин и ансерин). Данные дипептиды влияют на работу натриевых, кальциевых насосов, активируют работу мышц, регулируют апопоптоз, являются антиоксидантами. К азотистым веществам относится креатин, фосфокреатин и креатинин. Креатин синтезируется в печени и транспортируется в мышцы.
Органические безазотистые вещества
В мышцах содержатся все классы липидов. Углеводы представлены глюкозой, гликогеном и продуктами углеводного обмена (лактат, пируват).
Минеральные вещества
В мышцах содержится набор многих минеральных веществ. Наиболее высока концентрация кальция, натрия, калия, фосфора.
Химизм мышечного сокращения и расслабления.
При возбуждении поперечно – полосатых мышц происходит выход ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму, где концентрация Са2+ увеличивается до 10-3 моля. Ионы кальция взаимодействует с регуляторным белком тропонином, изменяя его конформацию. В результате этого происходит смещение регуляторного белка тропомиозина вдоль актинового волокна и освобождение участков взаимодействия актина и миозина. Активируется АТФ-азная активность миозина. За счёт энергии АТФ изменяется угол наклона «головки» миозина по отношению к «хвосту», и в результате происходит скольжение актиновых нитей относительно миозиновых, наблюдается сокращение мышц.
По прекращении поступления импульсов ионы кальция «закачивается» в саркоплазматический ретикулум при участии Са - АТФ-азы за счёт энергии АТФ. Концентрация Са2+ в цитоплазме снижается до 10-7 моля, что ведёт к освобождению тропонина от ионов кальция. Это, в свою очередь, сопровождается изоляцией сократительных белков актина и миозина белком тропомиозином, происходит
расслабление мышц.
Для мышечного сокращения последовательно используются следующие источники энергии:
1)ограниченный запас эндогенного АТФ;
2)незначительный фонд креатинфосфата;
3)образование АТФ за счёт 2 молекул АДФ при участии фермента миокиназы (2 АДФ → АМФ + АТФ);
4)анаэробное окисление глюкозы;
5)аэробные процессы окисления глюкозы, жирных кислот, ацетоновых тел.
159
Углеводы содержатся в ткани мозга в очень низкой концентрации, что является следствием активного использования глюкозы в нервной ткани. Углеводы представлены глюкозой в концентрации 0,05%, метаболитами углеводного обмена.
Минеральные вещества
Натрий, кальций, магний, распространены в сером и белом веществе довольно равномерно. В белом веществе отмечается повышенная концентрация фосфора.
Основная функция нервной ткани заключается в проведении и передаче нервного импульса.
Проведение нервного импульса
Проведение нервного импульса связано с изменением концентрации натрия и калия внутри и вне клеток. При возбуждении нервного волокна резко увеличивается проницаемость нейронов и их отростков для натрия. Натрий из внеклеточного пространства поступает внутрь клеток. Выход калия из клеток задерживается. В результате происходит возникновение заряда на мембране: наружная поверхность приобретает отрицательный заряд, а внутренняя положительный заряд - возникает потенциал действия. По окончании возбуждения ионы натрия «выкачиваются» во внеклеточное пространство при участии К,Na-АТФ-азы, и мембрана перезаряжается. Снаружи мембраны возникает положительный заряд, а внутри - отрицательный заряд - возникает потенциал покоя.
Передача нервного импульса
Передача нервного импульса в синапсах осуществляется с помощью нейромедиаторов. Классическими нейромедиаторами являются ацетилхолин и норадреналин.
Ацетилхолин синтезируется из ацетил-КоА и холина при участии фермента ацетилхолинтрансферазы, накапливается в синаптических пузырьках, выделяется в синаптическую щель и взаимодействует с рецепторами постсинаптической мембраны. Ацетилхолин разрушается ферментом холинэстеразой.
НO |
СН |
|
|
СН |
|
N |
+ |
(СН ) |
|
|
||||
2 |
|
2 |
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 3 |
|
|
|||
|
|
|
|
холин |
|
|
|
|
O |
|
|
ацетил-КоА |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Н С |
C |
|
S |
KoA |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
НS |
KoA |
|
|
||
Н |
С |
C |
|
O |
СН |
|
СН |
|
N |
+ |
|
(СН ) |
||
|
2 |
2 |
|
|
||||||||||
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 3 |
||
|
|
|
|
|
ацетилхолин |
|
|
|
|
|||||
Норадреналин синтезируется из тирозина, разрушается ферментом
моноаминоксидазой.
160
В качестве медиаторов могут выступать также ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), серотонин, глицин.
Особенности метаболизма нервной ткани заключаются в следующем:
•наличие гематоэнцефалического барьера ограничивает проницаемость мозга для многих веществ;
•преобладают аэробные процессы;
•основным энергетическим субстратом является глюкоза.
Удетей к моменту рождения сформировано 2/3 нейронов, остальная часть их формируется в течение первого года. Масса мозга у годовалого ребёнка составляет около 80% от массы мозга взрослого человека. В процессе созревания мозга резко увеличивается содержание липидов, активно протекают процессы миелинизации.
13.4.БИОХИМИЯ ПЕЧЕНИ
Химический состав ткани печени: 80% вода, 20% сухой остаток (белки, азотистые вещества, липиды, углеводы, минеральные вещества).
Печень участвует во всех видах обмена организма человека.
Углеводный обмен
В печени активно протекает синтез и распад гликогена, глюконеогенез, происходит усвоение галактозы и фруктозы, активен пентозофосфатный путь.
Липидный обмен
В печени происходит синтез триацилглицеринов, фосфолипидов, холестерина, синтез липопротеидов (ЛПОНП, ЛПВП), синтез жёлчных кислот из холестерина, синтез ацетоновых тел, которые затем транспортируются в ткани,
Азотистый обмен
Для печени характерен активный обмен белков. В ней происходит синтез всех альбуминов и большинства глобулинов плазмы крови, факторов свёртывания крови. В печени активно протекает катаболизм аминокислот – дезаминирование, трансаминирование, синтез мочевины. В гепатоцитах происходит распад пуринов с образованием мочевой кислоты, синтез азотистых веществ - холина, креатина.
Антитоксическая функция
Печень является важнейшим органом обезвреживания как экзогенных (лекарственных веществ), так и эндогенных токсических веществ (билирубин, продукты гниения белков, аммиак). Детоксикация ядовитых веществ в печени происходит в несколько этапов:
1)повышается полярность и гидрофильность обезвреживаемых веществ путём окисления (индол в индоксил), гидролиза (ацетилсалициловая → уксусная + салициловая кислоты), восстановления и т. д.;
2)конъюгирование с глюкуроновой кислотой, серной кислотой, гликоколом, глютатионом, металотионеином (для солей тяжелых металлов).
Врезультате биотрансформации токсичность веществ, как правило, заметно снижается.
Пигментный обмен
Участие печени в обмене жёлчных пигментов состоит в обезвреживании билирубина, разрушении уробилиногена.
Порфириновый обмен:
161
В печени происходит синтез порфобилиногена, уропорфириногена, копропорфириногена, протопорфирина и гема.
Обмен гормонов
Печень активно осуществляет инактивацию адреналина, стероидов (конъюгирование, окисление), серотонина, других биогенных аминов.
Водно-солевой обмен
Печень косвенно участвует в водно-солевом обмене путём синтеза белков плазмы крови, определяющих онкотическое давление и синтеза ангиотензиногена – предшественника ангиотензина II.
Минеральный обмен
Впечени происходит депонирование железа, меди, синтез транспортных белков церулоплазмина и трансферрина, экскреция минеральных веществ в составе жёлчи.
Враннем детском возрасте функции печени находятся в стадии становления, возможны их нарушение.
162
ОГЛАВЛЕНИЕ
1. |
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ БЕЛКОВ |
3 |
1.1 |
Содержание белков в организме человека |
3 |
1.2. |
Биологические функции белков |
3 |
1.3. |
Химический состав белков |
4 |
1.3.1. |
Элементарный состав белков |
4 |
1.3.2. |
Аминокислотный состав белков |
4 |
1.4 |
Виды связей аминокислот в белках |
4 |
1.5. |
Структурная организация белков |
5 |
1.5.1. |
Первичная структура белков |
5 |
1.5.2. |
Вторичная структура белков |
7 |
1.5.3. |
Третичная структура белков |
8 |
1.5.4. |
Четвертичная структура белков |
9 |
1.5.5. |
Доменные белки |
10 |
1.6. |
Физико-химические свойства белков |
10 |
1.6.1. |
Растворимость белков |
11 |
1.6.2. |
Молекулярная масса |
11 |
1.6.3. |
Размеры и форма белковых молекул |
12 |
1.6.4. |
Свойства белков, сходные со свойствами коллоидных растворов |
12 |
1.6.5. |
Оптические свойства белков |
12 |
1.6.6. |
Свойства белков как истинных растворов |
13 |
1.6.6.1. |
Заряд белковых молекул |
13 |
1.6.6.2. |
Формирование гидратной оболочки |
14 |
1.7. |
Осаждение белков из растворов |
14 |
1.8. |
Методы количественного определения белков |
15 |
1.9. |
Выделение, фракционирование и очистка белков |
15 |
1.10. |
Классификация белков |
16 |
1.10.1. |
Простые белки |
16 |
1.10.2 |
Сложные белки |
18 |
2. |
СТРУКТУРА, СВОЙСТВА, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ФЕРМЕНТОВ 20 |
2.1. |
Краткая история ферментологии |
20 |
2.2. |
Структура ферментов |
20 |
2.3. |
Механизм действия ферментов |
22 |
2.4. |
Номенклатура ферментов |
24 |
2.5. |
Классификация ферментов |
24 |
2.6. |
Свойства ферментов |
25 |
2.6.1. |
Высокая каталитическая активность ферментов |
25 |
2.6.2. |
Высокая специфичность ферментов |
25 |
2.6.3. |
Термолябильность ферментов |
26 |
2.6.4. |
Фотолябильность ферментов |
26 |
2.6.5. |
Зависимость активности от рН |
26 |
2.6.6. |
Зависимость скорости ферментативных реакций от концентрации фермента |
27 |
|
и концентрации субстрата |
|
2.6.7. |
Зависимость скорости ферментативных реакций от присутствия |
28 |
|
активаторов и ингибиторов |
|
2.6.7.1. |
Влияние активаторов ферментов |
28 |
2.6.7.2. |
Влияние ингибиторов ферментов |
29 |
2.8. |
Регуляция активности ферментов в процессе метаболизма |
31 |
|
|
163 |
2.9. |
Структурная организация ферментов в клетке |
31 |
2.10. |
Принципы обнаружения и количественного определения ферментов |
31 |
2.10.1. |
Количественное определение ферментов |
32 |
3. ВВЕДЕНИЕ В ОБМЕН ВЕЩЕСТВ. БИОХИМИЯ ПИТАНИЯ. 32
ВИТАМИНЫ
3.1. |
Общие сведения об обмене веществ |
32 |
3.2. |
Биохимия питания |
32 |
3.2.1. |
Краткая характеристика питательных веществ |
33 |
3.3. |
Биохимия витаминов |
34 |
3.3.1. |
Номенклатура витаминов |
34 |
3.3.2. |
Классификация витаминов |
34 |
3.3.3. |
Биологическая роль витаминов |
34 |
3.3.4. |
Обмен витаминов |
35 |
3.3.5. |
Краткая характеристика некоторых витаминов |
35 |
3.4. |
Биохимические основы вскармливания грудных детей |
36 |
3.4.1. |
Химический состав грудного молока |
36 |
4. |
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОКИСЛЕНИЕ |
39 |
4.1. |
Функции биологического окисления |
39 |
4.2. |
Краткая история учения о биологическом окислении |
39 |
4.3. |
Виды биологического окисления |
40 |
4.4. |
Ферменты и коферменты биологического окисления |
40 |
4.4.1. |
Никотинамидные дегидрогеназы |
40 |
4.4.1.1. |
Витамин РР |
41 |
4.4.2. |
Флавопротеиды (флавиновые дегидрогеназы) |
41 |
4.4.2.1. |
Витамин В2 |
42 |
4.4.3. |
Убихинон (Коэнзим Q) |
42 |
4.4.4. |
Цитохромы |
42 |
4.4.5. |
Оксигеназы |
42 |
4.4.6. |
Пероксидазы |
42 |
4.5. |
Внутримитохондриальное окисление |
43 |
4.5.1. |
Длинная дыхательная цепь |
43 |
4.5.2. |
Короткая дыхательная цепь |
43 |
4.5.3. |
Окислительные комплексы и их ингибиторы |
44 |
4.6. |
Энергетический обмен |
44 |
4.6.1. |
Окислительное фосфорилирование |
45 |
4.6.1.1. |
Регуляция окислительного фосфорилирования |
46 |
4.6.2. |
Особенности энергетического обмена у детей |
47 |
4.6.3. |
Нарушения энергетического обмена |
47 |
4.7. |
Внемитохондриальное окисление |
47 |
4.7.1. |
Окисление с участием оксидаз. Активные формы кислорода |
47 |
4.7.2. |
Окисление с участием оксигеназ |
48 |
4.7.3. |
Пероксидазное окисление |
49 |
5. |
ОБЩИЕ ПУТИ КАТАБОЛИЗМА |
49 |
5.1. |
Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты |
50 |
5.1.1. |
Пируватдегидрогеназный комплекс |
50 |
5.1.2. |
Биологическая роль окислительного декарбоксилирования пирувата |
51 |
|
|
164 |
5.2. |
Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) |
51 |
5.2.1. |
Химизм цикла Кребса |
51 |
5.2.2. |
Биологическое значение цикла Кребса |
52 |
5.2.3. |
Регуляция активности цикла трикарбоновых кислот |
53 |
6. |
ОБМЕН И ФУНКЦИИ УГЛЕВОДОВ |
53 |
6.1. |
Содержание углеводов в организме и их биологические функции |
53 |
6.2. |
Классификация углеводов |
53 |
6.2.1. |
Моносахариды и их производные |
53 |
6.2.2. |
Олигосахариды |
54 |
6.2.3. |
Полисахариды |
55 |
6..2.3.1. |
Гомополисахариды |
55 |
6.2.3.2. |
Гетерополисахариды (гликозаминогликаны) |
55 |
6.2.3.3. |
Особенности содержания и обмена гликозаминогликанов и протеогликанов |
57 |
|
у детей |
|
6.3. |
Переваривание и всасывание углеводов |
57 |
6.3.1. |
Особенности переваривания углеводов в детском возрасте |
57 |
6.3.2. |
Особенности микробиологического статуса кишечника грудных детей |
57 |
6.3.3. |
Всасывание моносахаридов в кишечнике |
58 |
6.3.3.1. |
Особенности всасывания углеводов у детей |
58 |
6.4. |
Обмен гликогена |
58 |
6.4.1. |
Биосинтез гликогена |
58 |
6.4.2. |
Распад гликогена |
58 |
6.5. |
Обмен глюкозы в тканях |
59 |
6.5.1. |
Окисление глюкозы в тканях |
60 |
6.5.1.1. |
Анаэробное окисление глюкозы |
60 |
6.5.1.2. |
Аэробное окисление глюкозы |
62 |
6.5.2. |
Биосинтез глюкозы (глюконеогенез) |
63 |
6.5.2.1. |
Витамин Н |
64 |
6.6. |
Пентозофосфатный путь окисления глюкозы |
64 |
6.7. |
Утилизация фруктозы и её нарушения |
66 |
6.8. |
Усвоение галактозы и его нарушения |
66 |
6.9. |
Взаимные превращения углеводов (гексоз) |
67 |
6.10. |
Особенности обмена глюкозы в различных тканях |
67 |
6.11. |
Регуляция углеводного обмена. |
67 |
6.12. |
Патология углеводного обмена |
68 |
6.12.1. |
Нарушение переваривания и всасывания углеводов |
69 |
6.12.2. |
Нарушение содержания глюкозы в крови |
69 |
6.12.3. |
Нарушение тканевого обмена углеводов |
69 |
7. |
ОБМЕН И ФУНКЦИИ ЛИПИДОВ |
71 |
7.1. |
Спиртовой и жирнокислотный состав основных липидов тканей человека |
71 |
7.2. |
Классификация липидов |
72 |
7.2.1. |
Глицеринсодержащие липиды |
72 |
7.2.1.1. |
Триацилглицерины |
72 |
7.2.1.2. |
Глицерофосфолипиды |
72 |
7.2.2. |
Сфингозинсодержащие липиды |
74 |
7.2.2.1. |
Сфингофосфолипиды |
74 |
7.2.2.2. |
Сфингогликолипиды |
74 |
|
|
165 |
7.2.3. |
Холестеринсодержащие липиды |
75 |
7.3. |
Содержание липидов в организме человека |
75 |
7.4. |
Биологические функции лтпидов |
75 |
7.5. |
Структура и функции клеточных мембран |
75 |
7.6. |
Переваривание липидов |
77 |
7.7. |
Всасывание продуктов расщепления липидов |
79 |
7.8. |
Ресинтез липидов в слизистой тонкого кишечника |
79 |
7.9. |
Особенности переваривания и всасывания липидов у детей |
79 |
7.10. |
Транспорт липидов кровью |
80 |
7.11. |
Обмен триацилглицеринов |
82 |
7.11.1. |
Распад триацилглицеринов в тканях (липолиз) |
82 |
7.11.1.1. |
Окисление жирных кислот |
82 |
7.11.1.2. |
Окисление глицерина |
84 |
7.11.2. |
Синтез триацилглицеринов (липогенез) |
84 |
7.11.2.1. |
Синтез глицерина |
84 |
7.11.2.2. |
Синтез жирных кислот |
84 |
7.11.2.3. |
Синтез триацилглицеринов |
85 |
7.12. |
Обмен глицерофосфолипидов |
85 |
7.12.1. |
Синтез глицерофосфолипидов |
85 |
7.12.2. |
Распад глицерофосфолипидов |
86 |
7.13. |
Обмен сфинголипидов |
86 |
7.13.1. |
Синтез сфинголипидов |
86 |
7.13.2. |
Распад сфинголипидов и его нарушения |
87 |
7.14. |
Обмен холестерина |
88 |
7.14.1. |
Биосинтез холестерина |
88 |
7.14.2. |
Использование холестерина в тканях |
88 |
7.14.3. |
Выведение холестерина из организма |
89 |
7.14.4. |
Нарушение обмена холестерина |
89 |
7.15. |
Взаимосвязь липидного и углеводного обменов |
89 |
7.15.1. |
Ацетоновые тела |
90 |
7.16. |
Регуляция липидного обмена |
91 |
7.17. |
Патология липидного обмена |
91 |
7.18. |
Перекисное окисление липидов (ПОЛ) |
92 |
7.18.1. |
Витамин Е |
93 |
7.19. |
Эйкозаноиды |
93 |
7.19.1. |
Синтез и краткая характеристика эйкозаноидов |
94 |
8. |
ОБМЕН БЕЛКОВ И АМИНОКИСЛОТ |
94 |
8.1. |
Общие сведения об азотистом обмене |
94 |
8.2. |
Переваривание белков |
95 |
8.3. |
Всасывание аминокислот |
96 |
8.4. |
Гниение белков в толстом кишечнике |
96 |
8.4.1. |
Обезвреживание продуктов гниения белков в печени |
97 |
8.5. |
Динамическое состояние белков в тканях |
98 |
8.5.1. |
Пути образования и использования аминокислот в тканях |
98 |
8.6. |
Катаболизм аминогрупп аминокислот |
99 |
8.6.1. |
Трансаминирование аминокислот |
99 |
8.6.1.1. |
Витамин В6 |
99 |
8.6.2. |
Дезаминирование аминокислот |
100 |
8.6.2.1. |
Окислительное дезаминирование |
100 |
8.6.2.2. |
Непрямое дезаминирование |
100 |
|
|
166 |
8.6.2.3. |
Внутримолекулярное дезаминирование |
101 |
8.7. |
Декарбоксилирование аминокислот. Биогенные амины |
101 |
8.8. |
Образование и обезвреживание аммиака в организме |
103 |
8.8.1. |
Пути временного (экстренного) связывания аммиака в тканях |
103 |
8.8.1.1. |
Восстановительное аминирование альфа-кетокислот |
103 |
8.8.1.2. |
Амидирование тканевых белков |
103 |
8.8.1.3. |
Биосинтез глютамина |
104 |
8.8.2. |
Конечные продукты азотистого обмена |
104 |
8.8.2.1. |
Синтез аммонийных солей в почках |
104 |
8.8.2.2. |
Биосинтез мочевины и его нарушения |
105 |
8.9. |
Обмен безазотистых радикалов аминокислот |
106 |
8.10. |
Особенности обмена отдельных аминокислот |
107 |
8.10.1. |
Обмен глицина и серина |
107 |
8.10.1.1. |
Фолиевая кислота |
107 |
8.10.2. |
Обмен серосодержащих аминокислот цистеина и метионина |
108 |
8.10.2.1. |
Витамин В 12 |
109 |
8.10.2.2. |
Нарушения обмена серосодержащих аминокислот |
109 |
8.10.3. |
Обмен фенилаланина и тирозина и его нарушения |
109 |
8.11. |
Регуляция белкового обмена |
110 |
8.12. |
Патология белкового обмена |
110 |
9. |
ОБМЕН И ФУНКЦИИ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ |
111 |
9.1. |
Химический состав и строение нуклеиновых кислот |
111 |
9.2. |
Обмен нуклеиновых кислот |
114 |
9.2.1. |
Переваривание нуклеиновых кислот |
114 |
9.2.2. |
Распад нуклеиновых кислот в тканях |
115 |
9.2.2.1. |
Распад пуриновых нуклеотидов и его нарушения |
115 |
9.2.2.2. |
Распад пиримидиновых нуклеотидов |
115 |
9.2.3. |
Биосинтез пуриновых нуклеотидов |
116 |
9.2.4. |
Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов |
117 |
9.3. |
Биосинтез ДНК |
119 |
9.4. |
Биосинтез РНК (транскрипция) |
120 |
9.5. |
Биосинтез белков (трансляция) |
121 |
9.5.1. |
Характеристика генетического кода |
121 |
9.5.2. |
Трансляция |
121 |
9.5.3. |
Посттрансляционная модификация белков |
122 |
9.5.4. |
Ингибиторы биосинтеза белков |
123 |
9.5.5. |
Регуляция биосинтеза белков |
123 |
10. |
БИОХИМИЯ ГОРМОНОВ |
124 |
10.1. |
Классификация гормонов по их химической природе |
124 |
10.2. |
Общие сведения об обмене гормонов |
124 |
10.3. |
Механизм действия гормонов |
125 |
10.3.1. |
Цитозольный механизм действия гидрофобных (липофильных) гормонов |
125 |
10.3.2. |
Мембранный механизм действия водорастворимых гормонов |
125 |
10.3.2.1. |
Циклические нуклеотиды цАМФ. цГМФ – вторичные посредники |
126 |
10.3.2.2. |
Ионы кальция – вторичные посредники |
126 |
10.3.3.3. |
Инозитолсодержащие фосфолипиды – вторичные посредники |
127 |
10.4. |
Краткая характеристика гормонов |
128 |
10.4.1. |
Белково-пептидные гормоны |
128 |
10.4.1.1. |
Гормоны гипофиза |
128 |
|
|
167 |
10.4.1.2. |
Гормоны паращитовидных желез |
128 |
10.4.1.3. |
Гормоны поджелудочной железы |
128 |
10.4.1.4. |
Гормоны вилочковой железы |
129 |
10.4.2. |
Гормоны – производные аминокислот |
129 |
10.4.2.1. |
Гормоны щитовидной железы |
129 |
10.4.2.2. |
Гормоны мозгового слоя надпочечников |
130 |
10.4.2.3. |
Гормоны эпифиза |
130 |
10.4.3. |
Стероидные гормоны |
130 |
10.4.3.1. |
Гормоны коркового слоя надпочечников |
130 |
10.4.3.2. |
Мужские половые гормоны (андрогены) |
131 |
10.4.3.3. |
Женские половые гормоны (эстрогены) |
131 |
10.5. |
Гормоны плаценты |
132 |
10.6. |
Особенности гормонального статуса у детей |
132 |
11. |
БИОХИМИЯ КРОВИ |
132 |
11.1. |
Биохимия эритроцитов |
133 |
11.2. |
Обмен гемопротеидов |
134 |
11.2.1. |
Синтез гема и его нарушения |
134 |
11.2.2. |
Переваривание и распад гемоглобина в тканях |
135 |
11.2.3. |
Нарушения распада гемоглобина |
136 |
11.3. |
Химический состав плазмы крови |
137 |
11.3.1. |
Белки плазмы крови |
137 |
11.3.1.1. |
Изменение белкового состава крови при заболеваниях |
139 |
11.3.2. |
Небелковые азотсодержащие вещества крови |
139 |
11.3.2.1. |
Кининовая система крови |
139 |
11.3.3. |
Безазотистые органические вещества крови |
140 |
11.3.4. |
Минеральные вещества крови |
140 |
11.4. |
Физико-химические свойства крови |
140 |
11.4.1. |
Нарушения кислотно-основного баланса |
141 |
11.4.2. |
Особенности кислотно-основного состояния у детей |
142 |
11.5. |
Дыхательная функция крови |
142 |
11.5.1. |
Транспорт кислорода и его нарушение |
142 |
11.5.2. |
Транспорт СО2 |
143 |
11.6. |
Регуляция агрегатного состояния крови |
143 |
11.6.1. |
Свёртывающая система крови |
143 |
11.6.1.1. |
Плазменные факторы свёртывания крови |
144 |
11.6.1.2. |
Схема свёртывания крови |
145 |
11.6.1.3. |
Витамин К |
146 |
11.6.2. |
Противосвёртывающая система крови |
147 |
11.6.3. |
Детские особенности гемостаза |
148 |
11.6.4. |
Нарушения гемостаза |
148 |
12. |
ВОДНО-МИНЕРАЛЬНЫЙ ОБМЕН |
148 |
12.1. |
Водно-солевой обмен |
148 |
12.1.1. |
Обмен натрия и калия |
149 |
12.1.2. |
Регуляция водно-солевого обмена |
150 |
12.1.3. |
Нарушение водно-солевого обмена |
151 |
12.1.4. |
Роль почек в водно-солевом обмене |
151 |
12.1.5. |
Особенности водно-солевого обмена у детей |
151 |
12.2. |
Кальций - фосфорный обмен |
152 |
12.2.1. |
Регуляция кальций - фосфорного обмена |
152 |
|
|
168 |
12.2.1.1. |
Витамин Д |
152 |
12.2.2.2. |
Нарушение кальций - фосфорного обмена |
153 |
12.3. |
Обмен железа и его нарушение |
153 |
13. |
ТКАНЕВАЯ БИОХИМИЯ |
154 |
13.1. |
Биохимия соединительной ткани |
154 |
13.1.1. |
Витамин С |
155 |
13.2. |
Биохимия мышечной ткани |
156 |
13.3. |
Биохимия нервной ткани |
157 |
13.4. |
Биохимия печени |
160 |