5 курс-20251107T185252Z-1-001 / инфекции / ВИЧ-инфекция Пособие для студентов

ББК 55.1 УДК 616.988-097:858

В 41

Рецензенты: к.м.н., доцент, зав. кафедрой инфекционных болезней у детей ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава РФ Грекова А.И.; заведующая лечебно-диагностическим отделом ОГБУЗ «Смоленский центр профилактики и борьбе со СПИД» Беспалова Л.И.

А21 Тютликова Л.А., Анпилогов А.И., Шипилов М.В., Розинкова О.С., Кирюшенкова В.В., Симакина Е.Н., Гайкова О.М.

ВИЧ-инфекция: этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, методы профилактики: учебное пособие / Тютликова Л.А., Анпилогов А.И., Шипилов М.М., Розинкова О.С., Кирюшенкова В.В., Симакина Е.Н., Гайкова О.М. – Смоленск: СГМУ, 2017 г. – 31 с.

Учебное пособие посвящено актуальным вопросам этиологии, эпидемиологии, патогенезу, классификации, лечению и вопросам профилактики ВИЧ-инфекции. На современном уровне описаны патогенез, классификация ВИЧ-инфекции, клинико-лабораторная диагностика стадий заболевания, лечение и принципы профилактики.

Пособие предназначено для обучающихся по направлению подготовки «лечебное дело», изучающих учебную дисциплину «инфекционные болезни», направлено на формирование следующих компетенций: ПК1, ПК6, ПК8, ПК9, ПК10, ПК15, ПК16.

В конце пособия предложены тесты для проверки знаний.

Учебное пособие одобрено и рекомендовано Центральным методическим советом ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России № 1 «27» 09 2017 г.

ББК 55.1 УДК 616.988-097:858 В 41

©Тютликова Л.А., Анпилогов А.И., 2017

©ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, 2017

2

3

ВИЧ-инфекция - антропонозное заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), характеризующееся поражением иммунной, нервной и других систем, длительное время персистирующего в клетках нервной ткани, лимфоцитах, макрофагах с развитием в финале смертельного синдрома приобретенного иммунодефицита.

Историческая справка. Впервые болезнь опубликована в Еженедельном вестнике заболеваемости и смертности в 1983г. в США. Первые наблюдения зарегистрированы в группе молодых мужчингомосексуалистов, у которых на фоне иммунодефицита развились пневмоцистная пневмония, диарея, саркома Капоши. Указанные болезни не поддавались лечению и заканчивались смертью больных. В последующем «болезнь гомосексуалистов» получила название – «синдром приобретенного иммунодефицита» (СПИД).

В 1983 г. группа ученых института Луи Пастера в Париже, возглавляемая профессором Монтенье, и американские исследователи под руководством доктора Галло выделили вирус иммунодефицита человека (HIV

– human immunodeficiency virus).

Большой вклад в изучение ВИЧ-инфекции в России внесли такие ученые, как академик В.И. Покровский, профессор В.В. Покровский, профессор А.Г. Рахманова. Первый случай смерти от СПИДа в СССР описан в 1987 г.

СПИД занимает 7-е место в структуре смертности в мире. По данным ЮНЕЙДС, в мире более 78 млн. человек заразились ВИЧ. С начала эпидемии умерли более 30 млн. человек. Ежегодно вновь выявляется около 5 млн. ВИЧинфицированных. Ежедневно инфицируется 11000 человек, из них дети до 15

лет – 1500.

ВРоссийской Федерации до 1996 г. было зарегистрировано 1 500 случаев;

в1996 г. - 1 500 пациентов выявлено впервые;

-1997 г. - 8 000 состоят на учете в центрах по профилактике СПИДа;

-2000 г. - 90 000;

-2002 г. - 229 000;

-2005 г. - 332 000;

-2008 г. - 462 000;

-2012 г. - 704 000;

-2014 г. - 884 000;

-2015 г. - 1 006 388;

-2016 г. – 1 087 000

В среднем ежедневно в 2016 г. в РФ регистрировалось 300 новых случаев. Поражённость ВИЧ-инфекцией в РФ составляет 582,9 на 100 тыс. населения; заболеваемость – 63,6.

Умерли с 1987 по 2015 г. 212 579 человек, в т.ч. 27 564 в 2015 г.

Этиология. Вирус иммунодефицита человека относится к семейству ретровирусов, подсемейства лентивирусов. Особенностью ретровирусов является осуществление реакции матричного синтеза в обратном направлении

4

от РНК к ДНК. В настоящее время известны 2 типа вируса иммунодефицита человека: ВИЧ-1 и ВИЧ-2, последний встречается преимущественно в Западной Африке. Вирусная частица сферической формы, диаметром 100 нм, имеет наружную фосфолипидную оболочку, включающую гликопротеины (структурные белки) - gp160, 120, 41 kD. Внутренняя оболочка вируса, покрывающая ядро, также представлена белками - р 17, 24, 55. ВИЧ-2

содержит gp140,105,36; p16,25,55.

Генетическая структура Вирусы содержат 3 структурных гена:

gag – group spesific antigen - кодирует синтез вирусных белков, белков внутренней оболочки;

pol – polymearasae – кодирует 3 фермента: обратная транскриптаза, протеаза, интеграза, рибонуклеаза;

env – envelope - гликопротеинов наружной оболочки gp160, который в

дальнейшем расщепляется на gp120 и gp41. Регуляторные гены:

tat – transactivator of transcription - усиливает репликацию ВИЧ; включает другие регуляторные гены и ускоряет процесс репликации в 1000 раз;

rev (regulator of expression of virus proteins) – обеспечивает целостность РНК ВИЧ в процессе ее транспорта из ядра в цитоплазму;

vpr –дифференцирует образование протеинов, усиливая продукцию или структурных или регуляторных белков. Таким образом возможен контроль от покоящегося к реплицирующему вирусу;

nef – negative regulatory factor - главный фактор патогенности ВИЧ. Ген, негативно влияющий на репликацию путем подавления гена транскриптазы; штаммы, дефектные по этому гену, лишены вирулентности и рассматриваются как возможный субстрат для получения живой вакцины;

vif – virion infectivity factor – усиливает способность свободных вирионов инфицировать соседние клетки; vif-негативные мутанты имеют заметно ослабленную контагиозность;

vpu (vpx у ВИЧ-II) – усиливает трансмембранный экспорт (почкование) вирусных частиц из зараженных клеток;

vpr – регулятор обратной транскрипции, а также повышает репликацию вируса в макрофагах.

Вирус не стоек во внешней среде. Он инактивируется при температуре 56° С в течение 30 минут. При температуре 100°С погибает через 1-3 минуты. В жидкой среде при t 23-270 С ВИЧ сохраняет активность в течение 15 дней. Дезинфицирующие средства (3% раствор перекиси водорода, 70% спирт, эфир, ацетон, 5% лизол) приводят к гибели вируса иммунодефицита человека. Вирус устойчив к ультрафиолетовым лучам. В крови, предназначенной для переливания, вирус сохраняет свои свойства годами, в замороженной плазме его активность сохраняется до 10 лет.

5

Эпидемиология

ВИЧ-1 - антропоноз. Животные в естественных условиях не заражаются, а попытки экспериментального заражения обезьян заканчиваются их быстрым выздоровлением. Источником инфекции является ВИЧ-инфицированный человек на всех стадиях заболевания. Наиболее вероятна передача от человека, находящегося в конце инкубационного периода, в период первичных клинических проявлений и в поздней стадии, когда концентрация вируса достигает максимума.

Вирус обнаружен в крови, сперме, грудном молоке, вагинальном и цервикальном секретах больных и вирусоносителей, в биоптатах различных тканей и спинно-мозговой жидкости. Однако значительное количество ВИЧ обнаруживается лишь в крови и сперме - 10-15 вирусных частиц в 1 мл, в остальных секретах оно в 10-100 раз меньше, а в поте, слезной жидкости и кале присутствие вируса скорее сомнительно.

Механизм, факторы, пути передачи ВИЧ ВИЧ-инфекция может передаваться при реализации как естественного, так

иискусственного механизма передачи.

Кестественным механизмам передачи ВИЧ относятся:

-Контактный, который реализуется преимущественно при половых контактах (как при гомо-, так и гетеросексуальных) и при контакте слизистой или раневой поверхности с кровью.

-Вертикальный (инфицирование ребенка от ВИЧинфицированной матери: во время беременности, в родах и при грудном вскармливании).

К искусственному механизму передачи относится:

- Артифициальный при немедицинских инвазивных процедурах, в том числе внутривенном введении наркотиков (использование шприцев, игл, другого инъекционного оборудования и материалов), нанесении татуировок, при проведении косметических, маникюрных и педикюрных процедур нестерильным инструментарием.

- Артифициальный при инвазивных вмешательствах в МО. Инфицирование ВИЧ может осуществляться при переливании крови, ее компонентов, пересадке органов и тканей, использования донорской спермы, донорского грудного молока от ВИЧ-инфицированного донора, а также через медицинский инструментарий для парентеральных вмешательств, изделия медицинского назначения, контаминированные ВИЧ и не подвергшиеся обработке в соответствии с требованиями нормативных документов.

Половой путь передачи реализуется чаще при гомосексуальных половых контактах. Большая вероятность заражения половым путем имеется при би- и гетеросексуальных контактах. Риск передачи от мужчины к женщине в 20 раз выше, чем от женщины к мужчине. Вероятность заражения повышается при воспалительных заболеваниях половых органов. В первые 3 месяца после инфицирования риск передачи вируса при половых контактах в 50-2000 раз выше, чем после появления в крови больного антител.

6

Парентеральный путь инфицирования встречается чаще среди инъекционных наркоманов. Факторами передачи ВИЧ-инфекции могут быть как общие шприцы и иглы, так и сам наркопрепарат, в который добавляется кровь (пораженность 3 315 на 100 тыс.).

Вертикальный механизм передачи реализуется у беременных женщин, зараженных ВИЧ. Показано, что при концентрации вирусной РНК (вирусная нагрузка) в крови матери < 1000 коп\мл риск заражения плода составляет 3%. Ребенок может инфицироваться до, во время и после родов (пре-, интраили постнатально). У 70% матерей вирус обнаружен в грудном молоке сразу после родов, у 50% - и через год. От 7 до 22% детей заражается при грудном вскармливании.

Патогенез

ВИЧ обнаружен во всех жидкостях и тканях организма. Клеткамимишенями являются клетки, имеющие на своей поверхности CD4-рецепторы, более всего содержащиеся на Т-хелперах. CD4-рецептор имеют моноциты и их тканевые формы - макрофаги, клетки Лангерганса, дендритические клетки лимфоузлов, альвеолярные макрофаги легких, энтерохромафинные клетки толстой кишки, эндотелий шейки матки, клетки олигодендроглии, макрофаги (микроглия) мозга, астроциты, эндотелий капилляров мозга, клетки роговицы глаза, промиелоциты, мегакариоциты. Инфицирование стволовой клетки костного мозга приводит к ослаблению гемопоэза и панцитопении, особенно выраженной в терминальной фазе болезни.

Последовательность репликации ВИЧ:

gp120 связывается c СD4-рецепторами клетки и ко-рецептором CCR5 или

CXCR4;

слияние (фузия) внешней оболочки вируса c клеточной мембраной и

проникновение внутрь клетки при участии gp 41. Упрощенная последовательность событий выглядит таким образом: связывание с рецептором CD4 и ко-рецептором вызывает конформационные изменения в молекуле gp41 вируса (трансмембранной субъединице белка наружной оболочки). В результате обнажается гидрофобный N-концевой домен молекулы gp41 (пептид слияния), который внедряется в мембрану клеткимишени. Этот момент называется «промежуточная конформация прешпильки» и является мишенью для ингибиторов слияния;

«раздевание» вируса – РНК ВИЧ в цитоплазме освобождается от белков капсида и нуклеокапсида;

РНК ВИЧ трансформируется в ДНК с помощью обратной транскриптазы, образуя ДНК-провирус;

ДНК-провирус проникает в клеточное ядро и с помощью фермента интегразы встраивается в геном клетки, образуется провирусная ДНК;

образование генетического материала вируса (РНК ВИЧ) в результате считывания информации с провирусной ДНК под действием РНКполимеразы клетки. Выход м-РНК ВИЧ из ядра в цитоплазму клетки. В результате трансляции вирусной м-РНК образуются белки, которые затем

7

подвергаются гликозилированию, фосфорилированию, расщеплению, связываются с миристиновой кислотой;

считывание информации с РНК ВИЧ и синтез белков вируса при участии ферментов клетки;

перенос вирусных белков и синтез сборки, упаковка и сборка новых вирионов; отпочковывание и созревание вирусных частиц под действием протеазы ВИЧ;

внешняя оболочка вируса формируется при его отпочковывании из клеточной мембраны клетки-хозяина.

Как и все ретровирусы, ВИЧ характеризуется высокой изменчивостью, что обусловлено отсутствием специальных механизмов коррекции генетических ошибок. Считают, что в организме человека, по мере прогрессирования инфекции, происходит эволюция вируса от менее вирулентного к более вирулентному варианту. Отмечено, что наиболее часты мутации ВИЧ,

8

связанные с продукцией обратной транскриптазы. Особенно часты точечные мутации в виде замены одного нуклеотида другим, встречаются включения новых нуклеотидов или их выпадения. Эти изменения дают еще более выраженные изменения в структуре закодированных белков. Высока вариабельность генов env, в связи с чем формируются гипервариабельные участки – V3 – в гликопротеидах оболочки gp120, которые в свою очередь являются участками связывания нейтрализующих антител. Это делает понятным постоянное ускользание вируса из-под контроля антител.

Полный жизненный цикл вируса реализуется довольно быстро, всего за 1- 2-е суток; в день формируется до 1 млрд. вирусных частиц, поэтому за длительный период персистирования в организме может накапливаться значительное количество мутантных вариантов ВИЧ. В активной стадии за 5 минут синтезируется до 5000 вирионов. Каждая инфицированная ВИЧ клетка за время жизни успевает сформировать около 250 новых вирионов. Обнаружение рекомбинантных субтипов ВИЧ и экспериментальные исследования показали, что при встрече двух вариантов ВИЧ в одной клетке, они могут обмениваться генетическим материалом (рекомбинировать), что является дополнительным механизмом изменчивости вируса.

Жизненный цикл вируса зависит от активации клетки. В покоящихся клетках обратная транскрипция остается незавершенной, а образовавшиеся молекулы провирусной ДНК нестабильны и неспособны встраиваться в геном клетки-хозяина. Если после заражения клетка активируется, то и провирусы встраиваются в ДНК клетки-хозяина. При ВИЧ-инфекции длительная персистенция вируса приводит к постоянной активации всех клеток иммунной системы: Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов. Кроме того что происходит репликация самого вирусного генома, длительная активация приводит к функциональному истощению и неспособности удалять не только вирус, но и другие антигены. Так же активированные иммунные клетки вырабатывают цитокины, стимулирующие экспрессию генов ВИЧ.

Патогенез ВИЧ-инфекции и характер ее течения зависят от различных факторов, в том числе и от генетических, в частности от генотипа HLA. Так, например, люди с HLA A 28, В18 – устойчивы к ВИЧ; с HLA A 26, B 38 – способны полностью уничтожать вирус, при HLA B 27, B 13, B 51 – происходит замедленное прогрессирование ВИЧ.

Известно, что для прикрепления ВИЧ к клетке и его слиянии с клеточной мембраной наряду с молекулами CD4 участвуют ко-рецепторы. Ими являются хемокины – полипептиды, вызывающие движение клеток в определенном направлении. Два наиболее важных известных ко-рецептора – CXCR4 и CCR5. По сродству к ко-рецептору штаммы ВИЧ делятся на R5-тропные (использующие в качестве ко-рецептора CCR5) и X4-тропные (использующие в качестве ко-рецептора CXCR4). Рецептор a-хемокинов CXCR4 является корецептором штаммов ВИЧ-1, тропным к Т-лимфоцитам, а рецептор в- хемокинов CCR5 – ко-рецептором штаммов ВИЧ-1, тропным к макрофагам. Вирусы с двойным тропизмом способны использовать оба ко-рецептора.

9

В 1996 г были получены данные, установившие причину устойчивости некоторых людей к заражению ВИЧ: у гомозиготных людей, дефектных по гену, кодирующему вышеназванные хемокины, формируются функционально незрелые, укороченные рецепторы CCR5, неспособные связывать штаммы ВИЧ, тропные к макрофагам.

ВИЧ-инфекция протекает как сложный многоступенчатый процесс, зависящий от многих факторов и различный на разных стадиях болезни.

1. Острая лихорадочная фаза: первичная виремия и диссеминация вируса. Первоначально мишенью вируса становятся дендритные клетки слизистых (например, влагалища, наружных половых органов, прямой кишки, рта) или дендритные клетки крови, которые переносят ВИЧ в лимфоидные органы, где и происходит заражение CD4-лимфоцитов. Активная репродукция ВИЧ в СD4 предшествует развитию иммунного ответа на вирус, поэтому происходит быстрое нарастание виремии, которая сохраняется несколько недель. В течение этого периода происходит гематогенная диссеминация ВИЧ, что может клинически соответствовать острой лихорадочной фазе.

2.Бессимптомная фаза: хроническая персистенция ВИЧ. Концентрация вирусной РНК в крови обычно стабилизируется через 6-12 мес от начала острой фазы. На протяжении бессимптомной фазы число вирусов остается почти неизменно, однако затем прогрессивно растет, а уровень CD4лимфоцитов падает (чем быстрее – тем хуже прогноз).

3.Стадия компенсированного иммунодефицита (CD4 не менее 400 в 1

мкл).

4.Стадия выраженного угнетения клеточного иммунитета и начало декомпенсации гуморального.

5.Стадия полного отсутствия реакций гиперчувствительности замедленного типа и развития локальных оппортунистических инфекций.

6.Терминальная. Через несколько лет от момента инфицирования число лимфоцитов снижается ниже 200 в мкл, что сопряжено с высоким риском развития генерализованных оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований.

Причины гибели и нарушения функции CD4-лимфоцитов

1.Цитолитическое действие ВИЧ.

2.Образование синтиция под действием ВИЧ.

3.Иммунный ответ на ВИЧ:

a.цитотоксические CD8-лимфоциты;

b.антителозависимая клеточная цитотоксичность;

c.NK-лимфоциты.

4.Аутоиммунные нарушения.

5.Угнетение активации лимфоцитов, обусловленное перекрестным связыванием молекул CD4 с вирусным гликопротеидом gp120.

6.Нарушение функций Т-лимфоцитов под действием суперантигена.

7.Апоптоз.

10