5 курс / Госпитальная педиатрия / Педиатрия_Том_2_Оториноларингология,_пульмонология (1)

процесс может вовлекаться эндокринная часть ПЖ. С увеличением продолжительности жизни больных МВ растет частота МВ-ассоциированного сахарного диабета. Число пациентов с нарушением углеводного обмена значительно и достигает 24–50 % среди различных популяций и возрастных групп. Недостаточность функции ПЖ наступает в том случае, когда функционально активными остаются менее 2 % экзокринных клеток, что требует проведения заместительной терапии экзогенными панкреатическими ферментами.

Хроническая панкреатическая недостаточность, обуславливающая синдром мальабсорбции с нарушением всасывания жирорастворимыхвитаминов,атакжехроническийбронхолегочный процесс, снижение физической активности, гипогонадизм, необходимость в лечении ГКС при МВ являются факторами риска развития остеопороза.

Клиническая картина

Благодаря клиническому полиморфизму заболевания диагноз МВ может быть заподозрен уже во 2–3-м триместре беременности в случае обнаружения гиперэхогенного кишечникау плода при УЗИ.Вклассическом своемварианте клиническая картина МВ складывается из признаков внешнесекреторной недостаточности ПЖ и симптомов хронической инфекции дыхательных путей и не представляет больших диагностических трудностей.

Респираторные симптомы. Со стороны респираторного тракта отмечаются повторные пневмонии, персистирующий бронхообструктивный синдром, хронический малопродуктивный кашель. Ситуация усложняется в случае сохранной функции ПЖ и, соответственно, нормального физического развития ребенка. В подобной ситуации помимо повторных респираторных инфекций должны настораживать рефрактерная к традиционной терапии бронхиальная астма, высев из

322

мокротысинегнойнойпалочки,формированиебронхоэктазов, особенно двусторонних, назальные полипы.

Патологические изменения, являющиеся следствием мутации гена МВ, в равной степени затрагивают и слизистую оболочку носа с околоносовыми пазухами. Симптомы риносинусита являются характерной составляющей симптомокомплекса МВ, наряду с синдромом мальабсорбции и хронического инфекционного бронхолегочного процесса, а иногда могут и доминировать в клинической картине заболевания. Патология ЛОР-органов у больных МВ встречается с частотой от 33 до 100 % случаев. Персистирующие симптомы хронического риносинусита в виде ринореи, заложенности носа, головных болей, синдрома постназального затека, ночного храпа, нарушения обоняния, извращение вкуса присутствуют у половины больных. Характерно обнаружение патологических изменений при рентгенологическом исследовании пазух носа при отсутствии жалоб пациентов.

Гастроинтестинальные и печеночные симптомы.

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) представлены мальабсорбцией, которая проявляется полифекалией, учащенным, жирным, зловонным стулом, пролапсом прямой кишки, плохими прибавками массы, мекониальным илеусом. Мекониальный илеус у 6–20 % новорожденных с МВ является первым симптомом, с которого манифестирует заболевание. Типичным признаком мекониального илеуса является расширенная подвздошная кишка, заполненная вязким меконием, дистальнее уровня обструкции выявляется сужение петель кишки (микроколон), в которых часто находятся одиночные мелкие твердые феколиты. Пациенты с «тяжелыми» мутациями в двух аллелях представляют собой группу риска по синдрому дистальной интестинальной обструкции, который является эквивалентом мекониального илеуса в более старшем возрасте. Диагностическими критериями этогопатологическогосостоянияявляютсяпризнакитонкокишечной непроходимости (рвота желчью и/или уровни

323

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

жидкости в тонкой кишке на рентгенограмме брюшной полости), фекальные массыв илеоцекальном углу, абдоминальные боли и/или вздутие живота. Первичный генетический дефект МВТР является основной причиной нарушений со стороны ЖКТ, в то же время МВ чаще, чем в здоровой популяции, сочетаетсясдругимизаболеваниямиЖКТ(воспалительными, инфекционными, онкологическими и т.д.).

По данным национального регистра МВ 2018 г., цирроз печени встречается у больных МВ в нашей стране с частотой 6,5 %,всочетанииспортальнойгипертензиейв3,9 %случаев. Пик формирования цирроза печени приходится на подростковый возраст (до 20 % больных), после 20 лет печеночные изменения встречаются гораздо реже. Общими клиническими симптомами для всех пациентов с циррозом печени являются гепатоспленомегалия с характерным уплотнением органов, неровностью их краев, с последующим увеличением объема живота, усилением венозного рисунка, в случае формирования портальной гипертензии.

Диагностика и диагностические критерии

До 2006 г. диагностика МВ в РФ осуществлялась исключительно по клиническим признакам. Диагностические возможности принципиально изменились благодаря внедрению неонатального скрининга. Вместе с тем важно не забывать о МВ как о диагнозе в популяции детей, рожденных до 2006 г. (до внедрения скрининга), которая еще содержит недиагностированных пациентов.

Неонатальный скрининг. Цель неонатального скрининга заключается в распознавании МВ в максимально ранниесроки.Своевременноназначеннаятерапияможетбыть более эффективной у таких больных, чем у пациентов, которым диагноз МВ установлен уже на основании клинических симптомов. В популяционных исследованиях установлено, что постановка диагноза до развития симптомов приводит

324

к улучшению состояния пациентов в более поздние сроки, способствует улучшению нутритивного статуса в первые годыжизни,ускорениюроста.Неонатальнаядиагностикасвязанасоснижениемуровнягоспитализацийиулучшениемклиническихпоказателейвдетскомвозрасте.Болеетого,сообщается об улучшении выживаемости детей с МВ, выявленных в результате скрининга в сравнении с его клинической диагностикой.

Протокол скрининга в РФ заключается в двукратном определении уровня иммунореактивного трипсина в периоде новорожденности с последующим проведением потового теста у младенцев с превышением референсных значений иммунореактивного трипсина в двух пробах. На 4-е сутки жизни исследуется капля крови новорожденного на иммунореактивный трипсин. При значениях, превышающих 65 ммоль/л на 28-е сутки жизни, проводится повторное тестирование. В случаях, если уровень трипсина превышает 40 ммоль/л, выполняется потовый тест. При пограничных результатах потового теста проводится ДНК-диагностика. Вслучаеполученияотрицательныхзначенийребеноксгипертрипсиногенемией подлежит дальнейшему наблюдению участковым педиатром с обязательной консультацией специалиста в возрасте 1 года.

Потовый тест и группы риска. Для подтверждения диагноза требуется потовый тест, который по-прежнему является «золотым стандартом» диагностики. Потовый тест проводится классическим методом по Гибсону–Куку, путем определения хлоридов в потовой жидкости и с помощью системы «Макродакт» или «Нанодакт», в основе которых лежат исследования проводимости потовой жидкости. Поскольку проводимость определяется не только ионами хлора, но и совокупностью всех, присутствующих в потовой жидкости ионов, референсные значения этих двух методов различаются (табл.4.70).

325

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

При обнаружении повышенных или пограничных значений потового теста исследование необходимо повторить трижды. При положительном результате диагноз подтверждается и последующее обследование не является обязательным, но желательно как для окончательного подтверждения диагноза, такидлядальнейшегогенетическогопрогнозасемьи.Внастоящеевремягенетическийдиагнознеобходимдляопределения показанийктаргетнойтерапии.Вслучаепограничныхрезультатов потового теста генетическое обследование является обязательным. При обнаружении двух мутаций в гене МВ диагноз подтверждается, в противном случае такие дети требуют проведения секвенирования гена МВ или при недо- ступностиисследования–наблюдениядляисключениясосто- яний, связанных с дисфункцией МВТР (атипичный МВ), либо как МВТР-связанное нарушение. К заболеваниям, ассоциированным с геном МВТР, но при этом не соответствующим полностью диагностическим критериям заболевания, относятся изолированная обструктивная азооспермия, хронический панкреатит, диссеминированные бронхоэктазы. Обязательным условием постановки диагноза МВТР-связан- ного нарушения является наличие хотя бы одной идентифицированной мутации в гене МВТР. При этом потовая проба отрицательная.

В группу риска по МВ должны включаться новорожденные с затяжной желтухой, дети с хроническим синуситом, сахарным диабетом, циррозом печени, электролитными нарушениями (гипохлоремический алкалоз). Внедрение

326

неонатального скрининга не должно ограничивать диагностический поиск больных МВ. «Золотой стандарт» диагностики, аименнопотовый тест, долженбытьобязательнымвобследовании больных, относящихся к группе риска по МВ. Помимо классических респираторных симптомов, признаков мальабсорбции и ассоциированного с ней низкого нутритивного статуса, нельзя упускать из внимания и более редкие клиническиепроявления.Впериоденоворожденностивсеммладенцам с мекониальным илеусом необходимо проведение потовоготеста.Требуетвниманиянеонатальнаязатяжнаяжелтуха, протекающая по холестатическому типу.

В случае необъяснимого обнаружения повышенного уровнятрансаминазигепатомегалииу детейраннеговозраста исследование электролитов пота также является обоснованным, так как есть указания на то, что в первые два года жизни у больных МВ могут выявляться биохимические изменения, свидетельствующие о нарушении функции печени, которые обычно спонтанно нормализуются. Обнаружение электролитных нарушений, проявляющихся снижением уровня калия, натрия, хлоридов (гипохлоремический алкалоз, синдром псевдо-Барттера), не связанных с патологией почек у детей раннего возраста, также характерно для МВ и требует его исключения.Сэтоготяжелогонарушенияметаболизмаэлектролитов, развивающегося преимущественно в младенческом возрасте,врядеслучаевзаболеваниеможетманифестировать. В более старшем возрасте МВ нередко ошибочно трактуется, как бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь, хронический полипозный риносинусит. Подобные ошибки обычно происходят вслучаесохранной экзокринной функции ПЖ при наличии «мягких» мутаций в гене МВТР, когда нутритивный статус практически не страдает.

Хронический воспалительный процесс в носоглотке при МВ приводит к формированию назальных полипов, что в детской популяции явление достаточно редкое. Частота встречаемости назальных полипов у больных МВ колеблется

327

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

от 32 до 45 %. Следует отметить склонность назальных полипов к рецидиву. Этот факт является основанием для включения назальных полипов в список абсолютных показаний для проведения исследования электролитов пота с целью исключенияМВ.Крометого,околоносовыепазухиследуетрассматривать, как возможный резервуар для колонизации патогенами нижних дыхательных путей у больных МВ, что требует повышенного внимания клиницистов.

Диагностические критерии. Диагностическими крите-

риями МВ, согласно заключению группы экспертов Европейского общества муковисцидоза (ECFS) в 2018 г., являются следующие:

–положительная потовая проба и/или две клинически значимые мутации в гене МВТР (согласно базе CFTR-2, http://www.cftr2.org) и

–неонатальная гипертрипсиногенемия или характерные клинические признаки, такие как: диффузные бронхоэктазы, высев из мокроты значимой для МВ патогенной микрофлоры (особенно синегнойной палочки), экзокринная панкреатическая недостаточность, синдром потери солей, обструктивная азооспермия.

Диагностика поражений органов дыхания. Является очевидной особая важность обнаружения ранних изменений в легких при МВ. У бессимптомного ребенка, выявленного в ходе неонатального скрининга, трудно предугадать, по какому сценарию пойдет развитие заболевания. Возможные варианты течения событий следует обсуждать с родителями, тщательно контролировать развитие такого ребенка, необходимабдительностьиготовностьобнаружитьпервыепризнаки ухудшения состояния, чтобы с этого момента немедленно подключить или усилить терапию.

Своевременное выявление заинтересованности респираторного тракта является жизненно необходимой и сложной задачей, поскольку отсутствие симптомов далеко не всегда является отражением благополучия в бронхолегочной

328

системе. На сегодня в рутинной практике не существует инструмента, позволяющего с высокой степенью вероятности свидетельствовать о первых признаках воспалительных изменений в бронхах. Доступным и необходимым в реальной клинической практике является микробиологический мониторинг дыхательных путей. Материалом для исследования при отсутствии мокроты могут быть глубокие орофарингеальные мазки или индуцированная мокрота. Кратность этих исследований не должна быть реже одного раза в квартал.

Традиционная клиническая оценка состояния респираторной системы должна включать рентгенологические методы обследования. Используемая в рутинной практике ежегодная рентгенография грудной клетки мало чувстви- тельнакраннимизменениям.Подостижении5–6-летнеговоз- раста комплексная оценка может быть дополнена спирометрией, однако к этому времени уже может возникнуть серьезное нарушение легочной вентиляции в результате нарушения бронхиальной проходимости. Это заставило оценить роль КТ-сканирования в обычной клинической практике. В итоге был сделан вывод о возможности с помощью КТ обнаруживать структурные изменения у детей с сохранной функцией легких, данные КТ показали, что рутинная спирометрия является малоинформативной для оценки начальных изменений в легких.

Бронхоскопия может использоваться для обнаружения скрытой инфекции и исследования воспаления на ранней стадии, однако в настоящее время такой подход применяется только как исследовательский инструмент. В связи с этим рассматриваются возможности исследования более сложных показателей легочной функции, в частности индекса очищения легких. Этот метод оказался чувствительнее обычных клинических подходов, однако в рутинной клинической практике он остается недоступным.

Диагностика поражений органов пищеварения. Для оценки функционального состояния ПЖ в настоящее время

329

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

наиболее доступным является иммуноферментный метод определения панкреатической эластазы 1 в стуле. Панкреатическая эластаза 1 не изменяет своей структуры при прохождении через ЖКТ, поэтому ее концентрация в каловых массах истинно отражает экзокринную функцию ПЖ. Нормальными показателями эластазы 1 следует считать > 200 мкг/г стула, о легкой или среднетяжелой панкреатической недостаточности свидетельствует показатель 100–200 мкг/г стула, о выраженной – показатель < 100 мкг/г стула. Чем ниже показатели эластазы 1 в стуле, тем выше должна быть суточная доза панкреатических ферментов на килограмм массы тела.

УпациентовссохраннойфункциейПЖотмеченвысокий риск развития панкреатита (20 %) как острого рецидивирующего, так и хронического. Исследуя показатели эластазы 1 в динамике у больных МВ с сохранной функцией ПЖ, можно определить время, когда потребуется назначение панкреатических ферментов. С целью ранней диагностики сахарного диабета всем больным МВ с 10-летнего возраста рекомендуется ежегодно проводить тест на толерантность к глюкозе.

Биохимические маркеры цирроза печени, особенно аминотрансферазы,обладаютнизкойчувствительностьюиспецифичностью,увеличениеихуровнявозможнопригипоксии,на фоне обострения бронхолегочного процесса, антибактериальной терапии. Определение уровня щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы может быть более информативным, особенно при серийных исследованиях с нарастанием значений в 3–4 раза в течение месяца. Для лучшей оценки портальной гипертензии ультразвуковая диагностика сочетается с допплеровским исследованием системы портальной вены. Ранняя диагностика, несмотря на то что предотвратить цирроз печени не представляется возможным, является несомненно актуальной. В алгоритм обследования пациентов включено ежегодное исследование уровня трансаминаз, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, а также УЗИ печени. Наличие гиперэхогенности печеночной

330

паренхимы при проведении УЗИ трактуется как признак стеатоза (жирового гепатоза), а появление гетерогенности эхоструктуры есть не что иное, как проявления фиброза и при ее нарастании – цирроза печени.

Cиндром псевдо-Барттера, или гипохлоремический алкалоз. Это одно из серьезных осложнений МВ с возможным летальным исходом, тяжелое нарушение метаболизма электролитов. Клиническая картина данного синдрома столь неспецифична, что при отсутствии диагноза МВ диагностика гипохлоремического алкалоза представляет собой серьезные трудности, а неоказание своевременно экстренной помощи быстро приводит к летальному исходу. Весьма вероятно, что до внедрения неонатального скрининга часть детей раннего возраста с МВ умирали по причине развития тяжелых метаболическихнарушенийнафонеострыхреспираторныхикишечных инфекций. Не исключено также, что развитие подобной ситуации при отсутствии признаков острого инфекционного процессатрактовалоськаксиндромвнезапнойсмертимладенцев.

СиндромБарттерахарактеризуетсягипокалиемией,гипонатриемией, метаболическим алкалозом, связанным с патологией солевого обмена в почечных канальцах, гиперсекрецией ренина, гиперальдостеронизмом. При синдроме псевдо-Барт- тера при МВ функция почек не страдает. Принципиальное значение имеют хронические потери натрия и хлоридов с потом, что приводит к увеличению реабсорбции натрия в дистальных почечных канальцах в обмен на повышенную секрецию ионов водорода и калия, что приводит в итоге к гипокалиемии и метаболическому алкалозу. Одновременно происходит снижение уровня натрия и хлора, а алкалоз способствует развитию гипокальциемии. Лабораторно определяютсялюбоесочетаниеэлектролитныхнарушений(гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия) и метаболический алкалоз. Помимо МВ синдром псевдо-Барттера может развиваться при бесконтрольном использовании мочегонных

331

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/