3 курс / Фармакология / Фармакология. Чабанова В.С. 2022 г

Таблица 38. Механизм противомикробного действия антибиотиков

Рис. 57. Классификация антибиотиков по механизму действия

Бактерицидные антибиотики b-Лактамные антибиотики

Представляют собой соединения b-лактамной структуры с бактерицидным типом действия. b-Лактамные антибиотики нарушают синтез клеточной стенки микроорганизмов. В своей структуре они имеют b-лактамное кольцо (рис. 58).

b-Лактамный цикл необходим для проявления противомикробной­ активности этих соединений. При расщеплении

Nb-лактамного кольца бактериальными

Оферментами (b-лактамазами) антибиотики Ла а утрачивают антибактериальное действие.

340

Пенициллины

Внастоящее время группа пенициллина представлена большим количеством ЛС. Различают биосинтетические и полусинтетические пенициллины.

Биосинтетические (природные) пенициллины. Продуцируются некоторыми штаммами зеленой плесени рода Penicillum. Все они сходны по химическому строению. Основой их молекулы являются 6-аминопенициллановая кислота, которая может быть выделена из культуральной жидкости в кристаллическом виде.

Механизм действия пенициллинов связан с их специфической способностью ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов (бактерицидное действие), находящихся в фазе роста или деления, вызывать лизис бактерий. На покоящийся микроб пенициллины не действуют.

Спектр действия биосинтетических пенициллинов: все кокки, возбудители газовой гангрены, столбняка, ботулизма, сибирской язвы, дифтерии, спирохеты, лептоспиры (т.е. в основном на грамположительные микроорганизмы).

Пенициллины проникают во все органы и ткани (за исключением костей и мозга). Выводятся с мочой в неизмененном виде.

Показания к применению: для лечения заболеваний, вызванных чувствительными к нему возбудителями ангины, скарлатины, пневмонии, сепсиса, раневых инфекций, остеомиелита, сифилиса, менингита, гонореи, рожистого воспаления, инфекций мочевыводящих путей и др.

Нежелательные реакции: в настоящее время ЛС пенициллина считаются наименее токсичными антибиотиками, однако в ряде случаев могут вызвать нежелательные реакции: головную боль, повышение температуры тела, крапивницу, бронхоспазм и другие аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока.

Противопоказания: повышенная чувствительность и аллергические заболевания.

Вкачестве ЛС природных пенициллинов используются различные соли бензилпенициллина. Их назначают только парентерально, так как в кислой среде желудка они разрушаются.

Бензилпенициллина натриевая соль хорошо растворима в воде, вводят ее в основном в мышцу, растворив в изотониче­ ском растворе хлорида натрия. Внутримышечные инъекции ЛС необходимо производить через каждые 4–6 ч. При тяжелых септических состояниях растворы вводят в вену, а при менингитах – под оболочку спинного мозга.

341

Бензилпенициллина калиевая соль также вводится 4–6 раз в сутки, но ее нельзя вводить в вену и эндолюмбально, так как может вызвать судороги и нарушение сердечной деятельности.

Бензилпенициллина прокаиновая соль отличается меньшей растворимостью в воде и более длительным (до 12–18 ч) действием. ЛС образует с водой суспензию и вводится только в мышцу.

К ЛС бензилпенициллина пролонгированного действия относятся производные бензатинпенициллина. Они содержат растворимые (натриевую и калиевую) и нерастворимые (ново­ каиновую) соли бензилпенициллина.

Бициллин-1 оказывает противомикробное действие в течение 7–14 дней, действие его начинается через 1–2 дня после введения.

Бициллин-3 оказывает действие в течение 4–7 дней, а Бицил­ лин-5 – до 4 недель.

Бициллины с водой образуют суспензии, и назначают их только в мышцу. Их применяют в том случае, когда необходимо длительное лечение сифилиса, для профилактики обострений ревматизма и др.

Полусинтетические пенициллины. Их получают на основе 6-аминопенициллановой кислоты путем замещения водорода аминной группы различными радикалами. Обладают основными свойствами бензилпенициллинов, но являются более устойчивыми к b-лактамазе, кислотоустойчивыми и имеют более широкий спектр действия (кроме возбудителей, в отношении которых активны природные пенициллины). Некоторые ЛС оказывают губительное влияние на ряд грамотрицательных микроорганизмов (шигеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, протей и др.).

Оксациллин активен только в отношении грамположительных микроорганизмов, особенно стафилококков, не активен в отношении большинства грамот­рицательных микроор­ ганизмов, риккетсий, вирусов, грибов. Устойчив к β-лактамазе. Применяют 4–6 раз в сутки внутрь, в мышцу, вену.

Ампициллин – антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении грамположительных (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу) и грамотрицательных микроорганизмов. Ампициллин разрушается под действием b-лактамазы. Применяют внутрь, инъекционно. Кратность применения – 4–6 раз в сутки.

342

Амоксициллин (флемоксин, оспамокс, амоксикар, амокси,

амосин) обладает, как и ампициллин, широким спектром антимикробного действия, но разрушается b-лактамазой. Кислото­ устойчив, эффективен при пероральном приеме. Назначают 2–3 раза в сутки в зависимости от дозы. Показания к применению: бронхит, пневмония, синусит, отит, ангина, пиелонефрит, гонорея и др. Переносится хорошо.

Клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам являются b-лактамными соединениями с низкой антибактериальной активностью, но высоким сродством к большей части b-лактамаз, с которыми они вступают в необратимую связь. При назначении в сочетании с амоксициллином и ампициллином клавулановая кислота и сульбактам, перехватывая b-лактамазы, защищают тем самым антибиотики от разрушения.

«Амоксиклав», «Аугмеклав», «Амоксикар плюс», «Фармен­ тин БД», «Амклав», «Аугментин», «Аугмента», «Флемоклав» содержат амоксициллин и клавулановую кислоту, «Сультасин»

содержит ампициллин и сульбактам. Они показаны при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивость которых к амоксициллину и ампициллину вызвана их b-лактамазной активностью.

Карбенициллина динатриевая соль (карбенициллин) – антибиотик широкого спектра действия. Высокоактивен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, особенно синегнойной палочки, некоторых анаэробных микроорганизмов. Применяют при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, синегнойной палочкой, при смешанных инфекциях. Кратность введения – 4 раза в сутки. Таким же действием обладает антибиотик пиперациллин. Комбинация

пиперациллина с тазобактамом выпускается в виде ЛС «Пира­ бактам».

Цефалоспорины

Цефалоспорины – полусинтетические антибиотики, являющиеся производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты, которая сходна с основой структуры антибиотиков-пе- нициллинов – 6-аминопенициллановой кислотой. В отличие от большинства­ пенициллинов цефалоспорины устойчивы в кислой среде и к пенициллиназе.

343

Механизм противомикробного действия такой же, как и у пенициллинов: ингибирование синтеза клеточной стенки возбудителей, находящихся в фазе роста и деления. Обладают широким спектром действия, превосходят пенициллины по антибактериальной активности, характеризуются низкой токсичностью. Хорошо всасываются из ЖКТ, в организме распределяются относительно равномерно.

Существует четыре поколения цефалоспоринов.

Ц е ф а л о с п о р и н ы 1-г о п о к о л е н и я являются антибиотиками широкого спектра действия, более активны в отношении грамположительных стафилококков, стрептококков, в том числе штаммов, образующих пенициллиназу, а также умеренно подавляют кишечную палочку, протей. Разрушаются β-лактамазой, не проникают через ГЭБ.

Цефалексин – ЛС для перорального приема. Хорошо всасывается в ЖКТ. Применяют при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, отитах, остеомиелитах, гонорее. Кратность приема – 2–3 раза в сутки.

Цефазолин – ЛС для парентерального применения при инфекциях дыхательных, мочевыводящих путей, кожи, костей, суставов, раневых инфекциях, сифилисе, гонорее и др. Кратность введения – 2–3 раза в сутки.

Ц е ф а л о с п о р и н ы 2-г о п о к о л е н и я обладают широким спектром антимикробного действия. Практически не уступают антибиотикам 1-го поколения по влиянию на грамположительные кокки, они несколько превосходят их по активности в отношении грамотрицательных возбудителей, в том числе и устойчивых к пенициллинам. К ним устойчивы энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов. Частично разрушаются β-лактамазой, почти не проникают через ГЭБ.

Цефуроксим (селецеф, цефурокс, зиннат, мегасеф) – ЛС для перорального применения широкого спектра действия. Проникает через ГЭБ. Применяется при сепсисе, менингите, эндокардите, инфекциях костей, суставов, инфекциях, мочевыводящих путей и др. Кратность приема – 2 раза в сутки.

К цефалоспоринам 2-го поколения относятся также цеф­ прозил (префикс) и др. Выпускаются в разных лекарственных формах.

Ц е ф а л о с п о р и н ы 3-г о п о к о л е н и я обладают широким спектром действия, более активны в отношении грамот­ рицательных аэробных и анаэробных бактерий. Обладают вы-

344

сокой активностью против синегнойной палочки. Проникают через ГЭБ, поэтому можно назначать при менингите. Практически не разрушаются β-лактамазой.

Цефотаксим (биотаксим), цефоперазон, цефтриаксон (био­ траксон, цефамед), цефтазидим – ЛС для парентерального введения. Применяются при тяжелых инфекциях в мышцу или в вену. Кратность введения 1–2 раза в сутки.

Для перорального приема выпускаются цефиксим (цефорал,

супракс), цефподоксим (сефпотек), цефдинир (адицеф, риницеф) в виде таблеток, капсул, порошка для приготовления суспензии внутрь. Применяются в лечении бронхитов, отитов, гонореи, инфекций мочевых путей и других заболеваний тяжелого течения (табл. 39).

Таблица 39. Смещение спектра активности цефалоспоринов по поколениям

П р и м е ч а н и е. «++++» – высокая активность; «+++» – умеренная активность; «++» – слабая активность; «–» – не действуют; «–/+» – смешанная активность.

Ц е ф а л о с п о р и н ы 4-г о п о к о л е н и я – цефепим (мак­ сипим) – обладают широким спектром действия в отношении аэробных и анаэробных бактерий. Устойчивы к β-лактамазе, проникают через ГЭБ. Применяются инъекционно при тяжелых смешанных инфекциях 1 раз в сутки.

Нежелательные реакции: нефротоксичность, тошнота, рвота, аллергические реакции, изменение картины крови. ЛС не рекомендуется разводить на растворе новокаина. Все цефалоспорины противопоказаны при повышенной чувствительности к ним, нарушении функции почек. Нельзя сочетать с диуретиками, аминогликозидами.

Карбапенемы

Карбапенемы – новая группа b-лактамных антибиотиков, по химическому строению отличающихся от пенициллинов и цефалоспоринов. Обладают необычайно широким спектром

345

действия, бактерицидным типом действия, активны в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных возбудителей. Не разрушаются β-лактамазой.

К а р б а п е н е м ы 1-г о п о к о л е н и я. Имипенем – полусинтетический антибиотик, являющийся производным тие­ намицина. Из ЖКТ не всасывается, вводится инъекционно. Влияет на все устойчивые штаммы микроорганизмов, более активен в отношении грамположительных микроорганизмов.

Имипенем инактивируется в почках. Возникающие при этом метаболиты нефротоксичны, поэтому его комбинируют с ингибитором почечных пептидаз циластатином, который препятствует гидролизу имипенема и снижает его нефротоксичность. Такая комбинация выпускается в виде ЛС Тиенам, Имицинем, Цилапенем для инъекций. Имипенем обладает рядом свойств, выгодно отличающих его от других b-лактамных антибиотиков: низкая частота устойчивости микроорганизмов, отсутствие угнетения иммунитета и др.

Тиенам эффективен для монотерапии полимикробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекций. Его можно назначать даже детям первого года жизни. Применяется при тяжелых инфекциях различной локализации: при пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе, а также в случае обострения хронического бактериального бронхита, при инфекциях мочевыводящих путей, кожи 2–3 раза в сутки.

Нежелательные реакции: тошнота, рвота, угнетение крове­ творения, может быть почечная недостаточность. При введении в вену возможны судороги.

К а р б а п е н е м ы 2-г о п о к о л е н и я: меропенем (меронем, боринем), дорипенем (доренем). По механизму действия аналогичны имипенему, но проявляют большую активность в отношении грамотрицательных микробов. Отличаются значительной устойчивостью к почечным пептидазам. Хорошо проникают в ткани. Реже вызывают судороги. Вводятся инъекционно­ 1–2 раза в сутки.

Монобактамы

Монобактамы – синтетические моноциклические b-лактамные антибиотики. Азтреонам эффективен в отношении грамотрицательных аэробных возбудителей. На грампо-

346

ложительные бактерии и анаэробны не действует. Проявляет бактерицидное действие за счет угнетения синтеза клеточной стенки микроорганизмов, устойчив к b-лактамазе. Выводится с мочой. Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, кожи и др. Возможны диспептические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль, редко – гепатотоксическое действие.

Гликопептиды

Ванкомицин, тейкопланин относятся к группе гликопептидов. Являются антибиотиками с бактерицидным действием (нарушают синтез клеточной стенки бактерий) и узким противомикробным спектром: активны в отношении грамположительных микроорганизмов, главным образом кокков. Из пищеварительного тракта всасываются плохо. Применяют только инъекционно при тяжелых заболеваниях различных органов в основном в условиях стационара. Проникают через ГЭБ, поэтому применяются при менингите. Используют при инфекциях, вызванных грамположительными кокками, устойчивыми к пенициллину, в условиях стационара. При быстром введении ванкомицина может возникать синдром красного человека (озноб, лихорадка, гиперемия верхней половины туловища и лица).

Нежелательные реакции: ототоксичность, нефротоксичность, угнетение кроветворения, флебиты.

Полипептиды

Полипептиды оказывают бактерицидное действие, связанное с нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки. Происходит лизис микроорганизмов.

К группе полипептидов относятся полимиксины. Антимик­ робное действие полимиксинов выражено преимущественно в отношении грамотрицательных микроорганизмов: синегнойной палочки, возбудителей кишечных инфекций (кишечной палочки, шигелл, сальмонелл). Не влияют на протей, грамположительные бактерии, микобактерии и грибы. При назначении через рот и местно практически не всасываются. Основная масса принятого внутрь ЛС выделяется в неизмененном виде с калом в концентрации, достаточной для проявления терапевтического эффекта при кишечных инфекциях.

347

Полимиксина В сульфат входит в состав вагинальных капсул

«Полижинакс», ушных капель «Полидекса», «Анауран» спрея и капель для носа «Полидекса с фенилэфрином», «Ринодекса с фенилэфрином».

Грамицидин (граммидин) применяется местно для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний рта и горла в виде таблеток для рассасывания.

Бацитрацин входит в состав комбинированных ЛС для наружного применения «Банеоцин» в виде порошка и мази (табл. 40).

Таблица 40. Формы выпуска и способы применения бактерицидных антибиотиков

348

Бактериостатические антибиотики

Тетрациклины

Тетрациклины делятся на биосинтетические и полусинтетические.

Биосинтетические тетрациклины представляют собой продукт жизнедеятельности лучистых грибов. В основе их структуры лежит конденсированная четырехциклическая тетрацик­ линовая система.

Тетрациклины действуют бактериостатически: угнетают биосинтез белков микробной клетки в рибосомах. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. Обладают широким спектром действия, который распространяется на грамположительные и грамотрицательные кокки и палочки. ­Тетрациклины эффективны против стафилококков, стреп­ тококков, пневмококков и актиномицетов, а также против

349