5 курс-20251107T185252Z-1-001 / инфекции / ВИЧ-инфекция Пособие для студентов

8.Снижение скорости восстановления популяции в условиях ускоренной гибели.

-В ряде исследований было показано, что ВИЧ заражает созревающие в тимусе предшественники Т-лимфоцитов, что приводит к истощению запаса Т- клеток; поражаются эпителиальные клетки тимуса, играющие центральную роль в созревании Т-лимфоцитов.

-Цитолитическое действие ВИЧ связано с непосредственным повреждением клеточной мембраны при отпочковывании вирусов, а также с нарушением синтеза белка, процессов фосфорилирования и окисления в клетке-хозяине.

-Синтез вирусных белков сопровождается экспрессией (выныриванием) вирусных пептидов на поверхность зараженной клетки в составе молекул главного комплекса гистосовместимости HLA. Этот комплекс распознается цитотоксическими CD8-лимфоцитами, которые уничтожают клетки, меченые вирусными антигенами. CD8-лимфоциты продуцируют в-химокины, блокирующие ко-рецептор штаммов ВИЧ, тропных к макрофагам (CCR5), а также вырабатывают гуморальные факторы, подавляющие транскрипцию генов ВИЧ.

Содержание анти-ВИЧ цитотоксических CD8-лимфоцитов достигает мах через 3 недели от момента заражения, заметно опережая динамику антител, и сопровождается резким падением уровня ВИЧ. Однако удачное начало не завершается полной элиминацией вируса. По мере прогрессирования болезни снижается цитотоксическая активность специфичных к ВИЧ CD8-лимфоцитов, вплоть до полной ее потери. Происходит изменение фенотипа CD8-клеток, утрачивается способность к колониеобразованию, снижается цитотоксическая активность с другим вирусам – ВЭБ, ЦМВ. Это, возможно, связано с нарушением взаимодействия CD8- и CD4-клеток при гибели последних.

-Вирусные белки gp120, встроенные в плазматическую мембрану инфицированного Т-лимфоцита, связываются с CD4-рецепторами соседних клеток, индуцируя образование обширных нежизнеспособных синтициальных структур. Единственная зараженная клетка способна втянуть до 50 свободных от вируса соседей, что существенно расширяет масштаб повреждений.

-Из-за структурного и антигенного сходства gp120 и gp41 с рецепторами некоторых эпителиальных клеток организма (в том числе с рецепторами трофобластов, опосредующих трансплацентарную передачу ВИЧ) происходит синтез аутоантител, осложняющий течение болезни аутоиммунными расстройствами. Часто вырабатываются антитела к тромбоцитам и нейтрофилам, кардиолипину, сывороточным белкам (альбумину, иммуноглобулинам, тириоглобулину).

-При ВИЧ-инфекции происходит не только гибель, но и дисбаланс субпопуляций Т-лимфоцитов. Известно, что Т-хелперы типа 1 продуцируют интерлейкины ИЛ-2, ИЛ-12, интерферон-гамма, регулирующие клеточный

11

иммунитет, а Т-хелперы типа 2 – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10, регулирующие гуморальный ответ (образование антител). ВИЧ снижает секреторную активность Тh-1 и, наоборот, стимулируют активность Th-2 – одна из причин лимфаденопатии и гипергаммоглобулинемии. Это приводит к подавлению выработки цитотоксических лимфоцитов, ослабляет контроль как над ВИЧ, так и над возбудителями оппортунистических инфекций. Некоторые из цитокинов Th-2 способны усиливать репликацию ВИЧ.

-Апоптоз – запрограммированная гибель клетки – играет важнейшую роль в уничтожении накопившихся в избытке или дефектных клеток. Однако при ВИЧ-инфекции апоптоз служит одной из причин массовой гибели лимфоцитов, в том числе незараженных. Известно, что для индукции апоптоза требуется активация клеток. При ВИЧ сигналом к активации служат: 1) перекрестное связывание CD4 и gp120, находящихся в свободной форме или в связи с антителами; 2) связывание антигенраспознающих рецепторов Т- лимфоцитов с антигеном или суперантигеном. При ВИЧ апоптозу подвергаются не только CD4-лимфоциты, но и СD8- и В-лимфоциты.

-Антитела к вирусу обычно появляются в течение 2-8 недель после начала острой лихорадочной фазы. Антитела к белкам внешней оболочки ВИЧ обладают защитным действием. Некоторые связываются с вирусом непосредственно и предотвращают заражение клеток (нейтрализующие антитела); другие – связываются с зараженными клетками, вызывая их гибель, опосредованную антителозависимой клеточной цитотоксичностью.

Клетки-эффекторы этого вида цитотоксичности (NK-лимфоциты) несут на своей поверхности Fc-рецепторы и поэтому способны уничтожать зараженные клетки, покрытые антителами к ВИЧ. NK-клетки способны так же лизировать зараженные клетки в отсутствии антител к ВИЧ - естественная цитотоксичность.

-При репликации часть gp120 сбрасывается в окружающую среду. Связываясь с CD4-рецепторами соседних клеток, свободный gp120 превращает их в потенциальную мишень для анти-ВИЧ-антител и NKлимфоцитов. Таким образом, происходит разрушение NK-лимфоцитами как зараженных, так и не зараженных вирусом клеток (лимфоцитов, дендритных клеток и т.д.).

-Нарушения гуморального иммунитета: ВИЧ-инфекция сопровождается повышением ИЛ-6 и ФНО, активацией В-лимфоцитов, в результате связывания ВИЧ и его антигенов. Покоящиеся В-лимфоциты невосприимчивы к вирусу, а активированные клетки ВИЧ способен заражать.

в результате активации В-лимфоцитов повышается продукция иммуноглобулинов. Гипергаммаглобулинемия приводит к появлению ЦИК и аутоантител, что ведет к развитию аутоиммунных заболеваний;

значительно возрастает риск В-клеточных лимфом;

угнетается пролиферативный ответ на митогены и антигены, что способствует развитию бактериальных оппортунистических инфекций.

12

Клиника. В 2006 году под руководством академика РАМН В.И.Покровского разработана новая редакция отечественной классификации ВИЧ-инфекции (утверждена МЗ РФ).

Российская классификация ВИЧ-инфекции (В.И. Покровского)

Стадия I Стадия инкубации

Стадия II Стадия первичных проявлений. Варианты течения:

А. Бессимптомная Б. Острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний

В. Острая инфекция со вторичными заболеваниями Стадия III Субклиническая

Стадия IV Стадия вторичных заболеваний

4 А Потеря веса менее 10%; грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек, опоясывающий лишай; повторные фарингиты, синуситы,

-фаза прогрессирования (на фоне отсутствия антиретровирусной терапии АРВТ, на фоне АРВТ)

-фаза ремиссии (спонтанная, после ранее проводимой антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии).

4 Б. Потеря веса более 10%, необъяснимая диарея или лихорадка более одного месяца; волосистая лейкоплакия; туберкулез легких; повторные или стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов; повторный или диссеминированный опоясывающий лишай; локализованная саркома Капоши.

-фаза прогрессирования (на фоне отсутствия АРВТ, на фоне АРВТ).

-фаза ремиссии (спонтанная, после ранее проводимой АРВТ, на фоне АРВТ). 4В. Кахексия; генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные и паразитарные заболевания, пневмоцистная пневмония; кандидоз пищевода, бронхов, легких; внелегочный туберкулез; атипичные микобактериозы; диссеминированная саркома Капоши, поражения

центральной нервной системы различной этиологии.

-фаза прогрессирования (на фоне отсутствия АРВТ, на фоне АРВТ).

-фаза ремиссии (спонтанная, после ранее проводимой АРВТ, на фоне АРВТ). Стадия V. Терминальная стадия.

Стадия I. Инкубационный период – период от момента заражения до клинических проявлений острой ВИЧ-инфекции и/или выработки антител. При ВИЧ-инфекции составляет от 3-х недель до 3-х месяцев, в отдельных случаях может затягиваться и до года. Клинических проявлений нет, и антитела к ВИЧинфекции еще не выявляются. Диагноз можно заподозрить на основании данных эпидемиологического анамнеза и подтвердить обнаружением в сыворотке пациента вируса иммунодефицита человека, его антигенов, нуклеиновых кислот.

Стадия II - первичных проявлений. Варианты течения:

13

2 А (бессимптомная). Характеризуется отсутствием клинических проявлений ВИЧ-инфекции. При лабораторном исследовании можно обнаружить антитела.

2 Б - «острая инфекция без вторичных заболеваний». Клинически проявляется лихорадкой, экзантемами различной морфологии (уртикарные, папулезные, петехиальные), лимфаденопатией, фарингитом, гепатоспленомегалией, кратковременной диареей. Иногда развивается асептический менингит. У 1530% больных регистрируется мононуклеозоподобный или краснухоподобный синдром. В крови в этот период болезни можно обнаружить атипичные мононуклеары.

В крови происходит резкое повышение концентрации вирусной РНК, транзиторное уменьшение СD4- и повышение СD8-лимфоцитов.

2 В - «острая инфекция с вторичными заболеваниями».

На фоне иммунодефицита появляются вторичные заболевания различной этиологии (кандидозы, герпетическая инфекция и т.д.), их проявления кратковременны, хорошо поддаются терапии. Но могут быть тяжелые проявления в этой стадии (пневмоцистная пневмония, кандидозный эзофагит). Продолжительность клинических проявлений второй стадии может варьировать от 2-3 недель до нескольких месяцев.

Принято считать, что бессимптомное течение стадии начальных проявлений ВИЧ-инфекции прогностически более благоприятно.

Стадия III - «субклиническая стадия». Основным клиническим проявлением этой стадии является увеличение лимфатических узлов более 1 см. (у детей более - 0,5 см.), сохраняющихся в течение 3 и более месяцев. Лимфатические узлы эластичные, безболезненные, не спаянные с окружающей тканью, кожа над нами не изменена.

Длительность субклинической стадии составляет в среднем 6-7 лет. Скорость снижения СD4-лимфоцитов в этот период составляет 0,05-0,07х109/л. Стадия 4 А - «стадия вторичных заболеваний». Потеря массы тела составляет < 10%. Развиваются бактериальные, грибковые и вирусные поражения слизистых и кожных покровов, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. Уровень СД4-лимфоцитов снижается до 0,350х109\л, растет вирусная нагрузка.

Стадия 4 Б. Потеря массы тела > 10 %. Кожные поражения носят более глубокий характер. Развиваются поражения внутренних органов. Для этой стадии характерны такие симптомы, как профузные ночные поты, диарея, лихорадка. Клинические маркеры: рецидивирующий кандидозный стоматит, волосатая лейкоплакия языка, опоясывающий лишай, контагиозный моллюск, рецидивирующий простой герпес, ЦМВ-инфекция. В этой стадии могут отмечаться локализованная саркома Капоши, поражение периферической нервной системы. Фаза прогрессирования; фаза ремиссии.

Количество СД4-лимфоцитов составляет 0,35 – 0,2х109\л.

Стадия 4В (кахексия) представляет собой развернутую картину СПИДа. Характеризуется развитием тяжелых, угрожающих жизни вторичных

14

заболеваний (вирусных, бактериальных, микобактериальных, грибковых, протозойных, паразитарных), их генерализованным характером. Эти болезни ВОЗ определила как СПИД - индикаторные.

Стадия 5 – «терминальная стадия». Проявляется необратимым течением вторичных (СПИД-индикаторных) заболеваний. Проводимая противоретровирусная терапия оказывается неэффективной. Количество СД4-лимфоцитов на этой стадии ниже 0,05х10 9\л.

Оппортунистические инфекции и другие заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией

Перечисленные выше заболевания протекают с поражением одного или нескольких органов и систем: головного мозга, легких печени, жкт и носят тяжелый прогрессирующий характер, представляя угрозу для жизни. По мере снижения CD4-клеток, патологический процесс принимает необратимое течение: СПИД-индикаторные болезни проявляются в различных сочетаниях, даже адекватная терапия не приносит ожидаемого эффекта.

Наиболее частая причина поражения респираторного тракта – Pneumocystis carinii (85%), другие грибы (аспергиллы, кандиды, кокцидии), неспецифическая интерстициальная пневмония (20-50% у детей), ЦМВ, HSV, саркома Капоши, микобактерии, легионеллы, криптококк, стафилококки, пневмококк, гемофильная палочка, токсоплазма. Больные жалуются на

15

кашель, боли в грудной клетке, кровохарканье, лихорадку, одышку, чувство нехватки воздуха.

Причиной поражения жкт часто являются Candida albicans, ЦМВ, HSV, патогенные бактерии (сальмонеллы, шигеллы, микобактерии, кампилобактерии, клостридии) или простейшие (криптоспоридии, лямблии, изоспоры, амебы), СК, лимфомы. Клинические проявления: синдром истощения, дисфагия, эзофагит, абдоминальные боли, рвота, диарея, асцит, гепатит+желтуха.

Поражение глаз выявлено у 50% больных: цитомегаловирусный ретинит, хориоретиниты, вызванные пневмоцистами, токсоплазмой, HSV, HZV, микобактериями.

Гематологические нарушения наблюдаются на всех стадиях ВИЧинфекции, обусловлены как действием самого вируса, так и оппортунистическими инфекциями, злокачественными новообразованиями и побочным действием лекарственных средств. У больных прогрессируют анемия, нейтропения и тромбоцитопения.

Неврологические нарушения обусловлены как прямым повреждающим действием ВИЧ на ЦНС, так и оппортунистическими инфекциями. ВИЧ вызывает воспаление нервной ткани, демиелонизацию и дегенерацию нервных волокон. Неврологические расстройства подразделяют на очаговый или диффузный энцефалит, менингит, черепно-мозговую нейропатию, миелопатию. При СПИДе обычны симптомы: невралгии, нарушения чувствительности, судороги, атаксии, афазия, расстройства зрения, нарушение функции тазовых органов, вялые параличи, прогрессирующая мышечная слабость, интеллектуально-мнестическое снижение, психоподобные изменения личности, когнитивные расстройства.

Наиболее частые причины поражения ЦНС у больных СПИДом:

ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства (HAND):

серозный менингит, прогрессирует ВИЧ-дементный синдром, ВИЧмиелопатия (вакуолярная миелопатия, миелопатия с сенсорной атаксией, миелопатия с парастезией и дизестезией), нейропатия (острая демиелинизирующая полинейропатия по типу синдрома Гиейна-Барре; множественная мононейропатия; дистальная симметричная полинейропатия).

Возбудители вторичных вирусных инфекций (энцефалиты, ретиниты, васкулиты, миелиты): ЦМВ, HZV, HSV, паповавирус.

Возбудители вторичных невирусных инфекций (энцефалиты, менингиты, абсцессы): токсоплазма, криптококк, кандида, гистоплазма, аспергилла, микобактерии, листерии, нокардиа, сифилис.

Неоплазмы: первичная лимфома, СК.

Сосудистые нарушения: инфаркты, геморрагии, васкулиты

Осложнения этиотропной терапии ВИЧ-инфекции.

ВРоссии наиболее часто встречаемыми и сочетаемыми причинами HAND являются: наркотики, алкоголь, парентеральные гепатиты и оппортунистические инфекции.

16

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) делит СПИД-

индикаторные болезни на 2 группы.

Первая группа – заболевания, которые присущи только тяжелому иммунодефициту (CD 4 <200\мкл). Вторая группа – это заболевания, которые могут развиваться как на фоне тяжелого иммунодефицита, так и в ряде случаев без него.

СПИД-индикаторные болезни : I группа

1.Кандидоз пищевода, трахеи и бронхов

2.Внелегочный криптококкоз

3.Криптоспоридиоз с диареей более 1 месяца

4.ЦМВ поражения различных органов, помимо печени, селезенки и л/у у больного старше 1 месяца

5.Инфекция, вызванная ВПГ, кожно-слизистая форма с изъязвлениями более

1месяца, а также с развитием эзофагита, бронхита, пневмонии у больных старше 1 месяца

6.Генерализованная саркома Капоши у больных моложе 60 лет

7.Первичная лимфома головного мозга у больных моложе 60 лет

8.Лимфоцитарая интерстициальная пневмония или легочная лимфоидная гиперплазия у детей до 12 лет

9.Диссеминированная инфекция, вызванная M.avium-intracellulare с внелегочной локализацией

10.Пневмоцистная пневмония

11.Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

12.Токсоплазмоз головного мозга

17

Вторая группа

1.Бактериальные инфекции, сочетанные или рецидивирующие у детей до 13 лет (более 2 случаев за 2 года наблюдения): септицемия, пневмония, менингит, поражения костей или суставов, абсцессы, обусловленные гемофильной палочкой или стрептококком

2.Диссеминированный кокцидиомикоз

3.ВИЧ-энцефалопатия

4.Диссеминированный гистоплазмоз

5.Изоспороз с диареей, персистирующей более 1 мес

6.Саркома Капоши у людей любого возраста

7.Лимфома головного мозга у людей любого возраста

8.Другие В-клеточные лимфомы (кроме болезни Ходжкина) или

а) мелкоклеточные лимфомы (Беркитта); б) иммунобластные саркомы (лимфомы иммунобластные, крупноклеточные,

диффузные гистиоцитарные, диффузные недифференцированные)

9.Атипичный микобактериоз, диссеминированный с поражением легких, кожи, шейных и прикорневых л/у

10.Туберкулез внелегочный (с поражением внутренних органов, помимо легких)

11.Рецидивирующая сальмонеллезная септицемия

12.ВИЧ-дистрофия

Определение случая СПИДа

Во многих странах в целях эпидемиологического надзора регистрируют не случаи ВИЧ-инфекции (как в России), а случаи СПИДа, т. е. случаи, когда у больного ВИЧ-инфекцией развивается хотя бы одно из СПИД-индикаторных состояний. При этом критерии, предложенные экспертами ВОЗ и Центров по контролю за заболеваниями США (CDC), различаются. В США случаи СПИДа регистрируют также у всех пациентов с уровнем CD4-лимфоцитов < 200 клеток/мкл.

Согласно принятым в России критериям, случай СПИДа регистрируется, если у больного ВИЧ-инфекцией диагностируют хотя бы одно из перечисленных ниже заболеваний (при отсутствии других причин для их развития):

кандидоз трахеи, бронхов, легких, пищевода;кокцидиомикоз (диссеминированный или внелегочный);рак шейки матки инвазивный;криптококкоз внелегочный;криптоспоридиоз с диареей более 1 мес;

ЦМВ-инфекция (поражение других органов, кроме печени, селезенки, лимфатических узлов у больных старше 1 мес.; ЦМВ-ретинит с потерей зрения);инфекция ВПГ (хронические язвы, не заживающие более 1 мес, или бронхит,

пневмония, эзофагит);энцефалопатия, обусловленная действием ВИЧ;

18

прогрессирующая деменция;гистоплазмоз (диссеминированный или внелегочный);

изоспороз кишечника хронический (более 1 мес.);саркома Капоши;лимфома Беркитта;иммунобластная саркома;лимфома мозга первичная;

микобактериозы, вызванные M. Avium-intracellulare, или М. Kansassii, или другими атипичными микобактериями (диссеминированные или c внелегочными проявлениями, кожи, шейных или воротных лимфатических узлов);туберкулез внелегочный*;

туберкулез легких*;сальмонеллезная (но не тифо-паратифозная) возвратная септицемия;пневмоцистная пневмония;

пневмония возвратная (2 и более эпизода в течение одного года);прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;токсоплазмоз головного мозга у пациентов старше 1 мес.;

синдром истощения – потеря массы тела >10% от исходной, или диарея продолжительностью не менее 1 мес, или лихорадка более 1 мес.

Если у больного ВИЧ-инфекцией нет ни одного из вышеперечисленных заболеваний, диагноз «СПИД» неправомерен.

*Российские критерии случаев, в которых туберкулез следует рассматривать как проявление СПИДа у больных ВИЧ-инфекцией (одно из нижеследующих):

-выраженный иммунодефицит, подтвержденный лабораторными методами или диагностируемый на основании клинических проявлений ВИЧ-инфекции;

-диссеминация туберкулезного процесса;

-значительное снижение реактивности, регистрируемое при морфологическом исследовании тканей, вовлеченных в туберкулезный процесс

Диагностика

1.Скрининговая. Стандартным методом лабораторной диагностики ВИЧинфекции является обнаружения антител к вирусу с помощью иммуноферментного анализа. Антитела к вирусу у 90–95% инфицированных появляются через 4-8 недель от момента заражения, у 5–9% – через 6 мес от момента заражения, у 0,5–1% – в более поздние сроки. Чувствительность метода ИФА - 99,7%.

Ложноположительные результаты могут быть у лиц с аутоиммунными заболеваниями, при беременности, болезнях печени, после вакцинации.

2.Метод иммунного блоттинга – единственный, применяемый в практическом здравоохранении, для подтверждения специфичности результата, полученного

вИФА. Принцип метода заключается в выявлении антител к определенным антигенам вируса. Является «золотым стандартом».

19

3.ПЦР (полимеразная цепная реакция). Метод применяют для выявления РНК или провирусной ДНК. Позволяет обнаружить одну провирусную ДНК на 10000-100000 клеток. Особую ценность он представляет в первые 1-3 месяца заражения, пока антитела к ВИЧ отсутствуют (серонегативное окно).

Для диагностики ВИЧ-инфекции у новорожденных рекомендовано выявлять именно ДНК провируса ВИЧ. Так же используется для подтверждения сомнительных результатов в иммуноблоттинге.

Серологическая диагностика ВИЧ-инфекции у детей: как у зараженных, так и

унезараженных детей в первые 6–12 (иногда до 18) мес. жизни обнаруживаются антитела к ВИЧ материнского происхождения. У незараженных детей эти антитела исчезают, а у зараженных начинают вырабатываться собственные. Критерием, свидетельствующим о наличии у ребенка ВИЧ-инфекции, служит обнаружение у него антител к ВИЧ в возрасте старше 18 мес. Отсутствие антител к ВИЧ у ребенка в возрасте старше 12 мес., рожденного от инфицированной ВИЧ матери, свидетельствует против наличия у него ВИЧинфекции (если он не получал грудного вскармливания).

4.Биологический метод. Выделение вируса в культуре клеток. Для практического здравоохранения ограничен, используется для научных целей.

Кроме специфических методов диагностики, используются иммунологические методы, являющиеся маркерами прогрессирования ВИЧинфекции и служат критерием для назначения АРВТ. Это определение общего количества лимфоцитов, Т-хелперов (CD4), CD8. Соотношение коэффициента СД4\СД8 ниже 1 отмечается в стадии СПИДа. Уменьшение количества CD4лимфоцитов ниже 500 в 1 мкл. свидетельствует о развивающейся иммуносупрессии.

Лечение ВИЧ-инфекции

Показания для начала АРВТ у взрослых и подростков основываются на:

наличии клинической симптоматики вторичных заболеваний, которая свидетельствует о наличии иммунодефицита (стадия и фаза ВИЧинфекции по Российской классификации ВИЧ-инфекции);

снижении количества CD4+-лимфоцитов в крови;

наличии и выраженности репликации ВИЧ, оцениваемой по уровню РНК

ВИЧ в плазме крови (вирусная нагрузка - ВН). Основные направления лечения:

1.Базисная терапия

2.Терапия вторичных и сопутствующих заболеваний.

Базисная терапия включает АРВТ и химиопрофилактику вторичных заболеваний

Антиретровирусная терапия (АРВТ) основана на назначении пациенту препаратов, подавляющих размножение ВИЧ. Основной целью АРВТ является увеличение продолжительности и сохранение качества жизни пациентов.

Принципы АРВТ: добровольность, своевременность, адекватность, непрерывность.

20