5 курс / Госпитальная педиатрия / Карманный_справочник_Оказание_стационарной

Побочные действия антиретровирусных препаратов и мониторинг клинического эффекта

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) представляет собой ряд клинических признаков и симптомов, связанных с восстановлением функций иммунной системы в результате проведения антиретровирусной терапии. Хотя при проведении АРТ состояние большинства ВИЧ-инфицированных детей быстро улучшается, у некоторых из них происходит клиническое ухудшение. Это является результатом либо манифестации скрытой или субклинической инфекции, либо рецидива ранее диагностированных, и зачастую пролеченных, заболеваний (инфекционных или неинфекционных).

Возникновение ВСВИ у детей, как правило, происходит в течение первых недель или месяцев после начала АРТ и наблюдается чаще всего у тех детей, у которых были очень низкие процентные уровни клеток CD4+ (< 15%) в начале лечения. Наиболее распространенными оппортунистическими инфекциями, связанными с ВСВИ у детей, являются:

•• туберкулез (наиболее часто);

•• пневмоцистная пневмония или криптоспоридиоз;

•• инфекция, вызываемая вирусом простого герпеса;

•• грибковые, паразитарные или другие инфекции.

Там где вакцинация младенцев и детей противотуберкулезной вакциной БЦЖ проводится в рутинном порядке, ВСВИ (с местными и системными проявлениями), связанный с этой прививкой, наблюдается часто.

В большинстве случаев парадоксальный ВСВИ проходит самостоятельно или может быть купирован с помощью нестероидных противовоспалительных средств, хотя некоторые случаи могут быть очень серьезными и даже привести к смерти больного.

EE Проведите специфическое лечение оппортунистической инфекции. EE Начните противовоспалительное лечение.

Иногда состояние больного с ВСВИ начинает прогрессивно ухудшаться, что может потребовать проведения короткого курса лечения кортикостероидами и, реже, временного прекращения АРТ. После улучшения состояния больного с ВСВИ ему следует возобновить АРТ по той же схеме.

Наблюдение

В дополнение к проверке наличия побочных эффектов АРТ должна быть проведена клиническая оценка приверженности ребенка или лица, осуществляющего уход за ним, к лечению, а также необходимости оказания дополнительной поддержки. Частота клинического наблюдения зависит от реакции организма ребенка на АРТ. После начала АРТ визиты для последующего наблюдения должны осуществляться как минимум:

•• для детей в возрасте до 12 месяцев — на 2, 4 и 8 неделях, а затем каждые 4 недели в течение первого года;

•• для детей старше 12 месяцев — на 2, 4, 8 и 12 неделях, а затем каждые 2–3 месяца, после того как состояние ребенка стабилизировалось на АРТ;

ВИЧ/СПИД .8

8. ВИЧ/СПИД

Когда менять лечение

•• каждый раз при появлении какой-либо проблемы, вызывающей обеспокоенность родителей, или когда у ребенка возникают сопутствующие заболевания.

К важным признакам эффективности проводимой АРТ у младенцев и детей относятся:

•• прибавление в весе и росте у детей, у которых отмечалась их остановка;

•• улучшение неврологической симптоматики и психомоторного развития детей с энцефалопатией или детей с задержкой физического развития;

•• снижение частоты возникновения инфекций (бактериальных инфекций, кандидоза полости рта и других оппортунистических инфекций).

Долгосрочное наблюдение

•• Врач должен осматривать ребенка по крайней мере 1 раз в 3 месяца.

•• Сотрудник неклинического профиля (в идеале, тот, кто предоставляет АРВ-препа- раты, например фармацевт) должен проводить оценку приверженности к лечению и проводить соответствующее консультирование по этому вопросу.

•• Если клиническое состояние ребенка нестабильно, его следует осматривать чаще, и желательно, чтобы осмотры проводил врач.

Организация последующего наблюдения и лечения зависит от компетентности мест-

ных медицинских работников, и она должна быть максимально децентрализованной.

Мониторинг эффективности проводимого лечения при каждом осмотре:

•• вес и рост;

•• психомоторное развитие;

•• приверженность к лечению;

•• число лимфоцитов CD4 (%), если есть такая возможность (каждые 6 месяцев);

•• исходный уровень Hb или гематокрита (если проводится лечение зидовудином), при возможности — активность аланинаминотрансферазы;

•• лабораторные анализы — в зависимости от симптоматики: Hb, гематокрит, клинический анализ крови, активность аланинаминотрансферазы.

8.2.4Когда менять лечение

Когда менять препараты

Если можно четко установить, что причиной появления токсических эффектов при проведении АРТ является один определенный препарат в схеме лечения, он может быть заменен другим препаратом того же класса, не обладающим таким побочным действием. Поскольку количество доступных АРВ-препаратов невелико, их замену следует проводить только в следующих случаях:

•• выраженное или опасное для жизни токсичное действие, например:

–– синдром Стивенса–Джонсона;

Когда менять лечение

–– выраженное гепатотоксичное действие;

–– тяжелые гематологические расстройства;

•• лекарственное взаимодействие (например, при лечении туберкулеза рифампицином он взаимодействует с невирапином или ингибиторами протеазы);

•• возможное отсутствие приверженности пациента к лечению, если он плохо переносит АРВ-препараты из назначенной схемы лечения.

Когда менять схему лечения

Неудачи при проведении АРТ могут быть связаны:

•• со слабой приверженностью к лечению;

•• с недостаточной дозировкой препаратов;

•• с лекарственной устойчивостью, развившейся до начала настоящего курса лечения или во время него;

•• с недостаточной эффективностью препаратов.

Целесообразно провести пробное лечение, перед тем как делать вывод о неэффективности АРТ только по клиническим признакам:

•• Ребенок должен пройти лечение по назначенной схеме в течение как минимум 24-х недель.

•• Приверженность к лечению следует считать оптимальной.

•• Все оппортунистические инфекции должны быть излечены.

•• ВСВИ должен быть исключен.

•• Ребенок получает надлежащее питание. Неудачи лечения определяют по:

■■клиническим неудачам (клинические критерии): первое или повторное появление признаков 4-ой клинической стадии болезни по классификации ВОЗ после не менее 24-недельного курса АРТ с хорошей приверженностью к лечению;

■■иммунологическим неудачам (число лимфоцитов CD4): число лимфоцитов CD4 < 200 клеток/мкл, или < 10%, у ребенка в возрасте < 5 лет, и сохранение числа лимфоцитов CD4 на уровне < 100 клеток/мкл у ребенка в возрасте > 5 лет;

■■вирусологическим неудачам (вирусная нагрузка): сохранение вирусной нагрузки (РНК ВИЧ), определенной с помощью двух последовательных измерений в течение 3 месяцев, на уровне > 1000 копий/мл после не менее 24-недельного курса АРТ с хорошей приверженностью к лечению.

При подтверждении неудачи лечения необходимо переходить на схему АРТ второго ряда.

ВИЧ/СПИД .8

8. ВИЧ/СПИД

Поддерживающее лечение ВИЧ-инфицированных детей

Схемы АРТ второго ряда

В случае неудачи лечения все АРВ-препараты первого ряда должны быть заменены препаратами второго ряда. Схема второго ряда должна включать как минимум три новых препарата, и один или несколько из них должны относиться к новому классу. Назначение мощных, эффективных схем второго ряда для лечения младенцев и детей является особенно трудной задачей в связи с отсутствием опыта в использовании таких схем у детей и ограниченным числом детских лекарственных форм.

После неудачи лечения с помощью схемы первого ряда на основе ННИОТ, для схемы АРТ второго ряда рекомендуются усиленный ингибитор протеазы плюс два НИОТ. Ритонавир (RTV) является предпочтительным усилителем ингибитора протеазы для схемы АРТ второго ряда после неудачи лечения с помощью схемы первого ряда на основе ННИОТ.

Таблица 27.  Схемы АРТ второго ряда, рекомендуемые для лечения детей

1Можно заменить схемой на основе невирапина (NVP), если неприятный вкус лопинавира/ритонавира (LPV/r) стал причиной неудачи лечения.

2Ламивудин (3TC) или эмтрицитабин (FTC).

8.3Поддерживающее лечение ВИЧ-инфицированных детей

8.3.1Вакцинация

Младенцы и дети, имевшие контакт с ВИЧ, должны получить все прививки, предусмо-

тренные Расширенной программой иммунизации, в соответствии с национальным календарем, в том числе против инфекции, вызываемой H. influenzae типа b, и пнев-

мококковой инфекции. Календарь прививок Расширенной программы, возможно, придется изменить для ВИЧ-инфицированных младенцев и детей:

•• Корь: Поскольку у детей с ВИЧ-инфекцией существует риск раннего заражения корью с последующим развитием тяжелой формы заболевания, такие дети должны

Профилактика ко-тримоксазолом

получить дозу стандартной противокоревой вакцины в возрасте 6 месяцев, а вторую дозу получить сразу после достижения 9-месячного возраста, если только

в это время у них не будет выраженного нарушения функций иммунной системы.

•• Пневмококковая вакцина: Пневмококковая конъюгированная вакцина должна вводиться всем детям, но вакцинация может быть отложена, если у ребенка имеется

выраженное нарушение функций иммунной системы.

•• Haemophilus influenzae: Конъюгированная вакцина против инфекции, вызываемой H. influenzae типа b, должна вводиться всем детям, но вакцинация может быть отло-

жена, если у ребенка имеется выраженное нарушение функций иммунной системы.

•• БЦЖ: Последние данные показывают, что дети с ВИЧ-инфекцией подвержены высокому риску возникновения распространенной БЦЖ-инфекции. Поэтому вакцину БЦЖ не следует вводить детям, если известно, что они ВИЧ-инфицированы. Поскольку невозможно выявить всех ВИЧ-инфицированных младенцев сразу после их рождения, вакцину БЦЖ следует вводить всем новорожденным в районах с высокой распространенностью туберкулеза и ВИЧ-инфекции, за исключением тех младен-

цев, о которых известно, что они инфицированы ВИЧ.

•• Желтая лихорадка: Детей с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции не следует вакцинировать против желтой лихорадки.

8.3.2Профилактика ко-тримоксазолом

Назначение ко-тримоксазола предупреждает возникновение пневмоцистной пневмонии у младенцев и снижает смертность и заболеваемость среди младенцев и детей, живущих с ВИЧ или имевших контакт с ВИЧ. Прием ко-тримоксазола также защищает организм от распространенных бактериальных инфекций, токсоплазмоза и малярии.

Кому следует назначать ко-тримоксазол?

•• Все младенцы, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей, должны получать ко-тримоксазол, начиная с возраста 4–6 недель или с момента их первого контакта с системой медико-санитарной помощи. Они должны продолжать прием ко-три- моксазола до тех пор, пока ВИЧ-инфекция у них не будет исключена, и им не будет грозить риск заражения ВИЧ через грудное молоко.

•• Все ВИЧ-инфицированные дети должны продолжать получать ко-тримоксазол даже во время проведения АРТ.

Как долго продолжать курс лечения ко-тримоксазолом?

Следует обсудить приверженность к лечению в момент его начала и проверять ее соблюдение при каждом посещении ребенка. Ко-тримоксазол нужно принимать следующим образом:

•• Дети, имевшие контакт с ВИЧ, — в течение первого года или до тех пор, пока ВИЧ-инфекция не будет окончательно исключена, а мать не прекратит кормление грудью.

•• При проведении АРТ можно прекратить прием ко-тримоксазола в том случае, когда клинические или иммунологические показатели в течение 6 месяцев или более будут свидетельствовать о восстановлении иммунной системы организма

ВИЧ/СПИД .8

8. ВИЧ/СПИД

Профилактика ко-тримоксазолом

(см. также ниже). В настоящее время не известно, продолжает ли ко-тримоксазол обеспечивать защиту после восстановления иммунной системы.

•• Дети с пневмоцистной пневмонией в анамнезе — неопределенно долгое время.

При каких обстоятельствах следует прекращать прием ко-тримоксазола?

•• При появлении тяжелых кожных реакций, например синдрома Стивенса–Джонсона, почечной или печеночной недостаточности или признаков тяжелой гематологической токсичности.

•• После окончательного исключения ВИЧ-инфекции у ребенка, имевшего контакт с ВИЧ:

–– у ребенка в возрасте до 18 месяцев, находящегося на искусственном вскармливании, — на основании отрицательного вирусологического тестирования;

–– у ребенка в возрасте до 18 месяцев, находящегося на грудном вскармливании, — на основании отрицательного вирусологического тестирования, проведенного через 6 недель после прекращения грудного вскармливания;

–– у ребенка в возрасте старше 18 месяцев, находящегося на грудном вскармливании, — на основании отрицательного серологического тестирования на ВИЧ, проведенного через 6 недель после прекращения грудного вскармливания.

•• ВИЧ-инфицированные дети должны продолжать прием ко-тримоксазола до 5-лет- него возраста, при этом они должны получать АРТ, и содержание лимфоцитов CD4 у них должно устойчиво держаться на уровне > 25%.

•• Если ребенок не получает АРТ, прием ко-тримоксазола прекращать не следует.

В каких дозах следует назначать ко-тримоксазол?

EEСледует применять рекомендуемые дозы из расчета 6–8 мг/кг триметоприма один раз в сутки.

–– детям < 6 месяцев давайте 1 детскую таблетку или ¼ таблетки для взрослых (20 мг триметоприма и 100 мг сульфаметоксазола);

–– детям в возрасте от 6 месяцев до 5 лет давайте 2 детские таблетки или ½ таблетки для взрослых (40 мг триметоприма и 200 мг сульфаметоксазола); и

–– детям > 5 лет давайте 1 таблетку для взрослых.

EEЕсли у ребенка отмечается аллергия на ко-тримоксазол, наилучшей заменой будет дапсон. Его можно давать, начиная с 4-недельного возраста, в дозе 2 мг/кг перорально 1 раз в сутки.

Какое последующее наблюдение необходимо?

•• Следует следить за переносимостью ко-тримоксазола и за приверженностью к лечению. Профилактика ко-тримоксазолом должна быть обычной составной частью ведения ВИЧ-инфицированных детей и оцениваться при всех регулярных осмотрах детей в медицинском учреждении или во время патронажных посещений больных детей медицинскими работниками или другими сотрудниками многопрофильных медицинских бригад. В начале лечения осмотры в медицинском учреждении можно

Ведение заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией

проводить ежемесячно, а затем, при хорошей переносимости ко-тримоксазола, — каждые 3 месяца.

8.3.3Питание

Матерям ВИЧ-инфицированных младенцев и маленьких детей настоятельно рекомендуется кормить детей исключительно грудью в течение 6 месяцев и продолжать грудное вскармливание до возраста 1 года. Дети более старшего возраста должны есть разнообразную, энергетически ценную пищу, чтобы увеличить поступление энергии в организм и получать достаточное количество микроэлементов.

Во время регулярных визитов к врачу следует оценивать статус питания детей, в том числе их вес и рост. Энергетическую ценность рациона питания, возможно, придется увеличить на 25–30%, если дети теряют в весе или плохо растут.

ВИЧ-инфицированных детей с тяжелым острым нарушением питания следует вести

всоответствии с рекомендациями по ведению неинфицированных детей и давать им

в1,5–2 раза больше энергетически ценных продуктов (см. Главу 7, стр. 197).

8.4Ведение заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией

Лечение большинства инфекций (таких как пневмония, диарея, менингит) у ВИЧ-ин- фицированных детей такое же, как и для других детей. В случае неэффективности лечения рассмотрите возможность использования антибиотиков второго ряда. Лечение рецидивирующих инфекций проводится по обычным схемам, вне зависимости от числа рецидивов.

Некоторые связанные с ВИЧ-инфекцией заболевания, требующие специального подхода, описаны ниже.

8.4.1Туберкулез

У ребенка с подозреваемой или подтвержденной ВИЧ-инфекцией всегда необходимо исключать туберкулез, хотя его диагностика часто бывает затруднена. На ранней стадии ВИЧ-инфекции, когда функции иммунной системы еще не нарушены, признаки туберкулеза похожи на признаки, наблюдаемые у ребенка без ВИЧ-инфекции. Туберкулез легких по-прежнему является наиболее распространенной формой туберкулеза даже у ВИЧ-инфицированных детей. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции и ослабления иммунной системы все чаще происходит диссеминация микобактерий туберкулеза, и развиваются такие формы туберкулеза, как туберкулезный менингит, милиарный туберкулез и распространенная туберкулезная лимфаденопатия.

Противотуберкулезное лечение у ВИЧ-инфицированных младенцев и детей с активным туберкулезом следует начинать незамедлительно. Если дети еще не начали получать АРТ, ее следует начать, как только ребенок сможет ее переносить, но не позднее, чем через 8 недель после начала лечения по поводу туберкулеза, и независимо от числа лимфоцитов CD4 и клинической стадии ВИЧ-инфекции (см. раздел 8.2.2, стр. 235).

EEЛечите туберкулез у ВИЧ-инфицированных детей с помощью такого же противотуберкулезного лечения, которое применяется у неинфицированных детей с туберкулезом (см. национальные руководства по борьбе с туберкулезом или раздел 4.7.2, стр. 114).

ВИЧ/СПИД .8

8. ВИЧ/СПИД

Грибковые инфекции

EEДавайте перорально преднизолон по 1–2 мг/кг в сутки в течение 2-х недель. Затем уменьшайте дозу в течение 2–4 недель, в зависимости от результатов лечения. Остерегайтесь повторной активизации туберкулезного процесса.

EE Начните АРТ, если ребенок ее не получает.

8.4.4 Грибковые инфекции

Кандидоз ротовой полости и пищевода

EEЛечите кандидоз ротовой полости с помощью суспензии нистатина (100 000 ЕД/мл), вводя по 1–2 мл в рот 4 раза в сутки в течение 7 дней. В случае отсутствия этого препарата, обрабатывайте 1% раствором генцианвиолета. Если эти виды лечения оказываются неэффективными, обрабатывайте, если имеется в наличии, 2% гелем миконазола по 5 мл 2 раза в сутки.

Подозревайте кандидоз пищевода, если у ребенка наблюдаются затруднения или боль при рвоте или глотании, отказ от приема пищи, чрезмерное слюноотделение или плач при кормлении. Это заболевание может протекать с наличием у ребенка признаков кандидоза полости рта или без них. Если признаки кандидоза во рту не обнаружены, проведите пробное лечение флюконазолом. Исключите другие причины болезненного глотания (например, цитомегаловирусная инфекция, простой герпес, лимфома и, редко, саркома Капоши), при необходимости направив больного в более крупный стационар, где есть возможность провести необходимое обследование.

EEДавайте перорально флюконазол (3–6 мг/кг 1 раз в сутки) в течение 7 дней, за исключением тех случаев, когда у ребенка имеется активное заболевание печени.

EEДавайте амфотерицин B (0,5 мг/кг в сутки) путем в/в вливаний в течение 10–14 дней при отсутствии эффекта от проводимого перорального лечения, непереносимости флюконазола, или если имеется риск развития диссеминированного кандидоза (например, у ребенка с лейкопенией).

Криптококковый менингит

При наличии признаков менингита у ВИЧ-инфицированного ребенка, всегда в первую очередь подозревайте криптококковую инфекцию. Заболевание часто характеризуется подострым течением, проявляющимся хронической головной болью или только психическими изменениями. Диагноз подтверждают по результатам микроскопии препаратов ЦСЖ, окрашенных тушью.

EEПроводите лечение амфотерицином по 0,5–1,5 мг/кг в сутки в течение 14 дней, затем флюконазолом по 6–12 мг/кг в сутки (максимальная суточная доза — 800 мг) в течение 8 недель.

EEПосле завершения курса лечения начните профилактическое лечение флюконазолом в дозе 6 мг/кг в сутки (максимальная суточная доза — 200 мг).

8.4.5Саркома Капоши

Рассматривайте возможность наличия саркомы Капоши у детей с узелковыми повреждениями кожи, диффузной лимфаденопатией, повреждениями неба и конъюнктивы и синяками вокруг глаз. Диагноз обычно ставят на основании клинических признаков, но его можно подтвердить с помощью биопсии узелка на поврежденной коже