3 курс / Фармакология / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 315

Бактериальная пневмония

Бактериальная пневмония развивается даже при относительно хорошем иммунном статусе (числе лимфоцитов CD4 более 200 мкл1). Заболеваемость бактериальной пневмонией не так тесно зависит от степени иммунодефицита как заболеваемость другими ОИ, поэтому с появлением ВААРТ снизилась не столь значительно. Критерием СПИДа считается только рецидивирующая (2 и более эпизодов за последние 12 мес) бактериальная пневмония, подтвержденная рентгенологически и микробиологически (возбудитель выделен при посеве мокроты). Как и у ВИЧ-отрицательных больных следует отличать больничную пневмонию от внебольничной. Важное значение имеют путешествия в анамнезе, особенно при внебольничной пневмонии.

Самые частые возбудители внебольничной пневмонии у ВИЧ-инфицированных — пневмококки и Hemophilus influenzae. Важно иметь в виду также Mycoplasma spp., особенно у молодых больных, а также

Klebsiella spp., Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa. В редких случаях возбудителем пневмо-

нии бывает Legionella spp. Инъекционные наркоманы внебольничной пневмонией болеют гораздо чаще, чем другие группы населения.

Больничную пневмонию часто вызывают больничные штаммы микроорганизмов (Klebsiella spp., Staphylococcus spp., Pseudomonas aeruginosa). В этих случаях лечение зависит от местных особенностей лекарственной устойчивости и опыта ведения таких больных (Gant, 2000; Vogel, 2000).

Клиническая картина и диагностика

Характерно острое начало с высокой лихорадки и кашля с мокротой. При сопутствующем плеврите возможна боль при дыхании, одышка бывает редко. Данные аускультации легких почти всегда позволяют отличить бактериальную пневмонию от пневмоцистной. Если прослушиваются какие-либо аномальные дыхательные шумы, пневмоцистная пневмония маловероятна.

Диагноз подтверждают с помощью рентгенографии грудной клетки. Белки острой фазы воспаления обычно повышены, активность ЛДГ, как правило, в норме. При температуре тела более 38,5˚C до начала лечения нужно взять несколько проб крови для посева. Посев мокроты — простой способ уточнения этиологии пневмонии, информативный почти в половине случаев (Cordero, 2002).

Лечение

Тактика

Лечение бактериальной пневмонии у ВИЧ-инфицированных такое же, как у ВИЧ-отрицательных. Всегда начинают с эмпирической терапии, не дожидаясь результатов посева мокроты и крови. Большинство больных можно лечить амбулаторно. Больных с иммунодефицитом, высокой лихорадкой (более 39,5 ˚C), признаками органной недостаточности, нарушениями со стороны ЦНС (спутанностью сознания) и изменениями жизненно важных показателей (тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотония), а также больных, плохо соблюдающих назначения, и пожилых (старше 65 лет) нужно сразу госпитализировать.

Большое значение имеет введение жидкости. Если больной находится на амбулаторном лечении, он должен выпивать не менее 2 л жидкости в сутки. Польза отхаркивающих средств, муколитиков (ацетилцистеина) и средств от кашля не доказана.

Препараты

Для амбулаторного лечения можно использовать различные препараты. В зависимости от местных особенностей устойчивости пневмококков и Hemophilus influenzae можно использовать даже пенициллин. У ВИЧ-инфицированных часто развивается аллергия.

Аминопенициллины эффективны против Hemophilus influenzae и ряда грамотрицательных микроорганизмов. Однако в комбинации с клавулановой кислотой (ингибитором бета-лактамаз) они нередко вызывают более выраженные желудочно-кишечные нарушения.

Новые цефалоспорины имеют расширенный спектр действия, включая грамотрицательные бактерии, и в то же время активны против пневмококков и Hemophilus influenzae. Однако они относительно дороги.

Макролиды активны против атипичных бактерий, включая микоплазмы, хламидии и легионеллы, однако доля устойчивых к ним пневмококков растет (14% в Германии).

В отношении фторхинолонов следует отметить, что ципрофлоксацин не активен или слабо активен против многих важных возбудителей пневмонии, поэтому назначать следует только новые фторхинолоны.

316 Оппортунистические инфекции

У госпитализированных больных лечение начинают с в/в введения антибиотиков. Рекомендуется назначать комбинированную терапию по крайней мере двумя препаратами.

После получения результатов посева выбор антибиотика корректируют. При больничной пневмонии особенно важно учесть характер местной устойчивости и рекомендации больничного микробиолога.

Профилактика

Вакцина Pneumovax™ обеспечивает эффективную защиту от пневмококковой пневмонии. Этой вакциной нужно иммунизировать всех ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 более 200 мкл1.

Таблица 14. Эмпирическое лечение и профилактика внебольничной бактериальной пневмонии (стоимость препаратов может существенно различаться)

Литература

1.Cordero E, Pachon J, Rivero A, et al. Usefulness of sputum culture for diagnosis of bacterial pneumonia in HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002, 21:362-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12072920

2.Gant V, Parton S. Community-acquired pneumonia. Curr Opin Pulm Med 2000, 6:226-33. http://amedeo.com/lit.php?id=10782708

3.Rimland D, Navin TR, Lennox JL, et al. Prospective study of etiologic agents of community-acquired pneumonia in patients with HIV infection. AIDS 2002, 16:85-95. http://amedeo.com/lit.php?id=11741166

4.Vogel F, Worth H, Adam D, et al. Rationale Therapie bakterieller Atemwegsinfektionen. Empfehlungen einer Expertengruppe der Paul- Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v. und der Deutschen Atemwegsliga. Chemotherapie Journal 2000, 1:3-23

Криптоспоридиоз

Криптоспоридиоз — паразитарное кишечное заболевание с фекально-оральным путем передачи. Основной возбудитель — простейшее Cryptosporidium parvum. Криптоспоридиоз может развиться как при иммунодефиците, так и при нормальном иммунитете (хороший обзор: Chen, 2002). Впервые криптоспоридии были описаны в 1976 г., сегодня известно, что они являются одними из самых важных и самых частых возбудителей диареи во всем мире. Основные источники инфекции — животные, зараженная вода и пища. Инкубационный период составляет около 10 сут. У лиц с нормальным иммунитетом и ВИЧинфицированных с числом лимфоцитов CD4 более 200 мкл1 диарея проходит через несколько дней, а у больных СПИДом нередко становится хронической. При тяжелом иммунодефиците (число лимфоцитов CD4 менее 50 мкл1) диарея может угрожать жизни вследствие потери воды и электролитов (Colford, 1996). Критерием СПИДа является только хронический криптоспоридиоз.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 317

Клиническая картина

Характерная водянистая диарея может быть столь тяжелой, что вызвать смертельные обезвоживание и потерю электролитов. Нередко частота стула достигает 20 раз в сутки. Часто бывают тенезмы, тошнота и рвота. Лихорадки обычно нет. В некоторых случаях развивается инфекция желчных путей и повышается активность печеночных ферментов.

Диагностика

Направляя для исследования образец кала, нужно предупредить лабораторию о предполагаемом диагнозе, так как иначе криптоспоридии нередко остаются незамеченными. Для опытной лаборатории обычно бывает достаточно одного образца кала. Исследования на антитела и другие методы редко бывают полезными. Дифференциальный диагноз включает все остальные кишечные инфекции.

Лечение

Специфического лечения пока нет. При хорошем иммунитете диарея проходит самостоятельно, поэтому при иммунодефиците показана ВААРТ — нередко на ее фоне криптоспоридиоз излечивается (Carr, 1998; Miao, 2000). Для улучшения всасывания антиретровирусных средств рекомендуется симптоматическое лечение лоперамидом и/или настойкой опия. При их неэффективности можно назначить другие антидиарейные средства, в частности октреотид. Большое значение имеет возмещение потерь жидкости, при необходимости проводят инфузионную терапию.

У ряда больных мы получили хорошие результаты при использовании антигельминтного средства нитазоксанид, эффективность которого была подтверждена в небольшом рандомизированном исследовании. Возможно, нитазоксанид — это первый препарат, эффективный при криптоспоридиозе (Rossignol, 2001). Однако африканское исследование у детей с криптоспоридиозом показало, что нитазоксанид был эффективен только у ВИЧ-отрицательных, но не у ВИЧ-положительных детей (Amadi, 2002). В США FDA, сочтя имеющиеся данные недостаточными, одобрило применение нитазоксанида только у детей 11 лет и старше, у которых нет иммунодефицита. Ни в США, ни в Германии нитазоксанид для больных СПИДом не одобрен и в ближайшее время ситуация вряд ли изменится. Поэтому лечение этим препаратом страховые компании не оплачивают. Однако нитазоксанид можно получить через программы расширенного доступа, обратившись к непосредственно изготовителю — фирме Romark (http://romark.com).

Если восстановления иммунитета не происходит и оплачивать нитазоксанид страховая компания отказывается, выбор ограничивается паромомицином. Этот не всасывающийся в ЖКТ антибиотик из группы аминогликозидов выпускается в виде порошка и таблеток и широко применяется, поскольку небольшое неконтролируемое исследование подтвердило его эффективность (White, 2001). Однако в двойном слепом контролируемом исследовании паромомицин не имел преимуществ по сравнению с плацебо (Hewitt, 2000). Возможно, препарат будет эффективен в комбинации с азитромицином (Smith, 1998).

Таблица 15. Лечение и профилактика криптоспоридиоза

Лечение

Профилактика

Общепринятой профилактики нет, однако ретроспективный анализ показал защитный эффект рифабутина и кларитромицина (Holmberg, 1998). Мы считаем более важной мерой профилактики (по крайней мере в странах с санитарными проблемами), чтобы ВИЧ-инфицированные не пили некипяченую воду. Следует избегать контакта с фекалиями человека и животных. Часто мы наблюдали случаи заражения в летние

318 Оппортунистические инфекции

месяцы, нередко после купания в реке. Криптоспоридии устойчивы ко многим дезинфицирующим средствам. В больницах обычно бывает достаточно обычных мер (перчатки). Больных не нужно изолировать, однако нельзя размещать их в палаты, в которых находятся пациенты с выраженным иммунодефицитом.

Литература

1.Amadi B, Mwiya M, Musuku J, et al. Effect of nitazoxanide on morbidity and mortality in Zambian children with cryptosporidiosis: a randomised controlled trial. Lancet 2002, 360:1375 1380. http://amedeo.com/lit.php?id=12423984

2.Carr A, Marriott D, Field A, Vasak E, Cooper DA. Treatment of HIV-1 associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with combination antiretroviral therapy. Lancet 1998, 351:256-61. http://amedeo.com/lit.php?id=9457096

3.Chen XM, Keithly JS, Paya CV, LaRusso NF. Cryptosporidiosis. N Engl J Med 2002, 346: 1723-31.

4.Colford JM Jr, Tager IB, Hirozawa AM, et al. Cryptosporidiosis among patients infected with HIV. Factors related to symptomatic infection and survival. Am J Epidemiol 1996, 144:807-16. http://amedeo.com/lit.php?id=8890659

5.Griffiths JK. Treatment for AIDS-associated cryptosporidiosis. J Infect Dis 1998, 178:915-6.

6.Hewitt RG, Yiannoutsos CT, Higgs ES, et al. Paromomycin: No more effective than placebo for treatment of cryptosporidiosis in patients with advanced HIV infection. Clin Inf Dis 2000, 31:1084-92. http://amedeo.com/lit.php?id=11049793

7.Holmberg SD, Moorman AC, Von Bargen JC, et al. Possible effectiveness of clarithromycin and rifabutin for cryptosporidiosis chemoprophylaxis in HIV disease. JAMA 1998, 279:384-6. http://amedeo.com/lit.php?id=9459473

8.Miao YM, Awad-El-Kariem FM, Franzen C, et al. Eradication of cryptosporidia and microsporidia following successful antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25: 124-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11103042

9.Rossignol JF, Ayoub A, Ayers MS. Treatment of diarrhea caused by Cryptosporidium parvum: a prospective randomized, double-blind, placebo-controlled study of Nitazoxanide. J Infect Dis 2001, 184:103-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11398117

10.Smith NH, Cron S, Valdez LM, Chappell CL, White AC Jr. Combination drug therapy for cryptosporidiosis in AIDS. J Infect Dis 1998, 178:900-3. http://amedeo.com/lit.php?id=9728569

11.White AC, Cron SG, Chappell CL. Paromomycin in cryptosporidiosis. Clin Inf Dis 2001, 32: 1516-7.

Криптококкоз

Криптококкоз (возбудитель — гриб Cryptococcus neoformans) — тяжелое заболевание, которое относится к критериям СПИДа. В Европе криптококкоз встречается редко, в США и Юго-Восточной Азии — гораздо чаще. Полагают, что заражение происходит при вдыхании возбудителя. Криптококки содержатся в помете птиц, который служит важным резервуаром инфекции. У лиц с нормальным иммунитетом инфекция может протекать бессимптомно, а у ВИЧ-инфицированных почти всегда становится диссеминированной. Помимо легких после гематогенного распространения инфекции чаще всего страдает ЦНС, поэтому неврологическое исследование нужно проводить у каждого больного с подозрением на криптококкоз. В некоторых случаях развиваются изолированные поражения кожи и лимфаденит. Поражение мочеполовой системы, ЖКТ и других внутренних органов встречается редко.

Криптококкоз почти всегда развивается у больных с тяжелым иммунодефицитом. Из 114 случаев 87% развились при числе лимфоцитов CD4 менее 100 мкл1 (медиана 30 мкл1) (Weitzel, 1999). Без лечения криптококкоз приводит к смерти. Лечение занимает много времени, сопряжено с трудностями, в начале всегда требует госпитализации больного. До появления ВААРТ рецидивы развивались в 15% случаев и чаще.

Клиническая картина

Чаще всего инфекция проявляется поражением ЦНС — энцефалитом (около 80% случаев). Основные жалобы — головная боль и лихорадка. В течение нескольких дней быстро развивается спутанность сознания. Возможны нарушения походки, слуха или зрения, а также парезы (особенно черепных нервов); в этих случаях почти всегда бывает повышено внутричерепное давление. Менингеальные симптомы обычно отсутствуют. При синдроме восстановления иммунитета клиническая картина обычно бывает атипичной, нередко развиваются обширные абсцессы (Manfredi, 1999).

Поражение легких проявляется атипичной пневмонией с сухим кашлем и болью в груди. Поражения кожи поначалу могут напоминать контагиозный моллюск, позднее сливаются в большие изъязвленные образования.

Диагностика

Криптококкоз — угрожающее жизни заболевание, в крупных исследованиях смертность составляет 6 25% (Saag, 2000), поэтому терять время нельзя. При подозрении на криптококкоз (например, при выявлении криптококкового антигена) нужно быстро провести обследование легких и ЦНС. Рентгенография легких обычно малоинформативна, поэтому важно сделать КТ с высоким разрешением. Картина в легких бывает различной: от диффузных мелких очагов наподобие туберкулеза до четко отграниченных ин-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 319

фильтратов, напоминающих бронхопневмонию. Возможны каверны и бронхоэктазы. Необходимо провести бронхоальвеолярный лаваж, чтобы выделить возбудителя.

При наличии неврологической симптоматики нужно сделать МРТ головы. В отличие от токсоплазмоза и лимфомы ЦНС патология может быть не явной; изолированные или множественные объемные образования (криптококкомы) выявляются очень редко. Однако внутричерепное давление часто бывает повышенным (необходимо провести осмотр глазного дна на предмет отека диска зрительного нерва )

Наибольшее значение при криптококкозе имеет исследование СМЖ (пункцию проводят только после осмотра глазного дна и МРТ). Почти всегда криптококки обнаруживаются в мазке СМЖ при контрастировании тушью. Для исключения поражения ЦНС исследование СМЖ нужно проводить у всех больных криптококкозом, даже если у них нет неврологических симптомов. У всех больных нужно проводить исследование крови на криптококковый антиген; титр > 1:8 является хорошим диагностическим показателем. Часто бывает положительным посев крови. При поражении кожи диагноз обычно ставится с помощью биопсии.

Лечение

Менингит требует незамедлительного назначения комбинации противогрибковых средств, с последующей поддерживающей терапией флуконазолом (Saag, 2000).

Назначение сразу нескольких противогрибковых препаратов позволяет избежать устойчивости и сократить лечение до 4 6 недель. В Германии при менингите обычно назначают три препарата: амфотерицин B, фторцитозин и флуконазол. Эта схема считается предпочтительной, она приводит к полной ремиссии менингита почти в 80% случаев (Weitzel, 1999), что немного выше, чем в США, где применяют два препарата — амфотерицин B и фторцитозин (van der Horst, 1997).

Однако последние данные ставят под сомнение преимущества трехкомпонентной схемы. В небольшом рандомизированном исследовании, в которое вошли 64 больных из Таиланда, при использовании амфотерицина B и фторцитозина результаты были лучше (криптококки исчезли из СМЖ у большего числа больных) (Brouwer, 2004), чем при лечении трехкомпонентной схемой или амфотерицином B с флуконазолом.

Однако, учитывая токсичность фторцитозина (препарат доступен только для в/в введения), в настоящее время мы отдаем предпочтение амфотерицину B и флуконазолу. У больных, которые не получали АРВ препаратов, почти всегда параллельно с лечением криптококкоза мы начинаем ВААРТ.

Липосомный амфотерицин B не только менее токсичен, чем обычный амфотерицин B, но и немного эффективнее (Leenders, 1997; Hamill, 1999). Однако даже липосомный препарат токсичен, поэтому ежедневно нужно определять показатели функции почек и печени, уровни электролитов и форменных элементов крови. Флуконазол вводят в/в, особенно у больных со спутанностью сознания.

При изолированном поражении легких (отрицательном результате исследования СМЖ) или других органов мы назначаем только амфотерицин B и флуконазол и продолжаем лечение 2 недели вместо 4-х. При выявлении криптококкового антигена без симптомов поражения ЦНС, легких или других органов, мы назначаем только флуконазол.

Эффективность лечения оценивают по клинической картине и результатам повторных исследований СМЖ. Через 2 недели лечения возбудитель исчезает из СМЖ примерно у 60% больных (Saag, 2000). В этих случаях можно переходить на поддерживающую терапию, но не раньше чем через 4 недели лечения. При повышении внутричерепного давления некоторым больным требуется дренирование СМЖ. Глюкокортикоиды бесполезны (Saag, 2000).

Профилактика

Для поддерживающей терапии и вторичной профилактики используют флуконазол. Он значительно эффективнее итраконазола: в крупном рандомизированном исследовании частота рецидивов у получавших флуконазол была всего 4%, а у получавших итраконазол — 23%, из-за такой очевидной разницы исследование пришлось прекратить раньше времени (Saag, 1999). При достаточном восстановлении иммунитета (число лимфоцитов CD4 более 200 мкл1 и неопределяемая вирусная нагрузка в течение 3 6 мес)

флуконазол можно отменить (Aberg, 2002; Kirk, 2002; Vibhagool, 2003; Mussini, 2004) — при условии,

что длительность поддерживающей терапии составила не менее 6 мес. Перед отменой препарата рекомендуется провести исследование на криптококковый антиген (Mussini, 2004). Если результат окажется положительным, профилактику следует продолжить.

320 Оппортунистические инфекции

Первичная медикаментозная профилактика криптококкоза не рекомендуется, так как продолжительность жизни она не увеличивает даже в эндемичных странах, например в Таиланде (McKinsey, 1999; Chariyalertsak, 2002). Предотвратить заражение криптококками очень трудно.

Таблица 16. Лечение и профилактика криптококкоза (подробнее см. раздел «Препараты»)

*Примечание: Мы получили хорошие результаты использования комбинации амфотерицина B и флуконазола, и как правило, фторцитозин мы к ним не добавляем. Вместо этого, мы параллельно с лечением криптококкоза начинаем ВААРТ (большинство случаев криптококкоза развивается у больных, которые не получали до этого АРВ препаратов).

Литература

1.Aberg JA, Price RW, Heeren DM, Bredt B. A pilot study of the discontinuation of antifungal therapy for disseminated cryptococcal disease in patients with AIDS, following immunologic response to antiretroviral therapy. J Infect Dis 2002, 185:1179-82. http://amedeo.com/lit.php?id=11930330

2.Brouwer AE, Rajanuwong A, Chierakul W, et al. Combination antifungal therapies for HIV-associated cryptococcal meningitis: a randomised trial. Lancet 2004, 363:1764-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15172774

3.Chariyalertsak S, Supparatpinyo K, Sirisanthana T, et al. A controlled trial of itraconazole as primary prophylaxis for systemic fungal infections in patients with advanced HIV infection in Thailand. Clin Infect Dis 2002, 34:277-84. http://amedeo.com/lit.php?id=11740718

4.Hamill RJ, Sobel J, El-Sadr W, et al. Randomized double blind trial of Ambisome and amphotericin B in acute cryptococcal meningitis in AIDS patients. 39th ICAAC 1999, San Francisco; Abstract 1161

5.Kirk O, Reiss P, Uberti-Foppa C, et al. Safe interruption of maintenance therapy against previous infection with four common HIVassociated opportunistic pathogens during potent antiretroviral therapy. Ann Intern Med 2002, 137:239-50. http://amedeo.com/lit.php?id=12186514

6.Leenders AC, Reiss P, Portegies P, et al. Liposomal amphotericin B (AmBisome) compared with amphotericin B both followed by oral fluconazole in the treatment of AIDS-associated cryptococcal meningitis. AIDS 1997, 11:1463-71. http://amedeo.com/lit.php?id=9342068

7.Manfredi R, Pieri F, Pileri SA, Chiodo F. The changing face of AIDS-related opportunism: cryptococcosis in the HAART era. Case reports and Literature review. Mycopathologia 1999, 148:73-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11189746

8.McKinsey DS, Wheat LJ, Cloud GA, Itraconazole prophylaxis for fungal infections in patients with advanced HIV infection: randomized, placebo-controlled, double-blind study. Clin Infect Dis 1999, 28:1049-56. http://amedeo.com/lit.php?id=10452633

9.Mussini C, Pezzotti P, Miro JM, et al. Discontinuation of maintenance therapy for cryptococcal meningitis in patients with AIDS treated with highly active antiretroviral therapy: an international observational study. Clin Infect Dis 2004, 38:56571.http://amedeo.com/lit.php?id=14765351

10.Saag MS, Cloud GA, Graybill JR, et al. A comparison of itraconazole versus fluconazole as maintenance therapy for AIDS-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis 1999, 28:291-6. http://amedeo.com/lit.php?id=10064246

11.Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000, 30:710-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10770733

12.van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA, et al. Treatment of cryptococcal meningitis associated with the AIDS. N Engl J Med 1997, 337:1521. http://amedeo.com/lit.php?id=9203426

13.Vibhagool A, Sungkanuparph S, Mootsikapun P, Chetchotisakd P, Tansuphaswaswadikul S, Bowonwatanuwong C, Ingsathit A. Discontinuation of secondary prophylaxis for cryptococcal meningitis in HIV-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy: a prospective, multicenter, randomized study. Clin Infect Dis 2003, 36:1329-31. http://amedeo.com/lit.php?id=12746781

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 321

Сальмонеллезная септицемия

Сальмонеллез, возбудителями которого служат различные виды сальмонелл кроме Salmonella typhi и paratyphi, у лиц с нормальным иммунитетом обычно протекает в виде гастроэнтерита, а у больных с иммунодефицитом — в виде тяжелой септицемии (Jacobs, 1985). В Центральной Европе сальмонеллезная септицемия у ВИЧ-инфицированных встречается редко (менее чем у 1% больных СПИДом). В швейцарской когорте, включавшей 9000 больных СПИДом, за 9 лет рецидивирующий сальмонеллез развился только у 22 больных (Burkhardt, 1999). В Южной Европе и Африке сальмонеллез встречается чаще. Основной источник инфекции — инфицированная пища, особенно птица. Рецидивы возникают часто. Помимо септицемии возможны также сальмонеллезный остеомиелит, эмпиема плевры, абсцессы легких, пиелонефрит и менингит (Albrecht, 1992; Nadelman, 1985). Рецидивирующая сальмонеллезная септицемия относится к критериям СПИДа.

Клиническая картина и диагностика

Состояние больных обычно тяжелое. Характерны озноб и высокая лихорадка. Если лечение откладывается, возникает угроза септического шока. Диареи может не быть.

При посеве крови обычно выделяют Salmonella enteritidis и Salmonella typhimurium, в редких случаях —

Salmonella typhi и paratyphi (возбудителей брюшного тифа и паратифа соответственно).

Лечение

Препарат выбора — ципрофлоксацин (Jacobson, 1989). Несмотря на хорошую биодоступность препарата, мы предпочитаем вводить препарат в/в. Эффективны также цефалоспорины, такие как цефотаксим и цефтриаксон. ТМП/СМК и ампициллин, напротив, все чаще оказываются не эффективными из-за устойчивости к ним. Обычно достаточно недельного курса ципрофлоксацина или цефтриаксона. Поддерживающую терапию нужно продолжать 6 8 мес и не прекращать слишком рано (Hung, 2001). Раньше вторичную профилактику рекомендовали проводить пожизненно (Nelson, 1992), сегодня в этом нет необходимости.

Таблица 17. Лечение и профилактика сальмонеллезной септицемии

резерва

Профилактика

Профилактика рецидиЦипрофлоксацин 1 табл. 500 мг 2 раза в сут (6 8 мес) вов

Профилактика

Первичная медикаментозная профилактика не рекомендуется. Следует предупреждать ВИЧинфицированных о необходимости тщательной гигиены питания.

Литература

1.Albrecht H, Stellbrink HJ, Fenske S, Steiner P, Greten H. Salmonella typhimurium lung abscesses in an HIV-infected patient: successful treatment with oral ciprofloxacin. AIDS 1992, 6:1400-1.

2.Burckhardt B, Sendi P, Pfluger D, et al. Rare AIDS-defining diseases in the Swiss HIV Cohort Study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999, 18:399-402. http://amedeo.com/lit.php?id=10442416

3.Hung CC, Hsieh SM, Hsiao CF, Chen MY, Sheng WH. Risk of recurrent non-typhoid Salmonella bacteraemia after early discontinuation of ciprofloxacin as secondary prophylaxis in AIDS patients in the era of HAART. AIDS 2001, 15:645-7.

4.Jacobs JL, Gold JW, Murray HW, Roberts RB, Armstrong D. Salmonella infections in patients with the AIDS. Ann Intern Med 1985, 102:186-8. http://amedeo.com/lit.php?id=3881072

5.Jacobson MA, Hahn SM, Gerberding JL, et al. Ciprofloxacin for Salmonella bacteremia in the AIDS. Ann Intern Med 1989, 110:1027 1029.

6.Nadelman RB, Mathur-Wagh U, Yancovitz SR, Mildvan D. Salmonella bacteremia associated with the AIDS. Arch Intern Med 1985, 145:1968-71. http://amedeo.com/lit.php?id=3904653

7.Nelson MR, Shanson DC, Hawkins DA, Gazzard BG. Salmonella, Campylobacter and Shigella in HIV-seropositive patients. AIDS 1992, 6:1495-8. http://amedeo.com/lit.php?id=1362879

322 Оппортунистические инфекции

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

В середине 1997 — начале 1998 гг. у ВИЧ-инфицированных, несколько недель принимавших ВААРТ, впервые были описаны случаи атипичного течения цитомегаловирусного ретинита (Jacobsen, 1997) и

абсцедирующей инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare (Race, 1998). Несмотря на раз-

личия возбудителей, патогенеза и локализации инфекции, во всех этих случаях имелся выраженный воспалительный компонент и значительное восстановление иммунитета у больных. В связи с этим возникло подозрение, что эти проявления могут составлять синдром, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРТ латентную инфекцию (DeSimone, 2000).

Со временем установился термин «воспалительный синдром восстановления иммунитета» (ВСВИ), который стали использовать применительно к проявлениям множества болезней. По большей части эти проявления существенно отличались от наблюдавшихся до появления ВААРТ. Атипичность клинических или рентгенологических симптомов перестала удивлять: общее правило для ВСВИ — возможно все.

Как часто развивается ВСВИ? По нашим данным, у больных с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл1 его частота составляет около 5 10%. По-видимому, наиболее важным прогностическим фактором является высокая вирусная нагрузка перед началом лечения (Hoffmann, 1999). Некоторые авторы приводят частоту ВСВИ в 25% (French, 2000), однако нам она кажется завышенной.

Микобактериальные инфекции и ВСВИ. Необычных случаев свищевого лимфаденита, абсцессов кожи и мышц, остеомиелита, нефрита и менингита, вызванных атипичными микобактериями, описано так много, что здесь невозможно их даже просто перечислить. Из 83 больных, начавших ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 менее 200 мкл1, микобактериальные инфекции в первые недели терапии развились у 6

больных, у 4 из них они были вызваны Mycobacterium avium-intracellulare (Hoffmann, 1998/1999). Гной-

ный лимфаденит обычно развивается в первые недели ВААРТ. Возбудителем может быть не только Mycobacterium avium-intracellulare: недавно был описан случай, вызванный Mycobacterium xenopi (Chen, 2004).

Описано немало случаев туберкулеза (John, 1998; Chien, 1998), протекавшего по типу «парадоксальной реакции» на противотуберкулезное лечение, известной с 50-х гг. Во всех этих случаях в начале правильной противотуберкулезной терапии у больных с восстановлением иммунитета на фоне ВААРТ возникало резкое ухудшение состояния. Описаны менингит и выраженная лимфаденопатия с неспецифической гистологической картиной, которые быстро и хорошо поддавались лечению глюкокортикоидами. В одном исследовании у 4 из 5 больных, у которых при повышении числа лимфоцитов CD4 на фоне ВААРТ возникли клинически выраженные инфекции, вызванные атипичными микобактериями, in vitro обнаружено существенное усиление специфического клеточного иммунного ответа против Mycobacterium avium-intracellulare. Это говорит о том, что в этих случаях произошла активация ответа на бессимптом-

ную инфекцию (Foudraine, 1999).

ЦМВ-инфекция и ВСВИ. Описано немало случаев атипичного течения ЦМВ-инфекций на фоне ВААРТ. Воспалительный ЦМВ-ретинит с эндофтальмитом, который может привести к потере зрения, папиллит и отек желтого пятна сегодня считаются отдельными синдромами, которые существенно отличаются от типичного ЦМВ-ретинита, описанного до появления ВААРТ (Jacobson, 1997; Whitcup, 2000). Неоваскуляризация угрожает зрению даже после подавления инфекции (Wright, 2003). В проспективном исследовании, в которое вошли 30 больных с ЦМВ-ретинитом, у которых за 2 мес ВААРТ число лимфоцитов CD4 выросло более чем до 60 мкл1, у 63% больных развился клинически выраженный эндофтальмит, в ряде случаев с существенным ухудшением зрения (Karavellas, 1999). В небольшой проспективной когорте доля больных с эндофтальмитом составила 12 из 14 (Whitcup, 1999). Как и при микобактериальных инфекциях исследования in vitro показали, что у больных с эндофтальмитом произошло существенное усиление специфического клеточного иммунного ответа (Mutimer, 2002; Stone, 2002). Воспалительные проявления ЦМВ-инфекции не ограничивались сетчаткой и затрагивали другие органы (Gilquin, 1997).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и ВСВИ. Прогноз при воспалительном варианте ПМЛ, который развивается при ВСВИ, лучше, чем прогноз ПМЛ до появления ВААРТ (Cinque, 2001; Collazos, 1999; Kotecha, 1998; Miralles, 2001). Нередко первые клинические проявления бывают бо-

лее яркими, а при МРТ выявляется нетипичное для ПМЛ усиление контраста, которое может со временем исчезнуть. Прогноз при этом лучше, иногда ПМЛ полностью проходит (Hoffmann, 2003; Du Pasquier, 2003). Мы наблюдаем 4 больных с воспалительным ПМЛ, у которых уже несколько лет нет никаких симптомов, а у некоторых нет даже остаточных явлений. Однако летальные случаи воспалительного

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 323

ПМЛ сегодня также встречаются (Safdar, 2002). Исходя из собственного опыта, мы считаем глюкокортикоиды неэффективными, однако в литературе есть и положительные отзывы (Nuttall, 2004).

Криптококкоз и ВСВИ. Описано множество случаев воспалительного варианта криптококкоза (Manfredi, 1999; Woods, 1998; Cinti, 2001; Breton, 2002; Jenny-Avital, 2002; King, 2002; Boelaert, 2004). Боль-

ных, которые начали ВААРТ после лечения криптококкоза, в течение нескольких недель нужно внимательно наблюдать. При ВСВИ на МРТ обычно выявляется хориоменингит с существенным накоплением контраста в сосудистых сплетениях головного мозга. В СМЖ выявляется криптококковый антиген, но посевы СМЖ отрицательны (Boelaert, 2004).

Другие инфекции. Среди опубликованных клинических наблюдений есть случаи лейшманиоза (Jimé- nez-Expósito, 1999), пневмоцистоза (Barry, 2002; Koval, 2002), церебрального токсоплазмоза (Tsambiras, 2001; Stout, 2002; Ghosn, 2003) и герпеса (Fox, 1999). На фоне ВААРТ, особенно в первые недели, возможны обострения опоясывающего лишая и гепатитов B и C (Behrens, 2000; Chung, 2002; Manegold, 2001; Martinez, 1998; Domingo, 2001). Описаны также случаи обострений кожных болезней, в том числе фолликулита (Handa, 2001). Описаны случаи парвовирусной инфекции и проказы (Nolan, 2003; Couppie, 2004).

Выводы

Больные, начинающие ВААРТ с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл1 (в особенности, с высокой вирусной нагрузкой) нуждаются в тщательном клиническом наблюдении в течение первых недель. Особого внимания требуют больные с глубоким иммунодефицитом, которые ранее отказывались от АРТ, но в последнее время почувствовали себя хуже (субфебрильная температура?) и решили начать ВААРТ «после долгих размышлений». В таких случаях нередко имеются латентные инфекции, которые могут быстро проявиться по мере восстановления иммунитета. Чем хуже иммунный статус и давнее иммунодефицит, тем выше риск ВСВИ.

Перед началом лечения обследование таких больных должно включать рентгенографию грудной клетки, УЗИ живота и осмотр глазного дна. Осмотр и физикальное исследование, важность которых сегодня нередко недооценивается, должны проводиться самым подробным образом. Некоторые специалисты у больных с тяжелым иммунодефицитом предлагают начинать профилактику инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, еще до начала ВААРТ, однако такая тактика спорна. Последние данные показывают, что профилактика азитромицином не предотвращает микобактериальные инфекции на фоне ВСВИ (Phillips, 2002).

При микобактериальных инфекциях следует назначать глюкокортикоиды. Нужно быть готовым к атипичным проявлениям, локализации и течению оппортунистических инфекций. Картина может быть совсем не такой, какой она была до появления ВААРТ. Прогноз обычно благоприятный, и ВСВИ не служит критерием неэффективности ВААРТ.

Литература

1.Aberg JA, Chin-Hong PV, McCutchan A, et al. Localized osteomyelitis due to Mycobacterium avium complex in patients with HIV receiving HAART. Clin Infect Dis 2002, 35:E8-E13. http://amedeo.com/lit.php?id=12060894

2.Barry SM, Lipman MC, Deery AR, Johnson MA, Janossy G. Immune reconstitution pneumonitis following Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected subjects. HIV Med 2002, 3:207-11. http://amedeo.com/lit.php?id=12139660

3.Behrens G, Knuth C, Schedel I, Mendila M, Schmidt RE. Flare of SLE following HAART. Lancet 1998, 351:1057-8.

4.Behrens GM, Meyer D, Stoll M, Schmidt RE. Immune reconstitution syndromes in HIV infection following effective antiretroviral therapy. Immunobiology 2000, 202:186-93. http://amedeo.com/lit.php?id=10993293

5.Bevilacqua S, Hermans P, Van Laethem Y, Demaubeuge J, Clumeck N. Sweet's syndrome in an HIV-infected patient. AIDS 1999, 13: 728- 9.

6.Boelaert JR, Goddeeris KH, Vanopdenbosch LJ, Casselman JW. Relapsing meningitis caused by persistent cryptococcal antigens and immune reconstitution after the initiation of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004, 18:1223-4.

7.Breton G, Seilhean D, Cherin P, Herson S, Benveniste O. Paradoxical intracranial cryptococcoma in an HIV-infected man being treated with combination antiretroviral therapy. Am J Med 2002, 113: 155-

8.Chen F, Sethi G, Goldin R, Wright AR, Lacey CJ. Concurrent granulomatous Pneumocystis carinii and Mycobacterium xenopi pneumonia: an unusual manifestation of HIV immune reconstitution disease. Thorax 2004, 59:997-999. http://amedeo.com/lit.php?id=15516479

9.Chien JW, Johnson JL. Paradoxical reactions in HIV and pulmonary TB. Chest 1998, 114: 933-6. http://amedeo.com/lit.php?id=9743188

10.Chung RT, Evans SR, Yang Y, et al. Immune recovery is associated with persistent rise in HCV RNA, infrequent liver test flares, and is not impaired by HCV in co-infected subjects. AIDS 2002, 16:1915-1923. http://amedeo.com/lit.php?id=12351951

11.Cinque P, Pierotti C, Vigano MG, et al. The good and evil of HAART in HIV-related progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurovirol 2001, 7:358-63. http://amedeo.com/lit.php?id=11517417

12.Cinti SK, Armstrong WS, Kauffman CA. Recurrence of increased intracranial pressure with antiretroviral therapy in an AIDS patient with cryptococcal meningitis. Mycoses 2001, 44:497-501.

13.Collazos J, Mayo J, Martinez E, Blanco MS. Contrast-enhancing progressive multifocal leukoencephalopathy as an immune reconstitution event in AIDS patients. AIDS 1999, 13: 1426-1428.

324 Оппортунистические инфекции

14.Couppie P, Abel S, Voinchet H, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome associated with HIV and leprosy. Arch Dermatol. 2004, 140:997-1000. http://amedeo.com/lit.php?id=15313818

15.DeSimone JA, Pomerantz RJ, Babinchak TJ. Inflammatory reactions in HIV-1-infected persons after initiation of HAART. Ann Intern Med 2000, 133:447-54. http://amedeo.com/lit.php?id=10975963

16.Domingo P, Torres OH, Ris J, Vazquez G. Herpes zoster as an immune reconstitution disease after initiation of combination antiretroviral therapy in patients with HIV-1 infection. Am J Med 2001, 110:605-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11382367

17.Du Pasquier RA, Koralnik IJ. Inflammatory reaction in progressive multifocal leukoencephalopathy: harmful or beneficial? J Neurovirol 2003, 9 Suppl 1:25-31. http://amedeo.com/lit.php?id=12709868

18.Foudraine NA, Hovenkamp E, Notermans DW, et al. Immunopathology as a result of HAART in HIV-1-infected patients. AIDS 1999, 13:177-84. http://amedeo.com/lit.php?id=10202823

19.Fox PA, Barton SE, Francis N, et al. Chronic erosive herpes simplex virus infection of the penis, a possible immune reconstitution disease. HIV Med 1999, 1:10-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11737324

20.Fox PA, Boag FC, Hawkins DA, Francis N. Acute porphyria following commencement of indinavir. AIDS 1999, 13: 622-3.

21.French MA, Lenzo N, John M, et al. Immune restoration disease after the treatment of immunodeficient HIV-infected patients with HAART. HIV Med 2000, 1:107-15. http://amedeo.com/lit.php?id=11737333

22.Ghosn J, Paris L, Ajzenberg D, et al. Atypical toxoplasmic manifestation after discontinuation of maintenance therapy in a HIV type 1- infected patient with immune recovery. Clin Infect Dis 2003; 37: E112-4. http://amedeo.com/lit.php?id=13130422

23.Gilquin J, Piketty C, Thomas V et al. Acute CMV infection in AIDS patients receiving combination therapy including protease inhibitors. Abstract 629, 4th CROI 1997, Washington, USA.

24.Gilquin J, Viard JP, Jubault V, Sert C, Kazatchkine MD. Delayed occurrence of Graves' disease after immune restoration with HAART. Lancet 1998, 352:1907-8.

25.Handa S, Bingham JS. Dermatological immune restoration syndrome: does it exist? J Eur Acad Dermatol Venereol 2001, 15:430-2. http://amedeo.com/lit.php?id=11763384

26.Hoffmann C, Degen O, Horst HA, van Lunzen J, Stellbrink HJ. Immune reconstitution in severely immunocompromised patients initiating

HAART the critical first months. 7. Deutscher AIDS-Kongress 1999, Essen, F1088.

27.Hoffmann C, Horst HA, Albrecht H, Schlote W. Progressive multifocal leucoencephalopathy with unusual inflammatory response during antiretroviral treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003, 74:1142-4. http://amedeo.com/lit.php?id=12876257

28.Hoffmann C, Horst HA, Degen O, van Lunzen J, Stellbrink HJ. Manifestation of Mycobacterial Lymphadenitis after Initiating of HAART. Abstract 22172, 12th World AIDS Conference 1998, Geneva, Suisse.

29.Jacobson MA, Zegans M, Pavan PR, et al. Cytomegalovirus retinitis after initiation of HAART. Lancet 1997, 349:1443-5.

30.Jenny-Avital ER, Abadi M. Immune reconstitution cryptococcosis after initiation of successful highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002; 35: E128-33. http://amedeo.com/lit.php?id=12471589

31.Jiménez-Expósito MJ, Alonso-Villaverde C, Sardà P, Masana L. Visceral leishmaniasis in HIV-infected patients with non-detectable HIV-1 viral load after HAART. AIDS 1999, 13:152-3.

32.John M, French MA. Exacerbation of the inflammatory response to mycobacterium tuberculosis after antiretroviral therapy. Med J Aust 1998, 169: 473-4.

33.Karavellas MP, Plummer DJ, Macdonald JC, et al. Incidence of immune recovery vitritis in cytomegalovirus retinitis patients following institution of successful HAART. J Infect Dis 1999, 179: 697-700. http://amedeo.com/lit.php?id=9952380

34.King MD, Perlino CA, Cinnamon J, Jernigan JA. Paradoxical recurrent meningitis following therapy of cryptococcal meningitis: an immune reconstitution syndrome after initiation of highly active antiretroviral therapy. Int J STD and AIDS 2002, 13: 724-726.

35.Kotecha N, George MJ, Smith TW, Corvi F, Litofsky NS. Enhancing progressive multifocal leukoencephalopathy: an indicator of improved immune status? Am J Med 1998, 105:541-3.

36.Koval CE, Gigliotti F, Nevins D, Demeter LM. Immune reconstitution syndrome after successful treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in a man with HIV type 1 infection. Clin Infect Dis 2002, 35:491-3.

37.Makela P, Howe L, Glover S, Ferguson I, Pinto A, Gompels M. Recurrent Guillain-Barre Syndrome as a complication of immune reconstitution in HIV. J Infect 2002, 44:47-9.

38.Manegold C, Hannoun C, Wywiol A, et al. Reactivation of hepatitis B virus replication accompanied by acute hepatitis in patients receiving HAART. Clin Infect Dis 2001, 32: 144-8.. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11118394

39.Manfredi R, Pieri F, Pileri SA, Chiodo F. The changing face of AIDS-related opportunism: cryptococcosis in the HAART era. Case reports and literature review. Mycopathologia 1999, 148:73-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11189746

40.Martinez E, Gatell J, Moran Y, et al. High incidence of herpes zoster in patients with AIDS soon after therapy with protease inhibitors. Clin Infect Dis 1998, 27:1510-3. http://amedeo.com/lit.php?id=9868668

41.Miralles P, Berenguer J, Lacruz C, et al. Inflammatory reactions in progressive multifocal leukoencephalopathy after HAART. AIDS 2001, 15:1900-2. http://amedeo.com/lit.php?id=11579261

42.Mirmirani P, Maurer TA, Herndier B, et al. Sarcoidosis in a patient with AIDS: a manifestation of immune restoration syndrome. J Am Acad Dermatol 1999, 41:285-6.

43.Mutimer HP, Akatsuka Y, Manley T, et al. association between immune recovery uveitis and a diverse intraocular cytomegalovirus-specific cytotoxic T cell response. J Infect Dis 2002, 186: 701-5. http://amedeo.com/lit.php?id=12195359

44.Neumann S, Kreth F, Schubert S, Mossner J, Caca K. Reiter's syndrome as a manifestation of an immune reconstitution syndrome in an hiv-infected patient: successful treatment with doxycycline. Clin Infect Dis 2003; 36: 1628-9.

45.Nolan RC, Chidlow G, French MA. Parvovirus b19 encephalitis presenting as immune restoration disease after highly active antiretroviral therapy for HIV infection. Clin Infect Dis 2003; 36: 1191-4. http://amedeo.com/lit.php?id=12715316

46.Nuttall JJ, Wilmshurst JM, Ndondo AP, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after initiation of highly active antiretroviral therapy in a child with advanced HIV infection: a case of immune reconstitution inflammatory syndrome. Pediatr Infect Dis J 2004, 23:683-5. http://amedeo.com/lit.php?id=15247614

47.Phillips P, Chan K, Hogg R, et al. Azithromycin prophylaxis for Mycobacterium avium complex during the era of HAART: evaluation of a provincial program. Clin Infect Dis 2002, 34: 371-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11774085

48.Piliero PJ, Fish DG, Preston S, et al. Guillain-Barre syndrome associated with immune reconstitution. Clin Infect Dis 2003; 36:e111-4. http://amedeo.com/lit.php?id=12715328

49.Price P, Mathiot N, Krueger R, Stone S, Keane NM, French MA. Immune dysfunction and immune restoration disease in HIV patients given HAART. J Clin Virol 2001, 22:279-87. http://amedeo.com/lit.php?id=11564593