3 курс / Фармакология / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

346 Саркома Капоши

Данных о применении нового ПЭГ-интерферона α-2b при саркоме Капоши почти нет. При введении п/к он расщепляется с образованием интерферона α-2b, который и является действующим веществом. Препарат (п/к, в дозе 50 мкг раз в неделю) с успехом применялся при классической форме саркомы Капоши (Thoma-Greber et al. 2002). Следует ли его вводить чаще или в более высоких дозах при эпидемической саркоме Капоши, предстоит установить. Исследования в данной области проводить все сложнее, поскольку с появлением ВААРТ и заболеваемость саркомой Капоши, и ее распространенность значительно сократились. Теоретически, появление ПЭГ-интерферона α-2b должно еще больше повысить эффективность иммунотерапии саркомы Капоши.

Эффективность интерферонов зависит от состояния клеточного иммунитета. Так, у пациентов с числом лимфоцитов CD4 более 400 мкл-1 частота ремиссий превышает 45%, а у пациентов с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1 составляет лишь 7%. Важным прогностическим показателем служит концентрация эндогенного интерферона — на поздних стадиях ВИЧ-инфекции она резко повышена, и в результате эффект препаратов интерферона снижается. Таким образом, показаниями к применению интерферонов при эпидемической саркоме Капоши служат: ранняя стадия ВИЧ-инфекции (число лимфоцитов CD4 больше 200 мкл-1) и концентрация эндогенного интерферона менее 3 ед/мл. На поздних же стадиях ВИЧинфекции интерфероны можно назначать только в сочетании с действенной схемой ВААРТ. Интерферон γ способствует опухолевому росту и поэтому при саркоме Капоши противопоказан.

Наблюдение и дальнейшая помощь

Если саркома Капоши поражает только кожу и прогрессирует медленно, периодичность наблюдения устанавливают, как того требует течение ВИЧ-инфекции и ВААРТ. Однако даже при хорошем состоянии клеточного иммунитета (число лимфоцитов CD4 более 400 мкл-1) и низкой вирусной нагрузке очаги саркомы Капоши могут быстро разрастаться, а иногда поражаются и внутренние органы. Тщательно осматривать кожу, слизистые и лимфоузлы рекомендуется раз в 3 месяца. Оценивать состояние легких и ЖКТ, используя по необходимости специальные методы исследования, требуется каждые 6-12 месяцев. Следует отметить, что пока научно не доказано, что строгое наблюдение способно повысить частоту ремиссий саркомы Капоши.

Литература

1.Aoki Y, Tosato G. HIV-1 Tat enhances KSHV infectivity. Blood. 2004, 104: 810-4.

2.Andreoni M, Sarmati L, Nicastri E, et al. Primary human herpes virus 8 infection in immunocompetent children. JAMA 2002, 287:1295-300. http://amedeo.com/lit.php?id=11886321

3.Blagosklonny MV, Robey R, Sheikh MS, Fojo T. Paclitaxel-induced FasL-independent apoptosis and slow (non-apoptotic) cell death. Cancer Biol Ther 2002, 1:113-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12170770

4.Bodsworth NJ, Bloch M, Bower M, Donnell D, Yocum R; International Panretin Gel KS Study Group. Phase III vehicle-controlled, multicentered study of topical alitretinoin gel 0.1% in cutaneous AIDS-related Kaposi's sarcoma. Am J Clin Dermatol. 2001,2:77-87.

5.Bower M, Fox P, Fife K, Gill J, Nelson M, Gazzard B. HAART prolongs time to treatment failure in Kaposi’s sarcoma. AIDS 1999, 13: 2105-2111. http://amedeo.com/lit.php?id=10546864

6.Bundow D, Aboulafia DM. Potential drug interaction with paclitaxel and highly active antiretroviral therapy in two patients with AIDSassociated Kaposi sarcoma. Am J Clin Oncol. 2004,27:81-4.

7.Chandra A, Demirhan I, Massambu C, Pyakurel P, Kaaya E et al. Cross-talk between human herpes virus 8 and the transactivator protein in the pathogenesis of Kaposi's sarcoma in HIV-infected patients. Anticancer Res 2003, 23:72-728.

8.Cheuk W, Wong KO, Wong CS, Dinkel JE, Ben-Dor D, Chan JK. Immunostaining for human herpes virus 8 latent nuclear antigen-1 helps distinguish Kaposi sarcoma from its mimickers. Am J Clin Pathol. 2004 ,121:335-42.

9.Cheung TW, Remick SC, Azarnia N, Proper JA, Barrueco JR, Dezube BJ. AIDS-related Kaposi's sarcoma: a phase II study of liposomal doxorubicin. The TLC D-99 Study Group. Clin Cancer Res. 1999,5:3432-7.

10.Dupont C, Vasseur E, Beauchet A, et al. Long-term efficacy on Kaposi's sarcoma of highly active antiretroviral therapy in a cohort of HIVpositive patients. AIDS 2000, 14:987-993. http://amedeo.com/lit.php?id=10853980

11.Duvic M, Friedman-Kien AE, Looney DJ, Miles SA, Myskowski PL, Scadden DT, Von Roenn J, Galpin JE, Groopman J, Loewen G, Stevens V, Truglia JA, Yocum RC. Topical treatment of cutaneous lesions of acquired immunodeficiency syndrome-related Kaposi sarcoma using alitretinoin gel: results of phase 1 and 2 trials. Arch Dermatol. 2000,136:1461-9.

12.Evans SR, Krown SE, Testa MA, Cooley TP, Von Roenn JH. Phase II evaluation of low-dose oral etoposide for the treatment of relapsed or progressive AIDS-related Kaposi's sarcoma: an AIDS Clinical Trials Group clinical study. J Clin Oncol 2002, 20:3236-41. http://amedeo.com/lit.php?id=12149296

13.Harrison M, Harrington KJ, Tomlinson DR, Stewart JS. Response and cosmetic outcome of two fractionation regimens for AIDS-related Kaposi's sarcoma. Radiother Oncol. 1998,46:23-8.

14.Kimball LE, Casper C, Koelle DM, Morrow R, Corey L, Vieira J. Reduced levels of neutralizing antibodies to kaposi sarcoma-associated herpesvirus in persons with a history of kaposi sarcoma. J Infect Dis. 2004, 189:2016-22.

15.Krown SE, Testa MA, Huang J. AIDS-related Kaposi's sarcoma prospective validation of the AIDS Clinical Trials Group staging classification. J Clin Oncol 1997, 15: 3085-92. http://amedeo.com/lit.php?id=9294471

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 347

16.Krown SE, Li P, Von Roenn JH, Paredes J, Huang J, Testa MA. Efficacy of low-dose interferon with antiretroviral therapy in Kaposi's sarcoma: a randomized phase II AIDS clinical trials group study. J Interferon Cytokine Res 2002, 22:295-303. http://amedeo.com/lit.php?id=12034036

17.Krown SE, Northfelt DW, Osoba D, Stewart JS. Use of liposomal anthracyclines in Kaposi's sarcoma. Semin Oncol 2004, 6, Suppl 13:3652.

18.Lim ST, Tupule A, Espina BM, Levine AM. Weekly docetaxel is safe and effective in the treatment of advanced-stage acquired immunodeficiency syndrome-related Kaposi sarcoma. Cancer 2005, 103:417-21.

19.Lospalluti M, Mastrolonardo M, Loconsole F, Conte A, Rantuccio F. Classical Kaposi's sarcoma: a survey of 163 cases observed in Bari, South Italy. Dermatology 1995, 191:104-8. http://amedeo.com/lit.php?id=8520054

20.Martin-Carbonero L, Barrios A, Saballs P, Sirera G, Santos J, Palacios R, Valencia ME, Alegre M, Podzamczer D, Gonzalez-Lahoz J; Caelyx/KS Spanish Group. Pegylated liposomal doxorubicin plus highly active antiretroviral therapy versus highly active antiretroviral therapy alone in HIV patients with Kaposi's sarcoma. AIDS 2004, 18:1737-40.

21.Nasti G, Talamini R, Antinori A, Martellotta F et al., AIDS Clinical Trial Group Staging System in the Haart Era--the Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors and the Italian Cohort of Patients Naive from Antiretrovirals. AIDS-related Kaposi's Sarcoma: evaluation of potential new prognostic factors and assessment of the AIDS Clinical Trial Group Staging System in the Haart Era--the Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors and the Italian Cohort of Patients Naive From Antiretrovirals. J Clin Oncol. 2003,21:2876-82.

22.Osoba D, Northfelt DW, Budd DW, Himmelberger D. Effect of treatment on health-related quality of life in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related Kaposi's sarcoma: a randomized trial of pegylated-liposomal doxorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine. Cancer Invest. 2001,19:573-80.

23.Pati S, Pelser CB, Dufraine J, Bryant JL, Reitz MS Jr, Weichold FF. Antitumorigenic effects of HIV protease inhibitor ritonavir: inhibition of Kaposi sarcoma. Blood 2002, 99:3771-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11986235

24.Pauk J, Huang ML, Brodie SJ, et al. Mucosal shedding of human herpesvirus 8 in men. N Engl J Med. 2000, 343:1369-77. http://amedeo.com/lit.php?id=11070101

25.Schöfer H. Kaposi-Sarkom. Hautarzt 1998, 48 Suppl 1:S39-45.

26.Sgadari C, Barillari G, Toschi E, et al. HIV protease inhibitors are potent anti-angiogenic molecules and promote regression of Kaposi sarcoma. Nat Med 2002, 8:225-32. http://amedeo.com/lit.php?id=11875492

27.Ramirez-Amador V, Esquivel-Pedraza L, Lozada-Nur F, et al. Intralesional vinblastine vs. 3% sodium tetradecyl sulfate for the treatment of oral Kaposi's sarcoma. A double blind, randomized clinical trial. Oral Oncol 2002, 38:460-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12110340

28.Rosenthal E, Poizot-Martin I, Saint-Marc T, Spano JP, Cacoub P; DNX Study Group. Phase IV study of liposomal daunorubicin (DaunoXome) in AIDS-related Kaposi sarcoma. Am J Clin Oncol. 2002,25:57-9.

29.Schwartz RA (2004) Kaposi's sarcoma: an update. J Surg Oncol 87:146-51.

30.Tappero JW, Conant MA, Wolfe SF, et al. Kaposi's sarcoma: epidemiology, pathogenesis, histology, clinical spectrum, staging criteria and therapy. J Am Acad Dermatol 1993, 28: 371-95. http://amedeo.com/lit.php?id=8445054

31.Thoma-Greber E, Sander CA, Messer G, Röcken M. Pegyliertes Interferon-α2b: Neue Therapie bei klassischem Kaposi-Sarkom. Diaklinik Münchner Fortbildungswoche für Dermatologen 2002, 52-4.

32.Triantos D, Horefti E, Paximadi E, Kyriakopoulou Z, Karakassiliotis G, Papanastasiou K, Lelekis M, Panos G, Donta-Bakoyianni C, Rapidis A, Markoulatos P. Presence of human herpes virus-8 in saliva and non-lesional oral mucosa in HIV-infected and oncologic immunocompromised patients. Oral Microbiol Immunol. 2004,19:201-4.

33.Tulpule A, Groopman J, Saville MW, et al. Multicenter trial of low-dose paclitaxel in patients with advanced AIDS-related Kaposi sarcoma. Cancer 2002, 95:147-54. http://amedeo.com/lit.php?id=12115328

34.Whitby D, Howard MR, Tenant-Flowers M, et al. Detection of Kaposi sarcoma associated herpesvirus in peripheral blood of HIV-infected individuals and progression to Kaposi’s sarcoma. Lancet 1995, 346: 799-802. http://amedeo.com/lit.php?id=7674745

35.Yarchoan R. Therapy for Kaposi’s sarcoma: recent advances and experimental approaches. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 21 Suppl 1: S66-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10430221

348 Лимфомы

15. Лимфомы

Кристиан Хоффман

Лимфомы — это злокачественные новообразования лимфатической системы, которые быстро растут и прогрессируют и в отсутствие лечения через несколько недель или месяцев приводят к смерти. Различают лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и большую группу неходжкинских лимфом. У ВИЧинфицированных всех типы лимфом встречаются гораздо чаще, чем у неинфицированных (табл. 1).

Однако особенно часто у них встречаются неходжкинские B-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности. Как повлияла ВААРТ на заболеваемость лимфомами — пока не ясно. В 2001 г. несколько исследований показали, что снижение заболеваемости лимфомами если и произошло, то было далеко не таким заметным как снижение заболеваемости саркомой Капоши и большинством оппортунистических инфекций (Clarke, 2001; Little, 2001). Однако в последующем обзоре (Kirk, 2001) было показано умеренное снижение заболеваемости лимфомами. В особенности это касалось тех подтипов лимфом, которые развиваются в основном при тяжелом иммунодефиците (см. ниже). Однако по сравнению с другими новообразованиями и оппортунистическими инфекциями, снижение заболеваемости было намного меньшим, поэтому относительная доля лимфом среди СПИД-обусловленных заболеваний растет. В некоторых когортах ВИЧ-инфицированных лимфомы по частоте уже обогнали саркому Капоши — самое частое новообразование при ВИЧ-инфекции. В исследование SIDA доля лимфом среди СПИДобусловленных заболеваний выросла с <4% в 1994 г. до 16% в 1998 г. (Mocroft, 2000). Во Франции в 2000 г. лимфомы были причиной 11% смертей ВИЧ-инфицированных (Bonnet, 2004). Кроме того, с появлением ВААРТ значительно увеличилась продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных, поэтому общий риск лимфом также вырос (Stebbing, 2004). Таким образом, в будущем лимфомы будут играть существенную роль в заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных.

Лимфомы у ВИЧ-инфицированных биологически очень гетерогенны и различаются по нескольким параметрам. Например, связь лимфом с инфекциями, вызванными вирусом Эпштейна-Барр и другими онкогенными вирусами, в частности герпесвирусом человека типа 8 и вирусом SV40, очень вариабельна. Степень иммунодефицита, при которой развиваются лимфомы, также значительно варьирует. Лимфома Беркитта и лимфогранулематоз нередко развиваются даже при хорошем иммунном статусе. Напротив, иммунобластная лимфома и в особенности первичная лимфома ЦНС почти всегда развиваются на фоне глубокого иммунодефицита. Частота и протяженность онкогенных мутаций и выраженность цитокиновых нарушений различаются, так же как и гистогенетическое происхождение опухолевых клеток (Porcu, 2000).

Таблица 1. Относительный риск различных лимфом у ВИЧ-инфицированных по сравнению с неинфицированными

(с изменениями по Goedert, 2000 г.)

Тем не менее у лимфом, обусловленных ВИЧ-инфекцией, — как у неходжкинских лимфом, так и лимфогранулематоза — есть много общих клинических проявлений. Обычно они характеризуются агрессивным ростом, диагноз нередко ставится на поздней стадии заболевания, когда есть экстранодальные очаги, характерны также плохой ответ на лечение, высокая частота рецидивов и, как правило, неблагопри-

ятный прогноз (Levine, 2000).

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 349

Даже после появления ВААРТ лечение лимфом остается сложным. Хотя у многих больных с иммунодефицитом возможна полихимиотерапия, она сопряжена с трудностями и требует слаженного взаимодействия гематолога-онколога и специалиста по лечению ВИЧ-инфекции.

В следующих разделах отдельно рассматриваются системные неходжкинские лимфомы, первичная лимфома ЦНС и лимфогранулематоз. Отдельно будет упомянута также многоочаговая болезнь Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов), хотя она не относится к лимфомам. Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (вялотекущие) у ВИЧ-инфицированных встречаются очень редко и поэтому здесь не обсуждаются. За отсутствием данных и каких-либо рекомендаций лечение этих лимфом при наличии ВААРТ следует проводить по тем же принципам, что и у ВИЧ-отрицательных больных.

Системные неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Тесная связь между системными НХЛ и СПИДом известна уже давно — первые случаи были описаны уже через год после открытия СПИДа и еще до того, как был открыт ВИЧ (Ziegler, 1982). С 1985 г. НХЛ высокой степени злокачественности относятся к критериям СПИДа.

90% обусловленных ВИЧ НХЛ — B-клеточные. Почти всегда они характеризуются высокой степенью злокачественности. Преобладают два основных гистологических типа, по классификации ВОЗ это лимфома Беркитта, на которую приходится 30-40% случаев, и диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, на которую приходится 40-60% случаев. Однако относительно большую долю ВИЧобусловленных лимфом (до 30%) не удается классифицировать даже в специализированных лабораториях. Небольшая часть НХЛ (1-3%) приходится на первичную лимфому серозных оболочек, или лимфому полостей тела, которая рассматривается отдельно (см. ниже).

До появления ВААРТ прогноз у больных с НХЛ был плохим, продолжительность жизни составляла от 6 до 9 мес (Levine, 2000). С появлением ВААРТ ситуация стала меняться. Меняется ли при этом клинический и гистологический спектр НХЛ — пока не ясно.

Клиническая картина

Главный симптом — увеличение лимфоузлов. Лимфомы представляют собой плотные, неподвижные или малоподвижные безболезненные образования. К моменту постановки диагноза у многих больных имеется поздняя стадия лимфомы. Почти всегда ставится III-IV стадия по Анн-Арборской классификации; в большинстве случаев (60-80%) обнаруживаются B-симптомы (см. табл. 2б) — лихорадка, ночные поты и потеря веса. Нередко наблюдаются астения, выраженное недомогание и быстрое ухудшение физического состояния. Часто имеются экстранодальные очаги, иногда очень большие. В нашей когорте из 203 больных хотя бы один экстранодальный очаг был обнаружен у 81% больных (Hoffmann, 2003). Очаги возможны в любых органах — сердце, яичках, молочных железах, мочевом пузыре, глазнице, мышцах, костях. Однако чаще всего очаги обнаруживаются в ЖКТ, печени и костном мозге. Возможно также вторичное поражение ЦНС. При наличии экстранодальных очагов симптоматика зависит от локализации очагов. Возможны боль в животе при гепатоспленомегалии, кровотечения или симптомы кишечной непроходимости при поражении кишечника, боль в костях при опухолевой инфильтрации скелета и головная боль при поражении головного мозга.

Диагностика

Важное значение имеет быстрая гистологическая диагностика. Если провести биопсию костного мозга нельзя, для исследования нужно взять удаленный целиком лимфоузел (например, шейный, подмышечный или паховый). Для получения отчетливого образца обычно пункционной биопсии лимфоузла недостаточно. Нужно направить материал в специализированную лабораторию, имеющую большой опыт по изучению морфологии лимфоузлов. У всех больных с подозрением на НХЛ диагноз ставится по Анн-Арборской классификации (табл. 2а, б).

Базовые диагностические исследования для определения стадии — рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости, трепанобиопсия костного мозга (пункции костного мозга недостаточно!) и КТ шеи, грудной клетки и живота. Помимо определения иммунного статуса и вирусной нагрузки как минимум нужно провести анализ крови, определить СОЭ, уровни C-реактивного белка и мочевой кислоты, активность ЛДГ, биохимические показатели функции почек и печени, электролиты. ЭКГ и ЭхоКГ также имеют важное значение. Только сделав эти исследования до начала лечения можно будет оценить кардио-

350 Лимфомы

токсичность химиотерапии (антрациклинов!) в дальнейшем. Перед началом лечения блеомицином нужно провести исследование функции внешнего дыхания.

Таблица 2а. Анн-Арборская классификация.

I Поражение лимфоузлов одной группы (I) или одного экстранодального органа (IE).

IIПоражение лимфоузлов 2 и более групп по одну сторону диафрагмы (II) или поражение экстранодального органа и его регионарных лимфоузлов с поражением или без поражения других лимфоузлов по ту же сторону диафраг-

мы (IIE).

IIIПоражение лимфоузлов по обе стороны диафрагмы (III), возможно, с поражением экстранодального органа (IIIE) или селезенки (IIIS) или селезенки и экстранодального органа (IIIE+S).

IV Диффузное или диссеминированное поражение одного или более экстранодального органа с поражением или без поражения лимфоузлов; или изолированное поражение экстранодального органа в поражением дистальных (не регионарных) лимфоузлов.

Таблица 2б. Каждая стадия подразделяется на категории A и B

AБессимптомное течение

BОбщие симптомы:

а) необъяснимая потеря веса более, чем на 10% за последние 6 мес, и/или

б) необъяснимая персистирующая или рецидивирующая лихорадка > 38°C, и/или в) профузные ночные поты.

После двух циклов химиотерапии проводят повторное обследование для оценки стадии опухоли и эффективности лечения. В этом случае определять стадию нужно исходя из первоначальной локализации лимфомы. После завершения протокола химиотерапии необходимо провести полное обследование с трепанобиопсией костного мозга (если он был поражен изначально) и полной КТ. При полной ремиссии обследование рекомендуется в первое время делать каждые 3 месяца. Через год интервалы можно продлить до 6 мес. и через 2 года — до 12 мес. Рецидивы после ремиссии длительностью более трех лет встречаются редко.

На поздних стадиях болезни (стадии III-IV по Анн-Арборской классификации), и в особенности при поражении ЛОР-органов перед началом системной химиотерапии следует провести люмбальную пункцию, чтобы исключить поражение мозговых оболочек. При этом для профилактики следует интратекально ввести 15 мг метотрексата.

Лечение

Всвязи с очень быстрой диссеминацией лимфом даже при «ранней» диагностике опухоль редко бывает ограниченной. Реальная стадия нередко недооценивается, поэтому при каждой ВИЧ-обусловленной лимфоме высокой степени злокачественности следует начинать сразу с системной химиотерапии, направленной на радикальное излечение. Изолированные хирургическое лечение и лучевая терапия не достаточны. Лечение нужно начинать быстро, так как опухоль прогрессирует быстро. В частности, не следует терять время на длительное обследование с целью определения стадии: необходимые исследования нужно провести за неделю.

ВЕвропе диффузные крупноклеточные НХЛ уже много лет лечат схемами на основе CHOP (циклофосфамид, адриамицин, винкристин и преднизолон) обычно 4-6 циклов, см. табл. 3. На сегодняшний день это самая эффективная схема. Химиотерапию CHOP можно проводить амбулаторно, она очень хорошо переносится.

Проводят не менее 4 циклов — и насколько это возможно — 2 цикла после достижения полной ремиссии.

Стандартная трехнедельная схема CHOP («CHOP-21») показана в табл. 3. После успешного применения у пожилых ВИЧ-отрицательных больных «CHOP-14» (Pfreundschuh, 2004), у ВИЧ-инфицированных также стали применять сжатый вариант «CHOP-21» — «CHOP-14» (один цикл каждые две недели). Включение в эту схему ростового фактора Г-КСФ (например, Филграстима 30-48 млн ед или Нейпогена™ 300/480 мкг п/к 1 раз в сутки с 4-х по 13-е сутки) снижает длительность нейтропении. При этой схеме не только укорачивается период повышенной восприимчивости к инфекциям, но и повышается интенсив-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 351

ность доз химиотерапии. Контролируемых испытаний этой схемы у ВИЧ-инфицированных пока нет. Мы получили отличные результаты при использовании этой схемы у большинства ВИЧ-инфицированных, что подтверждает приемлемость сокращения интервала между циклами химиотерапии.

Таблица 3. Схема CHOP (4-6 циклов по 3 недели каждый, повторять на 22-й день)*

* Стандартная схема CHOP («CHOP 21»).

Мы рекомендуем назначать ТМП/СМК в качестве адъювантной терапии на время химиотерапии и еще до одного месяца после ее завершения (960 мг 3 раза в неделю), независимо от числа лимфоцитов CD4. Для защиты слизистой рта нужны полоскания и местные противогрибковые препараты, например амфотерицин. Важный фактор — хорошая соблюдаемость назначений. Во время химиотерапии нужно не реже двух раз в неделю наблюдать пациента, проводить анализ крови, определять биохимические показатели функции почек и печени.

Химиотерапию обычно продолжают в полной дозе согласно протоколу, если число лейкоцитов после снижения опять возвращается до уровня более 3000 мкл-1 и число тромбоцитов к установленному сроку составляет более 80 000 мкл-1. Больным нужно рекомендовать ежедневно измерять температуру тела и немедленно обращаться к лечащему врачу при ее повышении.

Ритуксимаб при ВИЧ-инфекции

Создание ритуксимаба (моноклональные антитела к CD20, Мабтера™) было одним из самых больших достижений онкологии за последние годы. Эти антитела высокоспецифично связываются с B-лимфоцитами, несущими CD20 (CD20 экспрессируется большинством лимфомных клеток), и при многих лимфомах существенно повышают эффективность стандартной химиотерапии и длительность ремиссий. Комбинация CHOP и ритуксимаба («R-CHOP») сегодня стала стандартом в лечении многих лимфом (обзор: Kneba, 2001). Ритуксимаб обычно хорошо переносится, но часто приводит к длительному снижению числа B-лимфоцитов, а в некоторых случаях вызывает тяжелую нейтропению (Voog, 2003).

Приносит ли у ВИЧ-инфицированных ритуксимаб такую же пользу, как у ВИЧ-отрицательных, не ясно. Результаты кооперированного проспективного и рандомизированного исследования в США (AMC 010) только усилили сомнения на этот счет (Kaplan, 2003). 143 больных с CD20-положительной СПИДобусловленной НХЛ были рандомизированы на две группы: получающие CHOP или R-CHOP (ритуксимаб в обычной дозе 375 мг/м² в 1-й день с ежемесячной поддерживающей терапией в течение 3 мес после химиотерапии). Помимо химиотерапии все больные также получали Г-КСФ, профилактику ТМП/СМК и ВААРТ без зидовудина. Исходные различия между группами были минимальны. В группе, получавшей ритуксимаб, число лимфоцитов CD4 было немного ниже (128 против 158 мкл-1, статистически не значимо). По другим параметрам, в частности по гистологическим характеристикам, стадии болезни и т.п., значимых различий не было. Запланированные циклы CHOP в обеих группах были проведены даже с одинаковой интенсивностью доз, и в обеих группах потребовалось лишь небольшое снижение доз.

Результаты получены следующие: по длительности ремиссии, безрецидивного периода и общей выживаемости значимых различий не было. Однако нейтропения и частота инфекций (особенно тяжелых) в группе, получавшей ритуксимаб, были значительно выше. Из 15 больных, умерших от инфекций, 14 получали ритуксимаб. Самой частой причиной смерти был сепсис, вызванный различными бактериями (выделены как грамположительные, так и грамотрицательные возбудители). Большинство смертей (8 из 15) произошли в первые два цикла, но 6 больных умерли при лечении ритуксимабом на последней неделе химиотерапии. Смертельные исходы были во всех клиниках, и поэтому не связаны с недостатком опыта персонала в каком-либо из учреждений. Еще один фактор риска «смерти от инфекции» — низкое исходное число лимфоцитов CD4 — у 8 из 13 больных оно было менее 50 мкл-1. Причины высокой частоты тяжелых инфекций пока не ясны. Патофизиологически возможно, что при исходных дефектах

352 Лимфомы

T-лимфоцитов, имеющихся у ВИЧ-инфицированных, вызванное ритуксимабом снижение числа B-лимфоцитов имеет особенно неблагоприятные последствия.

Эти данные еще предстоит проверить в дальнейших исследованиях, но на первый взгляд ритуксимаб не приносит заметной пользы ВИЧ-инфицированным с лимфомами высокой степени злокачественности, однако повышает риск инфекций. В итальянском исследовании, в котором ритуксимаб назначался со схемой CDE (циклофосфамид, доксорубицин, этопозид), смертельные инфекции возникли у 8% больных (Spina, 2004); и в этом случае эффект ритуксимаба у ВИЧ-инфицированных тщательно изучается.

Мы считаем, что у ВИЧ-инфицированных ритуксимаб следует использовать или только в рамках клинических испытаний, или у больных с небольшим иммунодефицитом либо без иммунодефицита.

Химиотерапия, более интенсивная чем стандартная CHOP

После того, как первые исследования показали, что интенсивная химиотерапия приводит к диспропорционально высокому риску инфекций и токсическим осложнениям (Kaplan, 1997), долгое время в отношении ВИЧ-инфицированных сохранялась тенденция воздерживаться от терапии или использовать схемы со меньшими дозами. С появлением ВААРТ ситуация стала меняться. Ряд проспективных исследований показал, что при ВААРТ переносимость химиотерапии улучшается (Powles, 2002; Sparano, 2004).

В последние годы опубликовано несколько небольших предварительных исследований, в которых ВИЧинфицированные получали схемы CHOP. Проводились также исследования, в которых применялся липосомный доксорубицин, Целикс™ (Levine, 2004) или повышенная доза циклофосфамида (Costello, 2004). Кроме того, снова и снова предлагается использовать схему CDE для преодоления возможной устойчивости лимфомных клеток к химиотерапии путем инфузий препаратов в течение нескольких дней (Sparano, 2004). В этих исследованиях частота полных ремиссий составила 50-75%. По нашему опыту при помощи ВААРТ и стандартной схемы CHOP также можно достичь частоты полных ремиссий до 70%. Преимущество же новых методов перед CHOP остается пока не доказанным. С нашей точки зрения, новые методы еще рано использовать вне клинических испытаний.

Сегодня у ВИЧ-инфицированных возможна даже трансплантация стволовых клеток крови, что еще несколько лет назад казалось немыслимым. Очень высокие дозы миелоаблативной химиотерапии в сочета-

нии с ВААРТ переносятся хорошо (Gabarre, 2000 и 2004; Kang, 2002; Re, 2003; Krishnan, 2004). У ВИЧ-

инфицированных с лимфомой Беркитта успешно применяются также интенсивные протоколы, которые разрабатывались для ВИЧ-отрицательных больных (см. ниже).

Сегодня главный вопрос о более интенсивной химиотерапии у ВИЧ-инфицированных заключается не в том, можно ли ее использовать, а в том, кому она в действительности нужна.

ВААРТ и классические факторы риска

На первый взгляд влияние ВААРТ на прогноз ВИЧ-обусловленной НХЛ кажется противоречивым. По крайней мере четыре больших когортных исследования (Conti, 2000; Levine, 2000; Matthews, 2000; Chow, 2001) показали неутешительные результаты. С другой стороны многочисленные, по большей части небольшие, но тщательно проанализированные и проспективные исследования показали, что ВААРТ суще-

ственно улучшает прогноз (Thiessard, 2000; Antinori, 2001; Besson, 2001; Ratner, 2001; Powles, 2002; Vilchez, 2002; Navarro, 2003; Vaccher, 2003; Sparano, 2004). Помимо улучшения выживаемости некоторые исследования показали улучшение безрецидивной выживаемости, частоты ответа на лечение и даже улучшение переносимости химиотерапии.

Хотя «классические» факторы риска при НХЛ (в том числе стадия по Анн-Арборской классификации, активность ЛДГ, возраст, оценка по шкале Карновского) у ВИЧ-инфицированных имеют меньшее значение для выживаемости, чем факторы, связанные с ВИЧ-инфекцией (число лимфоцитов CD4, СПИД в анамнезе), значимость последних на фоне ВААРТ может снижаться. В нашем кооперированном когортном исследовании, в которое вошли 200 больных, иммунологический и вирусологических успех ВААРТ был важным и независимым прогностическим фактором (Hoffmann, 2003). Это справедливо также для больных, у которых к моменту развития лимфомы изначально сохранялся хороший иммунный статус (число лимфоцитов CD4 > 200 мкл-1). Дополнительными факторами риска были только экстранодальные очаги и СПИД в анамнезе, но их прогностическая значимость была относительно небольшой.

Таким образом, у больных, не получавших АРТ, шансы на полную ремиссию могут быть неплохими, даже при неблагоприятных условиях начала лечения (поздняя стадия лимфомы или ВИЧ-инфекции). Если есть возможность восстановления иммунитета с помощью ВААРТ и общее состояние больного позволяет, ВААРТ нужно начать как можно скорее. Даже при умеренном иммунодефиците максимальное вос-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 353

становление иммунитета должно быть целью лечения у каждого больного. Химиотерапию нужно подбирать с целью полного излечения и, по возможности, не снижать дозы.

Какую ВААРТ проводить и когда?

Если больной уже получает адекватную ВААРТ, во время химиотерапии ее по возможности следует продолжать. У больных, которые не получали АРТ, до начала ВААРТ можно провести один или два цикла CHOP. Некоторые специалисты предпочитают завершить все 6 циклов химиотерапии до начала ВААРТ, чтобы избежать лекарственных взаимодействий и кумулятивной токсичности (Little, 2003). Мы считаем, что это не обязательно. Однако правильно выбрать АРВ препараты не просто. Ставудин, зальцитабин и диданозин часто вызывают полинейропатию (винкристин!), но менее токсичны для костного мозга, чем зидовудин. О взаимодействиях ИП и ННИОТ с CHOP известно мало, а также об их влиянии на метаболизм циклофосфамида и других цитостатиков. Влияние на доксорубицин, по-видимому, огра-

ничено (Toffoli, 2004).

У больных, начинающих АРТ впервые, можно назначать комбинацию абакавира или тенофовира с ламивудином и ННИОТ. Однако при высокой вирусной нагрузке в этом случае может быстро развиться устойчивость, которая ограничит дальнейший выбор препаратов. Мы рекомендуем начинать лечение с комбинаций на основе ИП и регулярно измерять концентрацию препаратов в плазме.

Отдельные виды лимфом

Лимфома Беркитта и Беркитт-подобные лимфомы. Особенно высокая пролиферативная активность и быстрый рост этих лимфом являются проблемой даже у ВИЧ-отрицательных больных. При этих лимфомах схемы CHOP для лечения недостаточно (Trümper, 2001). Хотя не ясно, относится ли это и лимфомам Беркитта у ВИЧ-инфицированных, многие специалисты в последние годы лечат таких больных более интенсивно.

Германская группа по кооперированным исследованиям острых лимфобластных лейкозов у взрослых (GMALL) разработала модифицированный протокол, который используется в основном для лечения лимфомы Беркитта и B-клеточных острых лимфобластных лейкозов и состоит из 4-6 коротких интенсивных пятидневных циклов полихимиотерапии с чередованием циклов A и B. Перед началом первого цикла проводились циторедуктивные курсы циклофосфамида и преднизона по 5 дней каждый. В ходе цикла A в течение 5 дней вводились фракционированные дозы ифосфамида, средние или высокие дозы метотрексата (500-3000 мг/м2), тенипозид (VM26), цитарабин (ara-C), винкристин и дексаметазон. В ходе цикла B цитарабин, тенипозид и ифосфамид заменялись на доксорубицин и циклофосфамид (Hoelzer, 1996).

Предварительные данные у ВИЧ-инфицированных показали, что результаты были лучше, чем при применении CHOP (Hoffmann, 2004), и были сопоставимы с показателями у ВИЧ-отрицательных больных (Oriol, 2003). Однако протокол GMALL — это очень интенсивная химиотерапия, которая не осуществима в амбулаторных условиях. В течение нескольких недель очень важно тщательно наблюдать больного в стационаре. Клиники, не имеющие опыта использования данного протокола, не должны применять его у ВИЧ-ифицированных.

Помимо протокола GMALL описано применение еще ряда интенсивных протоколов (Fieschi, 2001; Cortes, 2002; Lichtman, 2003; Wang, 2003). Существенной проблемой в большинстве текущих исследований является отсутствие контрольной группы и рандомизации. Поэтому определенный ответ на вопрос, следует ли лимфому Беркитта у ВИЧ-инфицированных лечить интенсивными протоколами, сегодня вряд ли будет получен.

Плазмабластные лимфомы. Это относительно новый вид лимфом у ВИЧ-инфицированных. Плазмабластные лимфомы, по-видимому, принадлежат к группе диффузных крупноклеточных НХЛ, но имеют исключительно характерный иммунофенотип: они не несут маркеров B-клеточного антигена CD20, но реагируют с антителами к рецепторам плазматических клеток VS38c и CD138 (Brown, 1998; Teruya-Feldstein, 2004). Поражается ротовая полость (Flaitz, 2002; Gaidano, 2002), возможны очаги и дру-

гой локализации (Chetty, 2003). Существует тесная связь с герпесвирусом человека типа 8 (Cioc, 2004). Как и лимфома Беркитта, для плазмабластных лимфом характерна очень высокая пролиферативная активность и высокая злокачественность. Последние данные показали, что ВААРТ значительно улучшает прогноз, который до этого был крайне неблагоприятным (Teruya-Feldstein, 2004; Lester, 2004). Мы считаем, что лечение должно быть более интенсивным, чем CHOP-21.

Первичная лимфома серозных оболочек (ПЛСО). Это относительно редкий тип лимфом, известный также под названием лимфома полостей тела (Carbone, 1997, 2000). Гистологически эти лимфомы диагностировать нередко очень трудно. Определяемое на глаз объемное образование обычно отсутствует,

354 Лимфомы

единственное что обнаруживается — это злокачественные клетки в полостях тела (например, плевральной, брюшной, полости перикарда). Есть гистологическое сходство с иммунобластными и анапластическими клетками с ни B-, ни T-фенотипом. ПЛСО нужно исключать у каждого ВИЧ-инфицированного с выпотом в плевральной полости или полости перикарда, в котором содержатся злокачественные клетки. О подозреваемом диагнозе нужно сообщать патоморфологу.

Характерна тесная связь с герпесвирусом человека типа 8, который можно обнаружить в злокачественных клетках. Недавно был описан солитарный вариант, который ни морфологически, ни иммунофенотипически не отличался от классических типов ПЛСО (Chadburn, 2004). Ответ на CHOP обычно слабый и хуже, чем при центробластной НХЛ (Simonelli, 2003). Описаны клинические случаи с полной ремиссией на фоне одной только ВААРТ (Boulanger, 2001; Hocqueloux, 2001). В то же время мы наблюдали двух больных с ПЛСО, которые несмотря на CHOP и ВААРТ умерли от прогрессирования лимфомы за несколько месяцев.

Сообщалось о применении комбинированной химиотерапии с высокими дозами метотрексата, на которых у 3 из 7 больных удалось достичь полной ремиссии; учитывая плохой прогноз, это значительное достижение, требующее дальнейших исследований (Boulanger, 2003). С другой стороны, есть сообщения в которых даже интенсивные протоколы были безуспешными (Waddington, 2004).

Лечение рецидивов, трансплантация стволовых клеток крови

Сегодня каких-либо общих рекомендаций по лечению рецидивов НХЛ дать нельзя. Прогноз при рецидиве НХЛ в целом неблагоприятный. Группа из США сообщила о хороших результатах применения протокола ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цитарабин и цисплатин); протокол DHAP в этих случаях, по-видимому, не эффективен (Bi, 2001). Эффективной также может быть схема EPOCH. Резервные схемы монотерапии митогуазоном и липосомным даунорубицином хорошо переносятся, но оказывают только паллиативное действие (Levine, 1997; Tulpule, 2001).

В каждом случае нужно проверить, применима ли у больного с рецидивом лимфомы аутотрансплантация стволовых клеток крови (АТСКК) в принципе. При АТСКК интенсивность химиотерапии можно существенно повысить — после высокодозной миелоаблативной химиотерапии больному вводят аутологичные или аллогенные стволовые клетки крови.

К сегодняшнему дню описано более 50 случаев АТСКК у ВИЧ-инфицированных (Gabarre, 2000 + 2004; Berenguer, 2003; Ellent, 2003; Krishnan, 2004; Re, 2003), включая даже случаи аллотрансплантации ство-

ловых клеток крови (Klang, 2002). Основная проблема во многих гематологических клиниках касается хранения стволовых клеток. Согласно строгим правилам, хранить ВИЧ-инфицированный материал вместе со стволовыми клетками не инфицированных больных запрещается; поэтому требуется дополнительная (дорогостоящая) аппаратура.

Литература

1.Antinori A, Cingolani A, Alba L, et al. Better response to chemotherapy and prolonged survival in AIDS-related lymphomas responding to HAART. AIDS 2001, 15:1483-91. http://amedeo.com/lit.php?id=11504980

2.Besson C, Goubar A, Gabarre J, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of HAART. Blood 2001, 98:2339-44. http://amedeo.com/lit.php?id=11588028

3.Boulanger E, Agbalika F, Maarek O, et al. A clinical, molecular and cytogenetic study of 12 cases of human herpes virus 8 associated primary effusion lymphoma in HIV-infected patients. Hematol J 2001, 2:172-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11920242

4.Boue F, Gabarre J, Gisselbrecht C, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab in HIV patients with high grade lymphoma – results of an ANRS trial. Abstract 1824, 44th ASH 2002, Philadelphia, USA.

5.Chow KU, Mitrou PS, Geduldig K, Helm EB, Hoelzer D, Brodt HR. Changing incidence and survival in patients with AIDS-related nonHodgkin's lymphomas in the era of HAART. Leuk Lymphoma 2001, 41:105-116. http://amedeo.com/lit.php?id=11342362

6.Clarke CA, Glaser SL. Epidemiologic trends in HIV-associated lymphomas. Curr Opin Oncol 2001, 13:354-359. http://amedeo.com/lit.php?id=11932904

7.Conti S, Masocco M, Pezzotti P et al. Differential impact of combined antiretroviral therapy on the survival of italian patients with specific AIDS-defining illnesses. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25:451-458. http://amedeo.com/lit.php?id=11141245

8.Goedert JJ. The epidemiology of AIDS malignancies. Semin Oncol 2000, 27:390-401. http://amedeo.com/lit.php?id=10950365

9.Hocqueloux L, Agbalika F, Oksenhendler E, Molina JM. Long-term remission of an AIDS-related primary effusion lymphoma with antiviral therapy. AIDS 2001, 15:280-2.

10.Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1996, 87:495-508. http://amedeo.com/lit.php?id=8555471

11.Hoffmann C, Wolf E, Fatkenheuer G, et al. Response to highly active antiretroviral therapy strongly predicts outcome in patients with AIDSrelated lymphoma. AIDS 2003; 17:1521-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12824790

12.Kang EM, de Witte M, Malech H, et al. Nonmyeloablative conditioning followed by transplantation of genetically modified HLA-matched peripheral blood progenitor cells for hematologic malignancies in patients with AIDS. Blood 2002, 99:698-701. http://amedeo.com/lit.php?id=11781257