3 курс / Фармакология / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 305

14.Dean GL, Edwards SG, Ives NJ, et al. Treatment of tuberculosis in HIV-infected persons in the era of highly active antiretroviral therapy. Aids 2002;16:75-83. http://amedeo.com/lit.php?id=11741165

15.Dye C, Espinal MA, Watt CJ, et al. Worldwide incidence of multidrug-resistant tuberculosis. J Infect Dis 2002;185:1197-202. http://amedeo.com/lit.php?id=11930334

16.Elliott AM, Halwiindi B, Hayes RJ, et al. The impact of human immunodeficiency virus on presentation and diagnosis of tuberculosis in a cohort study in Zambia. J Trop Med Hyg 1993;96:1-11. http://amedeo.com/lit.php?id=8429569

17.Field MG. HIV and AIDS in the Former Soviet Bloc. N Engl J Med 2004;351:117-20. http://amedeo.com/lit.php?id=15247350

18.Fisk TL, Hon HM, Lennox JL, et al. Detection of latent tuberculosis among HIV-infected patients after initiation of highly active antiretroviral therapy. Aids 2003;17:1102-4. http://amedeo.com/lit.php?id=12700468

19.Girardi E, Antonucci G, Vanacore P, et al. Impact of combination antiretroviral therapy on the risk of tuberculosis among persons with HIV infection. AIDS. 2000; 14:1985-91. http://amedeo.com/lit.php?id=10997404

20.Gordin FM, Cohn DL, Matts JP, et al. Hepatotoxicity of rifampin and pyrazinamide in the treatment of latent tuberculosis infection in HIVinfected persons: is it different than in HIV-uninfected persons? Clin Infect Dis. 2004;39:561-5. http://amedeo.com/lit.php?id= 15356822

21.Havlir DV, Barnes PF. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1999;340:367-73. http://amedeo.com/lit.php?id=9929528

22.Hill PC, Brookes RH, Fox A, et al. Large-scale evaluation of enzyme-linked immunospot assay and skin test for diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection against a gradient of exposure in The Gambia. Clin Infect Dis 2004;38:966-73. http://amedeo.com/lit.php?id=15034828

23.Hung CC, Chen MY, Hsiao CF, et al. Improved outcomes of HIV-1-infected adults with tuberculosis in the era of highly active antiretroviral therapy. Aids 2003;17:2615-22. http://amedeo.com/lit.php?id=14685055

24.Jasmer RM, Nahid P, Hopewell PC. Clinical practice. Latent tuberculosis infection. N Engl J Med 2002;347:1860-6. http://amedeo.com/lit.php?id=12466511

25.Korenromp EL, Scano F, Williams BG, et al. Effects of human immunodeficiency virus infection on recurrence of tuberculosis after rifampinbased treatment: an analytical review. Clin Infect Dis 2003;37:101-12. http://amedeo.com/lit.php?id=12830415

26.Kirk O, Gatell JM, Mocroft A, et al. Infections with Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium among HIV-infected patients after the introduction of highly active antiretroviral therapy. EuroSIDA Study Group JD. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:865-72. http://amedeo.com/lit.php?id=10988097

27.Kruuner A, Hoffner SE, Sillastu H, et al. Spread of drug-resistant pulmonary tuberculosis in Estonia. J Clin Microbiol 2001;39:3339-45. http://amedeo.com/lit.php?id=11526173

28.Lalvani A, Pathan AA, McShane H, et al. Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis infection by enumeration of antigen-specific T cells. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:824-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11282752

29.Lange C, Schaaf B, Dalhoff K. [HIV and lung]. Pneumologie 2004;58:416-27. http://amedeo.com/lit.php?id=15216435

30.Manas E, Pulido F, Pena JM, et al. Impact of tuberculosis on the course of HIV-infected patients with a high initial CD4 lymphocyte count. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8:451-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15141738

31.Mayanja-Kizza H, Wajja A, Wu M, et al. Activation of beta-chemokines and CCR5 in persons infected with human immunodeficiency virus type 1 and tuberculosis. J Infect Dis 2001;183:1801-4. http://amedeo.com/lit.php?id=11372034

32.Mori T, Sakatani M, Yamagishi F, et al. Specific detection of tuberculosis infection: an interferon-gamma-based assay using new antigens. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:59-64. http://amedeo.com/lit.php?id=15059788

33.Morozova I, Riekstina V, Sture G, et al. Impact of the growing HIV-1 epidemic on multidrug-resistant tuberculosis control in Latvia. Int J Tuberc Lung Dis 2003;7:903-6. http://amedeo.com/lit.php?id=12971677

34.Nambuya A, Sewankambo N, Mugerwa J, et al. Tuberculous lymphadenitis associated with human immunodeficiency virus (HIV) in Uganda. J Clin Pathol 1988;41:93-6. http://amedeo.com/lit.php?id=3343383

35.Narayanswami G, Salzman SH. Bronchoscopy in the human immunodeficiency virus-infected patient. Semin Respir Infect 2003;18:80-6. http://amedeo.com/lit.php?id=12840788

36.Narita M, Ashkin D, Hollender ES et al. Paradoxical worsening of tuberculosis following antiretroviral therapy in patients with AIDS. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:157-61. http://amedeo.com/lit.php?id=9655723

37.Olert J, Wiedorn KH, Goldmann T, et al. HOPE fixation: a novel fixing method and paraffin-embedding technique for human soft tissues. Pathol Res Pract 2001;197:823-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11795830

38.Raviglione MC, Harries AD, Msiska R, et al. Tuberculosis and HIV: current status in Africa. Aids 1997;11 Suppl B:S115-23. http://amedeo.com/lit.php?id=9416373

39.Robert-Koch-Institut. Jeder Atemzug zählt, stoppt TB jetzt. Epidemiologisches Bulletin 2004;12:95-96. http://www.forum.mpg.de/archiv/20040621/docs/rki_epidemologisches_bulletin.pdf

40.Schaberg T, Hauer B, Haas WH, et al. [Latent tuberculosis infection: recommendations for preventive therapy in adults in Germany]. Pneumologie 2004;58:255-70. http://amedeo.com/lit.php?id=15098162

41.Shams H, Klucar P, Weis SE, et al. Characterization of a Mycobacterium tuberculosis peptide that is recognized by human CD4+ and CD8+ T cells in the context of multiple HLA alleles. J Immunol 2004;173:1966-77. http://amedeo.com/lit.php?id=15265931

42.Sokal JE. Editorial: Measurement of delayed skin-test responses. N Engl J Med 1975;293:501-2. http://amedeo.com/lit.php?id=1152865

43.Sonnenberg P, Glynn JR, Fielding K, et al. HIV and pulmonary tuberculosis: the impact goes beyond those infected with HIV. Aids 2004;18:657-62. http://amedeo.com/lit.php?id=15090771

44.Sonnenberg P, Glynn JR, Fielding K, et al. How soon after infection with HIV does the risk of tuberculosis start to increase? A retrospective cohort study in South African gold miners. J Infect Dis. 2005;191:150-8. http://amedeo.com/lit.php?id= 15609223

45.Sonnenberg P, Murray J, Glynn JR, et al. HIV-1 and recurrence, relapse, and reinfection of tuberculosis after cure: a cohort study in South African mineworkers. Lancet 2001;358:1687-93. http://amedeo.com/lit.php?id=11728545

46.Steinbrook R. The AIDS epidemic in 2004. N Engl J Med 2004;351:115-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15247349

47.Surendran A. AIDS, TB hit Eastern Europe. Nat Med 2004;10:323. http://amedeo.com/lit.php?id=15057215

48.Toossi Z. Virological and immunological impact of tuberculosis on human immunodeficiency virus type 1 disease. J Infect Dis 2003;188:1146-55. http://amedeo.com/lit.php?id=14551885

49.UNAIDS report for 2003: most deaths and new infections ever; some good news. AIDS Treat News 2003:3. http://www.amedeo.com/lit.php?id=14717110

306 Оппортунистические инфекции

50.Updated Guidelines for the Use of Rifamycins for the Treatment of Tuberculosis Among HIV-Infected Patients Taking Protease Inhibitors or Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors: Division of Tuberculosis Elimination, CDC, 2004. http://www.cdc.gov/nchstp/tb/TB_HIV_Drugs/TOC.htm

51.Whalen CC, Nsubuga P, Okwera A, Johnson JL, et al. Impact of pulmonary tuberculosis on survival of HIV-infected adults: a prospective epidemiologic study in Uganda. AIDS. 2000;14:1219-28. http://amedeo.com/lit.php?id=10894287

52.Woldehanna S, Volmink J. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev. 2004(1):CD000171. http://www.amedeo.com/lit.php?id=14973947

53.Wood R, Maartens G, Lombard CJ. Risk factors for developing tuberculosis in HIV-1-infected adults from communities with a low or very high incidence of tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr 2000;23:75-80. http://amedeo.com/lit.php?id=10708059

Инфекции, вызванные атипичными микобактериями

Говоря об атипичных микобактериях, обычно подразумевают Mycobacterium avium-intracellulare (другое название — Mycobacterium avium complex, MAC), так как по частоте вызываемых инфекций этот вид далеко опережает все другие, включая M. celatum, M. kansasii, M. xenopi и M. genavense. Атипичные микобактерии распространены повсеместно, они обнаруживаются у различных животных, в почве, воде и продуктах, поэтому предотвратить заражение ими невозможно. Изолировать больных тоже нет необходимости. Хотя Mycobacterium avium-intracellulare можно обнаружить в мокроте и кале у лиц, у которых нет клинических проявлений инфекции (носителей), инфекция развивается только при тяжелом иммунодефиците с числом лимфоцитов CD4 менее 50 мкл1 (Horsburgh, 1999). До появления ВААРТ инфекции, вызванные атипичными микобактериями, развивались почти у 40% больных СПИДом (Nightingale, 1992).

С появлением ВААРТ инфекции, вызванные атипичными микобактериями, стали редкостью (Karakousis, 2004). Однако изменилось и их течение. Раньше они протекали в основном как хроническая диссеминированная инфекция и нередко сочетались с кахексией. Сегодня они чаще встречаются в очаговых формах и почти всегда связаны с синдромом восстановления иммунитета (см. ниже). Сегодня возможны такие проявления инфекции, которые никогда не встречались раньше (см. ниже).

Клиническая картина

Симптомы диссеминированной инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, обычно неспецифичны. При лихорадке, потере веса и диарее у больных с числом лимфоцитов CD4 менее 100 мкл1 всегда нужно исключать инфекцию, вызванную атипичными микобактериями. Возможна боль в животе. Как уже сказано, диссеминированная инфекция сегодня встречается редко.

Очаговые инфекции встречаются гораздо чаще, в частности гнойный лимфаденит. Локализация лимфаденита может быть любой, мы наблюдали абсцессы шейных, паховых и брюшных лимфоузлов, в некоторых случаях с образованием свищей. Лимфаденит нередко принимает затяжное течение, иногда даже несмотря на хирургическое лечение. Любой абсцесс на фоне тяжелого иммунодефицита и восстановления иммунитета с высокой вероятностью указывает на инфекцию, вызванную атипичными микобактериями. В число распространенных очаговых инфекций входят также поражения кожи, остеомиелит (особенно позвонков) и гнойный артрит (описаны случаи артрита коленного сустава, суставов кисти).

Диагностика

Диссеминированную инфекцию нередко бывает трудно диагностировать. В центральную лабораторию нужно направить гепаринизрованную кровь для посева. Хотя Mycobacterium avium-intracellulare обычно растут быстрее, чем Mycobacterium tuberculosis, получение результатов посева и исключение туберкулеза может занять несколько недель. При анемии в диагностике часто помогает пункция костного мозга. Если Mycobacterium avium-intracellulare обнаруживается в кале, мокроте или жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, инфекцию, требующую лечения, бывает трудно отличить от простой колонизации слизистых. В этих случаях, если общих симптомов нет, лечение начинать не следует. Такая же так-

тика относится и к Mycobacterium kansasii (Kerbiriou, 2003).

В крови обычно обнаруживается повышение активности ЩФ; этот симптом у больных с тяжелым иммунодефицитом с высокой вероятностью указывает на инфекцию, вызванную Mycobacterium avium-intracellulare. Эту инфекцию следует исключать и при появлении анемии или общих симптомов. Цитопения, особенно анемия, нередко указывает на поражение костного мозга. При УЗИ обнаруживается увеличение печени и селезенки. Лимфоузлы часто увеличены, однако в первую очередь обращают на себя внимание не их размеры, а количество (Gordin, 1997). Дифференциальный диагноз должен включать туберкулез и лимфому.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 307

Из всех очагов инфекции нужно брать материал для исследования; в материале, полученном из абсцессов, возбудитель обнаруживается почти всегда.

Лечение

Лечение инфекции, подтвержденной посевом, должно быть комплексным. Как и при туберкулезе, монотерапии обычно недостаточно. С 1996 г. многие специалисты рекомендуют назначать макролиды (кларитромицин или азитромицин) в сочетании с этамубтолом и рифабутином (Shafran, 1996). Раньше лечение было пожизненным, сегодня считается, что оно должно продолжаться не менее 6 мес, и если число лимфоцитов CD4 на фоне ВААРТ становится выше 100 мкл1, его можно отменить.

Опубликованы данные о том, что рифабутин можно исключить из комплексной терапии (Dunne, 2000). Однако последующее кооперированное рандомизированное исследование ACTG 223 показало, что при лечении трехкомпонентной схемой (кларитромицин + рифабутин + этамбутол) смертность была вдвое ниже, чем при лечении двухкомпонентными схемами (кларитромицин + этамбутол или кларитромицин +

рифабутин) (Benson, 2003).

Однако из-за высокого риска лекарственных взаимодействий рифабутин нужно отменять через несколько недель, как только будет получено клиническое улучшение. Доза кларитромицина не должна превышать 500 мг 2 раза в сутки. Не менее 2 рандомизированных исследований показали, что при более высоких дозах кларитромицина смертность была значительно выше; причины этого не ясны (Chaisson, 1994; Cohn, 1999). Взамен кларитромицина можно назначать азитромицин, который стоит дешевле (более чем на 50 евро в месяц) и меньше влияет на цитохром P450. В комбинации с этамбутолом эффективность азитромицина и кларитромицина примерно одинакова (Ward, 1998).

В любом случае лечение инфекций, вызванных атипичными микобактериями, сопряжено с высоким риском лекарственных взаимодействий. Необходимо внимательно проанализировать все сопутствующие препараты, включая антиретровирусные, нередко требуется коррекция доз или отмена препарата из-за противопоказаний (см. раздел «Препараты»).

Препараты резерва, такие как амикацин, фторхинолоны и клофазимин, сегодня требуются редко. У всех штаммов атипичных микобактерий кроме Mycobacterium avium-intracellulare нужно определить чувствительность к препаратам in vitro.

Обычно мы отменяем лечение очаговых инфекций, когда наступит заживление абсцесса; как правило это занимает несколько месяцев. В некоторых случаях пользу приносит курс глюкокортикоидов. Однако четкие рекомендации по лечению очаговых инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, не разработаны.

Профилактика

Крупные плацебо-контролируемые исследования в США показали, что первичная профилактика инфекций, вызванных атипичными микобактериями, макролидами, кларитромицином, азитромицином или рифабутином существенно снижает заболеваемость и смертность больных с тяжелым иммунодефицитом

(Havlir, 1996; Nightingale, 1992; Pierce, 1996; Oldfield, 1998). Профилактика также существенно снижает затраты на лечение (Sendi, 1999). В Европе инфекции, вызванные Mycobacterium avium-intracellulare,

встречаются реже, чем в Америке. Учитывая также риск несоблюдения назначений и развития устойчивости, первичную профилактику инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, в Европе на-

значают редко (Lundgren, 1997).

Тем больным, у которых ВААРТ потерпела неудачу и ее возможности исчерпаны, при низком числе лимфоцитов CD4 (менее 50 мкл1) можно назначить профилактику макролидами. Прием азитромицина 1 раз в неделю удобнее ежедневного приема рифабутина, а по эффективности ему не уступает (Havlir, 1996).

Когда число лимфоцитов CD4 становится выше 100 мкл1, первичную профилактику и поддерживающую терапию можно прекратить без какого-либо риска (Currier, 2000; El Sadr, 2000; Shafran, 2002; Aberg, 2003). Не исключено, что даже частичное подавление вирусной нагрузки достаточно для восстановления специфического иммунного ответа против Mycobacterium avium-intracellulare (Havlir, 2000). В результате восстановления иммунитета возможно даже полное выздоровление (Aberg, 1998).

308 Оппортунистические инфекции

Таблица 10. Лечение и профилактика инфекций, вызванных атипичными микобактериями

Лечение

Литература

1.Aberg JA, Williams PL, Liu T, et al. A study of discontinuing maintenance therapy in human immunodeficiency virus-infected subjects with disseminated Mycobacterium avium complex: AIDS Clinical Trial Group 393 Study Team. J Infect Dis 2003; 187: 1046-52. http://amedeo.com/lit.php?id=12660918

2.Aberg JA, Yajko DM, Jacobson MA. Eradication of AIDS-related disseminated mycobacterium avium complex infection after 12 months of antimycobacterial therapy combined with HAART. J Infect Dis 1998, 178:1446-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9780266

3.Benson CA, Williams PL, Currier JS, et al. A prospective, randomized trial examining the efficacy and safety of clarithromycin in combination with ethambutol, rifabutin, or both for the treatment of disseminated Mycobacterium avium complex disease in persons. Clin Infect Dis 2003; 37:1234-43. http://amedeo.com/lit.php?id=14557969

4.Chaisson RE, Benson CA, Dube MP, et al. Clarithromycin therapy for bacteremic Mycobacterium avium complex disease. A randomized, double-blind, dose-ranging study in patients with AIDS. Ann Intern Med 1994, 121:905-11. http://amedeo.com/lit.php?id=7978715

5.Cohn DL, Fisher EJ, Peng GT, et al. A prospective randomized trial of four three-drug regimens in the treatment of disseminated Mycobacterium avium complex disease in AIDS patients: excess mortality associated with high-dose clarithromycin. Clin Infect Dis 1999, 29:125-33. http://amedeo.com/lit.php?id=10433575

6.Currier JS, Williams PL, Koletar SL, et al. Discontinuation of Mycobacterium avium complex prophylaxis in patients with antiretroviral ther- apy-induced increases in CD4+ cell count. Ann Intern Med 2000, 133:493-503. http://amedeo.com/lit.php?id=11015162

7.Dunne M, Fessel J, Kumar P, et al. A randomized, double-blind trial comparing azithromycin and clarithromycin in the treatment of disseminated Mycobacterium avium infection in patients with HIV. Clin Infect Dis 2000; 31:1245-52. http://amedeo.com/lit.php?id=11073759

8.El-Sadr WM, Burman WJ, Grant LB, et al. Discontinuation of prophylaxis for Mycobacterium avium complex disease in HIV-infected patients who have a response to ART. N Engl J Med 2000, 342:1085-92. http://amedeo.com/lit.php?id=10766581

9.Gordin FM, Cohn DL, Sullam PM, Schoenfelder JR, Wynne BA, Horsburgh CR Jr. Early manifestations of disseminated Mycobacterium avium complex disease: a prospective evaluation. J Infect Dis 1997, 176:126-32. http://amedeo.com/lit.php?id=9207358

10.Havlir DV, Dube MP, Sattler FR, et al. Prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex with weekly azithromycin, daily rifabutin, or both. N Engl J Med 1996, 335:392-8. http://amedeo.com/lit.php?id=8676932

11.Havlir DV, Schrier RD, Torriani FJ, et al. Effect of potent antiretroviral therapy on immune responses to Mycobacterium avium in HIVinfected subjects. J Infect Dis 2000, 182: 1658-63. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11069237

12.Horsburgh CR Jr. The pathophysiology of disseminated Mycobacterium avium complex disease in AIDS. J Infect Dis 1999, Suppl 3:S461-

5.http://amedeo.com/lit.php?id=10099120

13.Karakousis PC, Moore RD, Chaisson RE. Mycobacterium avium complex in patients with HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy. Lancet Infect Dis 2004, 4:557-65. http://amedeo.com/lit.php?id=15336223

14.Kerbiriou L, Ustianowski A, Johnson MA, Gillespie SH, Miller RF, Lipman MC. HIV type 1-related pulmonary Mycobacterium xenopi infection: a need to treat? Clin Infect Dis 2003; 37: 1250-4. http://amedeo.com/lit.php?id=14557971

15.Lundgren JD, Phillips AN, Vella S, et al. Regional differences in use of antiretroviral agents and primary prophylaxis in 3122 European HIVinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997, 16:153-60. http://amedeo.com/lit.php?id=9390566

16.Nightingale SD, Byrd LT, Southern PM, et al. Incidence of Mycobacterium avium-intracellulare complex bacteremia in HIV-positive patients. J Infect Dis 1992, 165:1082-5. http://amedeo.com/lit.php?id=1349906

17.Oldfield EC 3rd, Fessel WJ, Dunne MW, et al. Once weekly azithromycin therapy for prevention of Mycobacterium avium complex infection in patients with AIDS: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. Clin Infect Dis 1998, 26:611-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9524832

18.Pierce M, Crampton S, Henry D, et al. A randomized trial of clarithromycin as prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex infection in patients with advanced AIDS. N Engl J Med 1996, 335:384-91. http://amedeo.com/lit.php?id=8663871

19.Sendi PP, Craig BA, Meier G, et al. Cost-effectiveness of azithromycin for preventing Mycobacterium avium complex infection in HIVpositive patients in the era of HAART. J Antimicrob Chemother 1999, 44:811-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10590283

20.Shafran SD, Singer J, Zarowny DP, et al. A comparison of two regimens for the treatment of Mycobacterium avium complex bacteremia in AIDS: rifabutin, ethambutol, and clarithromycin versus rifampin, ethambutol, clofazimine, and ciprofloxacin. N Engl J Med 1996, 335:377-

83.http://amedeo.com/lit.php?id=8676931

21.Shafran SD, Mashinter LD, Phillips P, et al. Successful discontinuation of therapy for disseminated Mycobacterium avium complex infection after effective antiretroviral therapy. Ann Intern Med 2002;137:734-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12416943

22.Ward TT, Rimland D, Kauffman C, Huycke M, Evans TG, Heifets L. Randomized, open-label trial of azithromycin plus ethambutol vs. clarithromycin plus ethambutol as therapy for Mycobacterium avium complex bacteremia in patients with HIV infection. Clin Infect Dis 1998, 27:1278-85. http://amedeo.com/lit.php?id=9827282

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 309

Герпес

Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса (ВПГ), у ВИЧ-инфицированных встречаются часто (Chang, 1995). Существует два типа ВПГ: ВПГ-1 передается при прямом контакте слизистых, а также при поцелуях, и вызывает типичное герпетическое поражение околоротовой области, губ, языка, десен и слизистой щек. ВПГ-2 передается половым путем и вызывает герпес половых органов и перианальной области. По мере усиления иммунодефицита герпетические высыпания становятся все более распространенными. Часто встречается хроническое течение, особенно у больных с тяжелым иммунодефицитом (число лимфоцитов CD4 < 100 мкл1). При тяжелом иммунодефиците возможна диссеминация инфекции с поражением внутренних органов: язвенный эзофагит, энцефалит, кератит, кератоконъюнктивит, увеит, пневмония, бронхит. Эти формы герпеса, а также герпес с сохранением высыпаний более 4 недель относятся к критериям СПИДа.

Клиническая картина

Характерны везикулы, зуд и жжение. При герпесе полости рта затрудняется прием пищи. При герпесе половых органов и перианальной области (проктит) мочеиспускание и дефекация крайне болезненны. При тяжелом иммунодефиците возможны обширные высыпания. Часто выявляются увеличенные регионарные лимфоузлы. Проявления диссеминированной инфекции зависят от локализации поражений.

Диагностика

Диагноз герпеса полости рта, половых органов и перианальной области обычно можно поставить по клинической картине. В сомнительных случаях берут материал из язв и быстро отправляют в лабораторию для выделения вируса в культуре. Диагностика поражений внутренних органов обычно требует биопсии с гистологическим исследованием. Особенно трудно диагностировать герпетический энцефалит, так как исследование СМЖ зачастую оказывается не информативным. Серологические реакции помогают в диагностике только в случае отрицательного результата, который делает диагноз герпеса маловероятным.

Лечение

Больным с хорошим иммунным статусом и единичными высыпаниями достаточно назначить местное лечение кремом или мазью с ацикловиром. Крем с пенцикловиром может быть менее эффективен, чем ацикловир (Chen, 2000). Любое лечение — местное, пероральное или парентеральное — эффективнее, когда оно начато в ранние сроки заболевания.

Аналог нуклеозидов ацикловир остается препаратом выбора для системной терапии. Ацикловир ингибирует ДНК-полимеразу вируса простого герпеса. Несмотря на использование ацикловира с 1977 г. и появление большого числа непатентованных препаратов случаи устойчивости к ацикловиру остаются редкостью (Levin, 2004). Обычно ацикловир хорошо переносится и активен как против ВПГ-1, так и ВПГ-2. При тяжелом поражении кожи и слизистых или диссеминации инфекции следует немедленно начать в/в введение препарата. Поскольку в СМЖ уровень препарата ниже, чем в плазме, при энцефалите дозы препарата должны быть выше.

Валацикловир и фамцикловир по эффективности не уступают ацикловиру (Ormrod, 2000; Conant, 2002), но стоят значительно дороже (более 120 евро в неделю) и пока не лицензированы для лечения больных с иммунодефицитом. Основное преимущество новых противовирусных средств — повышенная биодоступность при приеме внутрь. Хорошей альтернативой ацикловиру при инфекциях, вызванных ВПГ-1 и вирусом varicella-zoster, служит бривудин. Фоскарнет из-за высокой токсичности следует назначать только в крайнем случае. Новые препараты, которые в отличие от ацикловира ингибируют не ДНК-полимеразу, а другой вирусный фермент — геликазу, в исследованиях на животных были эффективнее ацикловира, однако их клинические испытания пока не завершены (Kleymann, 2002, 2003).

Профилактика

Первичная профилактика герпеса не рекомендуется. Однако метаанализ, включавший почти 2000 больных в 8 рандомизированных испытаниях, показал, что ацикловир может снизить риск герпеса и инфекций, вызванных вирусом varicella-zoster, на 70% и более, а смертность — на 22% (Ioannidis, 1998). Однако эти данные можно считать устаревшими, так как с появлением ВААРТ ситуация во многом изменилась. Однако у больных с частыми рецидивами герпеса длительная профилактика низкими дозами ацикловира или валацикловира по-прежнему оправдана (DeJesus, 2003; Warren, 2004).

310 Оппортунистические инфекции

Таблица 11. Лечение и профилактика герпеса

Литература

1.Chang E, Absar N, Beall G. Prevention of recurrent herpes simplex virus infections in HIV-infected persons. AIDS Patient Care 1995, 9:252-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11361407

2.Chen XS, Han GZ, Guo ZP, et al. A comparison of topical application of penciclovir 1% cream with acyclovir 3% cream for treatment of genital herpes: a randomized, double-blind, multicentre trial. Int J STD AIDS 2000, 11:568-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10997497

3.Conant MA, Schacker TW, Murphy RL, et al. Valaciclovir versus aciclovir for herpes simplex virus infection in HIV-infected individuals: two randomized trials. Int J STD AIDS 2002, 13:12-21. http://amedeo.com/lit.php?id=11802924

4.DeJesus E, Wald A, Warren T, et al. Valacyclovir for the suppression of recurrent genital herpes in HIV-infected subjects. J Infect Dis 2003,; 188: 1009-16. http://amedeo.com/lit.php?id=14513421

5.Ioannidis JP, Collier AC, Cooper DA, et al. Clinical efficacy of high-dose acyclovir in patients with HIV infection: a meta-analysis of randomized individual patient data. J Infect Dis 1998, 178:349-59. http://amedeo.com/lit.php?id=9697714

6.Kleymann G, Fischer R, Betz UA, et al. New helicase-primase inhibitors as drug candidates for the treatment of herpes simplex disease. Nat Med 2002;8:392-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11927946

7.Kleymann G. New antiviral drugs that target herpesvirus helicase primase enzymes. Herpes 2003, ;10:46-52. http://amedeo.com/lit.php?id=14577954

8.Levin MJ, Bacon TH, Leary JJ. Resistance of herpes simplex virus infections to nucleoside analogues in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2004, 39 Suppl 5:S248-57. http://amedeo.com/lit.php?id=15494896

9.Ormrod D, Scott LJ, Perry CM. Valaciclovir: a review of its long term utility in the management of genital herpes simplex virus and cytomegalovirus infections. Drugs 2000, 59:839-63. http://amedeo.com/lit.php?id=10804039

10.Safrin S. Treatment of acyclovir-resistant herpes simplex virus infections in patients with AIDS. J Acquir Immune Defic Syndr 1992, Suppl 1:S29-32. http://amedeo.com/lit.php?id=1602361

11.Warren T, Harris J, Brennan CA. Efficacy and safety of valacyclovir for the suppression and episodic treatment of herpes simplex virus in patients with HIV. Clin Infect Dis 2004, 39 Suppl 5:S258-66. http://amedeo.com/lit.php?id=15494897

Опоясывающий лишай

Опоясывающий лишай развивается в результате реактивации латентной инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster. После первичной инфекции (ветряной оспы) вирус может пожизненно оставаться в спинномозговых ганглиях. У ВИЧ-инфицированных рецидивы опоясывающего лишая возможны даже при относительно хорошем иммунном статусе, а также при восстановлении иммунитета (Martinez, 1998). С усилением иммунодефицита опоясывающий лишай обычно вызывает более обширные поражения. Помимо поражения одного-двух дерматомов возможны опасное поражение глаз (поражение глазной ветви тройничного нерва — глазная форма опоясывающего лишая с поражением роговицы) и уха (синдром Ханта). Самая опасная форма инфекции — некротический ретинит. Неврологические осложнения включают менингоэнцефалит, миелит, а также поражение других черепных нервов (Brown, 2001).

Клиническая картина

В продромальном периоде нередки головная боль, недомогание, светобоязнь; лихорадка отмечается редко. В пораженной области сначала появляется гиперчувствительность, потом зуд и через несколько часов и дней — боль и высыпания. Иногда высыпания появляются через несколько дней после боли. Высыпания всегда появляются на одной стороне туловища, ограничены пределами одного-двух дерматомов; характерны эритема и герпетиформные везикулы. Высыпания изъявляются, нередко кровоточат, постепенно подсыхают. Пораженную область следует держать в чистоте и сухости во избежание бактериальной суперинфекции.

Поражение нескольких дерматомов часто оставляет после себя постгерпетическую невралгию. Диагноз постгерпетической невралгии ставится, если боль сохраняется более месяца (Gnann, 2002).

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 311

Диагностика

При поражении туловища диагноз обычно можно поставить по клинической картине. Однако в осложненных случаях, а также при поражении конечностей, возможны трудности. При типичной картине дополнительного обследования не требуется. В сомнительных случаях содержимое везикул направляют в лабораторию для выделения вируса в культуре. Наиболее надежным методом диагностики считается иммунофлюоресцентное окрашивание. Энцефалит, вызванный вирусом varicella-zoster, можно диагностировать только при исследовании СМЖ с помощью ПЦР. Опоясывающий лишай с поражением уха следует заподозрить при одностороннем подостром снижении слуха (высыпаний на ушной раковине может не быть). Нужно провести осмотр среднего уха или направить больного к ЛОРу. При нарушениях зрения тактика такая же, как при ЦМВ-ретините — как можно скорее направить больного к офтальмологу.

Лечение

Опоясывающий лишай с поражением одного дерматома можно лечить амбулаторно ацикловиром внутрь. Важно начать лечение как можно раньше. Во всех случаях нужна системная терапия, дозы должны быть выше, чем при герпесе. Местное лечение каламиновым лосьоном ускоряет заживление и уменьшает боль. Для обезболивания назначают анальгетики внутрь. При контактах с больным необходимы перчатки. В начале заболевания инфекция высоко заразна, поэтому невакцинированные лица, которые не болели ветряной оспой, не должны контактировать с больным опоясывающим лишаем.

Во всех осложненных случаях, при поражении нескольких дерматомов, а также глазной форме опоясывающего лишая ацикловир назначают в/в. При наличии опытных медсестер лечение можно проводить амбулаторно.

Как и при герпесе альтернативой ацикловиру могут быть валацикловир, фамцикловир и бривудин. У ВИЧ-отрицательных больных при лечении этими препаратами постгерпетическая невралгия развивается значительно реже, чем при лечении ацикловиром (Gnann, 2002).

Однако у ВИЧ-инфицированных эти препараты использовались мало и при иммунодефиците не лицензированы. По сравнению с ацикловиром они стоят дороже (до 120 евро в неделю). При мутациях гена тимидинкиназы может возникнуть устойчивость к ацикловиру, однако происходит это редко (Gershon, 2001; Saint-Leger, 2001). При устойчивости к ацикловиру можно назначить фоскарнет.

Лечить постгерпетическую невралгию трудно. Карбамазепин и габапентин помогают лишь отчасти. Исследования у лиц с нормальным иммунитетом показали, что при лечении валацикловиром постгерпетическая невралгия развивается реже и проходит быстрее, чем при лечении ацикловиром. Глюкокортикоиды не рекомендуются (Gnann, 2002).

Таблица 12. Лечение и профилактика инфекций, вызванных вирусом varicella-zoster

Профилактика

Раньше ВИЧ-инфекция была противопоказанием к вакцинации против вируса varicella-zoster, однако контролируемое исследование с плацебо показало, что эта вакцина при числе лимфоцитов CD4 > 400 мкл1 безопасна и эффективна (Gershon, 2001). Поэтому у ВИЧ-инфицированных, у которых нет антител к вирусу varicella-zoster, можно проводить вакцинацию.

Для постконтактной профилактики у ВИЧ-инфицированных, у которых нет антител к вирусу varicella-zoster, можно использовать иммуноглобулин против вируса varicella-zoster (2 мг/кг в/в). Длительная первичная профилактика не рекомендуется. При частых рецидивах опоясывающего лишая неко-

312 Оппортунистические инфекции

торые дерматологи рекомендуют назначать длительную профилактику низкими дозами противовирусных средств.

Литература

1.Brown M, Scarborough M, Brink N, Manji H, Miller R. Varicella zoster virus-associated neurological disease in HIV-infected patients. Int J STD AIDS 2001, 12:79-83. http://amedeo.com/lit.php?id=11236108

2.Gershon AA. Prevention and treatment of VZV infections in patients with HIV. Herpes 2001, 8:32-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11867015

3.Gnann JW Jr, Whitley RJ. Clinical practice. Herpes zoster. N Engl J Med 2002, 347:340-6.

4.Martinez E, Gatell J, Moran Y, et al. High incidence of herpes zoster in patients with AIDS soon after therapy with protease inhibitors. Clin Infect Dis 1998, 27:1510-3. http://amedeo.com/lit.php?id=9868668

5.Saint-Leger E, Caumes E, Breton G, et al. Clinical and virologic characterization of acyclovir-resistant varicella-zoster viruses isolated from 11 patients with AIDS. Clin Infect Dis 2001, 33:2061-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11702291

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это тяжелое демиелинизирующее заболевание ЦНС. Возбудитель — вирус JC из группы ДНК-содержащих полиомавирусов. Свое название вирус получил по инициалам больного, у которого был впервые выделен в 1971 г. (Major, 1992). Вопреки распространенному заблуждению вирус JC никак не связан с синдромом Крейтцфельдта-Якоба. Доля серопозитивных среди населения достигает 80%, предполагается возможность латентной персистирующей инфекции. Реактивация вируса и клинически выраженное заболевание развиваются только при нарушении клеточного иммунитета. Полагают, что вирус достигает ЦНС посредством лейкоцитов и поражает в основном олигодендроциты, образующие миелиновую оболочку. Разрушение миелиновых оболочек макроскопически проявляется мультифокальной демиелинизацией. В наибольшей степени страдает белое вещество полушарий головного мозга, но возможно также поражение мозжечка и серого вещества. Нередко наблюдается тяжелый иммунодефицит, однако для развития ПМЛ он не обязателен. В отличие от ЦМВ-инфекции и инфекции, вызванной атипичными микобактериями, ПМЛ не всегда указывает на терминальную стадию ВИЧ-инфекции. Хотя обычно ПМЛ развивается при числе лимфоцитов менее 100 мкл1, она возможна и при числе лимфоцитов более 200 мкл1. Снижение заболеваемости ПМЛ не столь заметно, как заболеваемости другими ОИ. После церебрального токсоплазмоза ПМЛ сегодня занимает второе место среди ОИ по частоте поражения нервной системы (Antinori, 2001).

Пока не было ВААРТ прогноз при ПМЛ был плохим. После появления симптомов продолжительность жизни обычно составляла 3 6 мес. Обычно смерть наступала от вторичных осложнений, типичных для лежачих больных. У больных с числом лимфоцитов более 200 мкл1 прогноз немного лучше (Berger, 1998). На фоне ВААРТ болезнь прогрессирует гораздо медленнее, иногда даже наступает полная ремиссия (Albrecht, 1998). Однако положительное влияние ВААРТ не столь значительно как при других ОИ: в испанском исследовании, в которое вошли 118 больных с ПМЛ, получающих ВААРТ, 64% больных были живы спустя 2,2 года после постановки диагноза (Berenguer, 2003). Даже при эффективной ВААРТ полная ремиссия достигается не всегда. Большинство случаев полной ремиссии достигается при воспалительной ПМЛ, развивающейся на фоне синдрома восстановления иммунитета (Du Pasquier, 2003; Hoffmann, 2003).

Клиническая картина

Несмотря на разнообразие симптомов ПМЛ, обусловленное различной локализацией очагов демиелинизации, можно выделить и ряд общих черт клинической картины. Помимо когнитивных нарушений (от легких нарушений концентрации внимания до деменции) для ПМЛ очень характерны очаговые неврологические симптомы. Чаще наблюдаются моно- и гемипарез, а также нарушения речи и зрения. Мы наблюдали нескольких больных, у которых ПМЛ привела к слепоте. Поражение ЦНС поначалу иногда проявляется отдельными нарушениями координации движений, но при этом может быстро привести к тяжелой инвалидности. У некоторых больных развиваются эпилептические припадки. Выпадение чувствительности, лихорадка и головная боль встречаются редко и более характерны для церебрального токсоплазмоза.

Диагностика

При подозрении на ПМЛ необходимо в кратчайшие сроки подтвердить диагноз лучевыми методами диагностики. Следует иметь в виду, что КТ головы плохо выявляет очаги пониженной плотности. МРТ намного более чувствительна по числу и размерам образований, чем КТ. При МРТ обычно выявляются

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 313

очаги повышенной интенсивности сигнала на T2-взвешенных изображениях и последовательности FLAIR; эти очаги имеют сниженную интенсивность на T1-взвешенных изображениях, как правило без усиления гадолинием и эффекта объемного образования. Восстановление иммунитета на фоне ВААРТ может привести к выраженному воспалительному компоненту с существенным усилением контрастирования (см. «Синдром восстановления иммунитета»). Поражения серого вещества не типичны. Следует отметить также, что очаги почти всегда асимметричны.

Во многих случаях МРТ позволяет дифференцировать ПМЛ с токсоплазмозом и лимфомой. Однако классические поражения, которые обычно приводятся в учебниках, — обширные, затрагивающие все полушарие — обнаруживаются не всегда. ПМЛ всегда начинается с маленького очага, поэтому маленькие и единичные очаги не исключают диагноза. ПМЛ может развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет. Очаги нередко обнаруживаются в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако может страдать и мозжечок. Важно, чтобы заключение по результатам МРТ давал специалист по лучевой диагностике или врач, имеющий опыт по ПМЛ. Но даже в этом случае ПМЛ бывает трудно отличить от инфекции, вызванной вирусом герпеса человека типа 6 (Caserta, 2004) и ВИЧлейкоэнцефалопатии (Langford, 2002).

Таким образом диагноз, поставленный по клинической картине и данным МРТ, не является бесспорным. Важное значение имеет исследование СМЖ. Как правило, если нет сопутствующих инфекций, то признаков неспецифического воспаления в СМЖ не бывает, а общий уровень белка немного повышен. Цитоз обнаруживается редко, если он достигает 100 мкл1, диагноз ПМЛ маловероятен. У всех больных нужно исследовать СМЖ на вирус JC. Чувствительность новых исследований на основе ПЦР составляет около 80%, специфичность — более 90%. Образец СМЖ для исследования нужно направить в лабораторию, имеющую опыт выявления вируса JC.

При характерных клинической картине и данных МРТ в сочетании с положительным результатом ПЦР на вирус JC диагноз ПМЛ можно поставить с достаточной степенью вероятности. В этих случаях выполнять биопсию головного мозга сегодня не рекомендуется. Тем не менее отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Количество вируса в крови может колебаться в значительной степени и не коррелировать с размером поражений (Eggers, 1999; Garcia, 2002). К сожалению, после появления ВААРТ ПЦР на вирус JC стала менее информативной, так как на фоне ВААРТ его концентрация в крови зачастую падает (Di Giambenedetto, 2003). У некоторых больных может потребоваться стереотаксическая биопсия головного мозга.

Лечение

Специфического лечения ПМЛ не существует. Фоскарнет, интерферон, иммуностимуляторы и глюкокортикоиды дают лишь небольшой эффект и не применяются. Цитарабин в рандомизированном испытании показал плохие результаты и больше не рекомендуется (Hall, 1998). Сегодня надежды возлагаются на два новых препарата — цидофовир и камптотецин. Однако есть опасения, что этих препаратов постигнет та же судьба. Камптотецин - алкалоидный цитостатик, который ингибирует топоизомеразу I — ядерный фермент, который необходим для синтеза ДНК и, следовательно, для репликации вируса JC (O’Reilly, 1997). Пока данных о применении этого препарата недостаточно (Vollmer-Haase, 1997; Royal, 2003). В небольших, в основном неконтролируемых испытаниях, имеющихся на сегодня, в ряде случаев цидофовир оказывал положительный эффект (De Luca, 2001; Gasnault, 2001; Herrero-Romero, 2001; Marra, 2002; Wyen, 2004). Наш собственный опыт применения этого препарата в целом был неудачным, при ретроспективном анализе 35 случаев при лечении цидофовиром прогноз оказался даже хуже. Однако это может объясняется тем, что цидофовир применялся у более тяжелых больных (Wyen, 2004). В целом, цидофовир следует применять только в крайнем случае — когда оптимизация ВААРТ не возможна или когда состояние больного ухудшается несмотря на эффективную ВААРТ.

Мы считаем, что абсолютный приоритет в лечении ПМЛ имеет оптимизация АРТ. В 1998 г. нами было показано, что ВААРТ значительно улучшает прогноз (Albrecht, 1998). Данные других исследователей подтвердили это наблюдение (Clifford, 1999; Dworkin, 1999; Gasnault, 1999; Tantisiriwat, 1999). In vitro

продемонстрирован синергизм между ВИЧ и вирусом JC, поэтому нужно добиваться максимального подавления вирусной нагрузки. Хотя описаны случаи прогрессирования ПМЛ на фоне правильной антиретровирусной терапии, сегодня ВААРТ нередко остается единственным шансом для больных.

Профилактика

Профилактики не существует. Предотвратить заражение вирусом также не возможно.

314 Оппортунистические инфекции

Таблица 13. Лечение и профилактика прогрессирующей мультифокальнойлейкоэнцефалопатии

Лечение

Литература

1.Albrecht H, Hoffmann C, Degen O, et al. HAART significantly improves the prognosis of patients with HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. AIDS 1998, 12:1149-1154. http://amedeo.com/lit.php?id=9677163

2.Antinori A, Ammassari A, Giancola ML, et al. Epidemiology and prognosis of AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in the HAART era. J Neurovirol 2001, 7:323-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11517411

3.Berenguer J, Miralles P, Arrizabalaga J, et al. Clinical course and prognostic factors of progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2003,; 36: 1047-52. http://amedeo.com/p2.php?id=12684918

4.Berger JR, Levy RM, Flomenhoft D, et al. Predictive factors for prolonged survival in AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol 1998, 44:341-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9749600

5.Caserta MT. Human Herpesvirus 6 Infection of the Central Nervous System. Curr Infect Dis Rep 2004, 6: 316-321.

6.Clifford DB, Yiannoutsos C, Glicksman M et al. HAART improves prognosis in HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology 1999, 52:623-5. http://amedeo.com/lit.php?id=10025799

7.De Luca A, Giancola ML, Ammassari A, et al. Potent anti-retroviral therapy with or without cidofovir for AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy: extended follow-up of an observational study. J Neurovirol 2001, 7:364-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11517418

8.Di Giambenedetto S, Cingolani A, Marzocchetti A, et al. Profound reduction of the diagnostic sensitivity of JCV DNA in CSF for AIDSassociated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in the HAART era. Abstract 12/2, 9th EACS 2003, Warsaw, Poland.

9.Du Pasquier RA, Koralnik IJ. Inflammatory reaction in progressive multifocal leukoencephalopathy: harmful or beneficial? J Neurovirol 2003; 9 Suppl 1:25-31.

10.Dworkin MS, Wan PC, Hanson DL, Jones JL. Progressive multifocal leukoencephalopathy: improved survival of HIV-infected patients in the protease inhibitor era. J Infect Dis 1999, 180:621-5. http://amedeo.com/lit.php?id=10438348

11.Eggers C, Stellbrink HJ, Buhk T, Dorries K. Quantification of JC virus DNA in the cerebrospinal fluid of patients with HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy - a longitudinal study. J Infect Dis 1999, 180:1690-4. http://amedeo.com/lit.php?id=10515834

12.Garcia De Viedma D, Diaz Infantes M, Miralles P, et al. JC virus load in progressive multifocal leukoencephalopathy: analysis of the correlation between the viral burden in cerebrospinal fluid, patient survival, and the volume of neurological lesions. Clin Infect Dis 2002, 34:1568-75. http://amedeo.com/lit.php?id=12032891

13.Gasnault J, Kousignian P, Kahraman M, et al. Cidofovir in AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy: a monocenter observational study with clinical and JC virus load monitoring. J Neurovirol 2001, 7:375-81. http://amedeo.com/lit.php?id=11517420

14.Gasnault J, Taoufik Y, Goujard C, et al. Prolonged survival without neurological improvement in patients with AIDS-related PML on potent combined antiretroviral therapy. J Neurovirol 1999, 5:421-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10463864

15.Hall CD, Dafni U, Simpson D, et al. Failure of cytarabine in progressive multifocal leukoencephalopathy associated with HIV infection. N Engl J Med 1998, 338:1345-51. http://amedeo.com/lit.php?id=9571254

16.Herrero-Romero M, Cordero E, Lopez-Cortes LF, de Alarcon A, Pachon J. Cidofovir added to HAART in AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. AIDS 2001, 15:809.

17.Hoffmann C, Horst HA, Albrecht H, Schlote W. Progressive multifocal leucoencephalopathy with unusual inflammatory response during antiretroviral treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:1142-4. http://amedeo.com/lit.php?id=12876257

18.Langford TD, Letendre SL, Marcotte TD, et al. Severe, demyelinating leukoencephalopathy in AIDS patients on antiretroviral therapy. AIDS 2002, 16:1019-29. http://amedeo.com/lit.php?id=11953468

19.Major EO, Amemiya K, Tornatore CS, Houff SA, Berger JR. Pathogenesis and molecular biology of progressive multifocal leukoencephalopathy, the JC virus-induced demyelinating disease of the human brain. Clin Microbiol Rev 1992, 5:49-73. http://amedeo.com/lit.php?id=1310438

20.Marra CM, Rajicic N, Barker DE, et al. A pilot study of cidofovir for progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS. AIDS 2002, 16:1791-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12218391

21.O'Reilly S. Efficacy of camptothecin in progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1997, 350:291.

22.Royal W 3rd, Dupont B, McGuire D, et al. Topotecan in the treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurovirol 2003; 9:411-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12775425

23.Tantisiriwat W, Tebas P, Clifford DB, et al: Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with AIDS receiving HAART. Clin Infect Dis 1999, 28:1152-4. http://amedeo.com/lit.php?id=10452651

24.Vollmer-Haase J, Young P, Ringelstein EB. Efficacy of camptothecin in progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1997, 349:1366.

25.Wyen C., Hoffmann C., Schmeier N. et al. Progressive Multifocal Leukencephalopathy in Patients on Highly Active Antiretroviral Therapy: Survival and Risk Factors of Death. J Acquir Immune Defic Syndr 2004, 37:1263-1268. http://amedeo.com/lit.php?id=15385733