5 курс / Госпитальная педиатрия / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк_В

Особой формой дисгенезии гонад и разновидностью синдрома Шерешевского-Тернера является так называемая «смешанная дисгенезия гонад» (кариотип 45,Х/46,ХУ), при которой у пациентов имеет место сочетание рудиментарных яичников и фаллопиевых труб с дисгенезивным яичком. Фенотипически такие пациенты, как правило, выглядят как женщины с гипертрофированным клитором или как вирилизированные женщины, крайне редко как мужчины с недостаточной вирилизацией и наличием гипоспадии или даже, как внешне здоровые мужчины, но с крипторхизмом. Все пациенты с таким набором хромосом к 20–30 годам имеют повышенный риск (9–25%) развития неоплазии в гонадах (гонадобластома, карцинома или дисгерминома) из-за наличия дефективной Y-хромосомы и, как следствие, дефективных яичек. В случае женского фенотипа или мужского, но с наличием неопределенных гениталий (гипоспадия), требуется гонадэктомия. Тактика ведения фенотипически нормальных мужчин с подобным набором хромосом остается неясной, так как большинство таких случаев не диагностируются, и истинная частота неоплазии у данной группы мужчин неизвестна. Всем мальчикам с подобным кариотипом рекомендуется проводить биопсию яичек.

Среди полидисморфичных синдромов, включающих низкорослость и гипогонадизм, наиболее часто встречается синдром Нунан.

СИНДРОМ НУНАН (СН)

Относится к группе генных болезней, имеет аутосомнодоминантный тип наследования, но в большинстве случаев заболевание возникает спорадически. Встречается с одинаковой частотой у мальчиков и у девочек. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома на данный момент не разработана. Распространенность в популяции, по данным разных авторов, колеблется в пределах 1:1000–1:2500 новорожденных.

По клиническим проявлениям дети с синдромом Нунан похожи на пациенток с СШТ (но при этом имеют нормальный кариотип, при этом пол может быть как женским, так и мужским).

251

грудина выступает в верхней части и западает в нижней;

нередко отмечается воронкообразная деформация грудной клетки, кифоз, сколиоз; реже – уменьшение числа шейных позвонков и их сращение (как при синдроме Клиппеля – Фейля);

часто встречаются пигментные пятна (цвета «кофе с молоком») на коже, склонность к образованию келоидных рубцов, повышенная растяжимость кожи, гипертрихоз, дистрофия ногтевых пластин; аномалии прорезывания и расположения зубов;

пороки правых отделов сердца (клапанный стеноз легочной артерии – около 60%–80% пациентов), гипертрофическая кардиомиопатия (20–30%), встречаются также открытый артериальный проток, структурные аномалии митрального клапана, септальные дефекты (ДМПП), тетрада Фалло; коарктация аорты описана только у больных мужского пола;

пороки мочевыделительной системы (гипоплазия почек, гидронефроз, мегауретер) у 30% пациентов;

у девочек часто отмечается задержка становления менструаций (позднее менархе), иногда – нарушения менструального цикла, гениталии нормальные;

у мальчиков – одноили двусторонний крипторхизм (у 70–75% пациентов), микропенис, гипоплазия мошонки; у взрослых отмечается азооспермия, олигоспермия, дегенеративные изменения яичек; тем не менее, пубертат обычно наступает спонтанно, но в ряде случаев с некоторой задержкой;

фертильность сохранена у обоих полов;

умеренное снижение интеллекта (25–50% детей имеют задержку умственного развития); часто отмечаются особенности поведения, расторможенность, синдром дефицита внимания;

может сочетаться с нейрофиброматозом.

Общие признаки с ДГР:

низкорослость, замедление скорости роста;

отставание костного возраста от хронологического;

в большинстве случаев –нормальный рост и вес при рож-

дении;

нормальные гениталии и половое развитие у девочек, фертильность сохранена у обоих полов.

Отличия:

множественные стигмы эмбриогенеза (см. выше);

253

пороки развития внутренних органов;

крипторхизм, задержка пубертата у мальчиков;

задержка умственного развития, частое сочетание с нейрофиброматозом (наличие пятен цвета «кофе с молоком» на коже);

провокационные тесты для оценки секреции СТГ в норме (СТГ >10 нг/мл), уровни ИФР-1 и ИФР-СБ-3 в крови в пределах возрастной нормы.

Основными критериями для диагностики синдрома являются наличие характерного лица (при нормальном кариотипе) в сочетании с одним из следующих признаков: патология сердца, низкий рост или крипторхизм (у мальчиков), задержка полового созревания (у девочек).

СИНДРОМ РАССЕЛА-СИЛЬВЕРА

Генное заболевание, генетическая модель наследования которого неизвестна, предполагаются аутосомно-доминантный и ауто- сомно-рецессивный типы наследования. Большинство случаев возникаетспорадически.Частотавстречаемости1:30 000населения.

Основные клинические признаки:

внутриутробная задержка развития (масса тела при рождении 2000–2500,0 г, длина тела 44–47 см при нормальном сроке гестации), позднее закрытие родничков;

выраженная низкорослость, значительное отставание массы тела, у взрослых отставание в росте сохраняется, окончательный рост женщин составляет <150 см, мужчин – немногим >150 см, масса тела у взрослых нормальная или даже избыточная;

нарушение формирования скелета в раннем детском возрасте (асимметрия скелета различной степени выраженности), ассиметрия конечностей и позвоночника может приводить к нарушению походки;

мозговая часть черепа непропорционально велика по отношениюклицевой,чтосоздаетвпечатление«псевдогидроцефалии»;

маленькое треугольное «птичье» лицо, голубые склеры,

птоз;

рот маленький, узкие губы с опущенными углами рта;

тонкие и ломкие волосы на голове;

254

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

укорочение и искривление V пальца кисти (клинодактилия), частичное сращение (синдактилия) II–III пальцев;

округлые пятна на коже цвета «кофе с молоком» размером от 1 до 30 см, не возвышающиеся над поверхностью;

врожденный вывих бедра;

почечные аномалии, крипторхизм и гипоспадия;

преждевременное половое развитие с 5–6-летнего возраста у 30% детей вследствие повышения уровня гонадотропных гормонов; типичен повышенный уровень ЛГ и ФСГ на фоне гипогликемии;

может быть задержка умственного развития.

Рисунок 6.5. – Пациент с синдромом Рассела-Сильвера

Общие признаки с ДГР:

выраженная низкорослость, замедление скорости роста;

значительная задержка костного возраста;

тонкие и ломкие волосы на голове.

Отличия от ДГР:

множественные стигмы эмбриогенеза (см. выше);

провокационные тесты для оценки секреции СТГ в норме

255

(СТГ>10 нг/мл), уровни ИФР-1 и ИФР-СБ-3 в крови в пределах возрастной нормы.

Конечный рост пациентов составляет примерно минус 3–4 стандартных отклонения от нормы и достигает 150–155 см.

СИНДРОМ ПРАДЕРА-ВИЛЛИ

Синдром Прадера-Вилли возникает с частотой 1 на 15000 живорожденных и одинаково поражает мужчин и женщин во всех этнических группах. Заболевание в 70% случаев обусловлено хромосомной мутацией – делецией 15 хромосомы (15q11-13), наследуемой от отца.

Потеря этих же аллелей, но полученная от матери, приводит к развитию синдрома Ангельмана, который фенотипически отличается от синдрома Прадера-Вилли. У 30% пациентов выявлены транслокации и другие структурные перестройки.

Пациенты с синдромом Прадера-Вилли обычно рождаются доношенными с нерезко выраженной ВУЗР, в 10–40% случаев – в ягодичном предлежании.

Различают две фазы синдрома:

Первая фаза (период новорожденности и грудной возраст)

– характеризуется выраженной мышечной гипотонией, вплоть до атонии, снижением сухожильных рефлексов, рефлекса Моро, глотательного и сосательного рефлексов, что приводит к затруднениям кормления. Дети малоподвижны, характерны снижение аппетита и гипотрофия, имеется тенденция к гипотермии.

Вторая фаза развивается через несколько месяцев. У пациентов появляется полифагия (неукротимый аппетит), они могут есть непрерывно и активно ищут пищу, развивается центральное ожирение, жир откладывается преимущественно на туловище и проксимальных отделах конечностей. Характерно наличие множественных стигм эмбриогенеза (миндалевидная форма глаз, высокий лоб, косоглазие, непропорционально маленькие кисти и стопы – акромикрия), умственная отсталость (IQ 20–90), речь затруднена, маленький словарный запас. Гипотония во второй фазе заболевания уменьшается.

Отмечается низкая спонтанная и стимулированнная секреция соматотропина и ИФР-I, дефицит гонадотропных гормонов. У мальчиков наблюдается гипоплазия полового члена, мошонки,

256

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

крипторхизм; у девочек – гипоплазия половых губ, аменорея, в 50% случаев – гипоплазия матки. Рост обычно снижен. По характеру пациенты доброжелательны, но плохо контролируют свои эмоции, характерна резкая смена настроения.

Гиперфагия в сочетании с гипогонадотропным гипогонадизмом, низкорослостью и нестабильностью температуры тела в раннем возрасте указывают на первичный гипоталамический дефект.

Рисунок 6.6. – Ребенок с синдромом Прадера-Вилли

Общие признаки с ДГР:

выраженная низкорослость, избыточный вес или ожирение с раннего детского возраста, замедление скорости роста;

задержка костного возраста;

тонкие и ломкие волосы на голове;

провокационные тесты дляоценки секрецииСТГ могут быть снижены(СТГ5–10нг/мл),уровеньИФР-1 значительноснижен.

Отличия от ДГР:

маленький рост и вес при рождении при нормальных сроках гестации;

257

мышечная гипотония с рождения;

физическое бездействие; наличие специфических стигм эмбриогенеза (см. выше);

вторичный гипогонадизм;

неуправляемое поведение в отношении приемов пищи;

умственная отсталость;

задержка речи;

часто развивается сахарный диабет (обычно 2-го типа);

уровень ИФР-СБ-3 в крови в пределах возрастной нормы. Лечение соматотропином пациентов с синдромом ПВ при-

водит к ускорению роста, улучшению пропорций тела, мышечного тонуса и силы.

При наличии известных высоких онкологических и других рисков у пациентов с генетическими синдромами от лечения гормоном роста следует воздержаться.

Лечение соматотропной недостаточности

Основная цель лечения – достижение уровня гормона роста в сыворотке крови, максимально приближенного к уровню здоровых детей,чтообеспечиваетсядлительнойзаместительнойтерапией.

С 1985 г. для лечения детей с соматотропной недостаточностью используются исключительно рекомбинантные (синтетические) препараты гормона роста человека (рГР). К ним относят нордитропин (Ново Нордиск, Дания), хуматроп (Лилли Франс, Франция), генотропин (Пфайзер Хелс АБ, Швеция), сайзен (Мерк Сероно С.П.А., Италия). В РБ дети с доказанным дефицитом соматотропного гормона получают бесплатное лечение рГР.

При лечении гипофизарного нанизма у детей имеется четкая связь «доза-ростовой эффект», особенно выраженная в первый год лечения.

Абсолютное показание для назначения рГР:

документально подтвержденный ДГР (на основании стимуляционных проб).

Относительные показания для лечения рГР

синдромы Шерешевского-Тернера, Нунан, РасселаСильвера, Прадера-Вилли;

хроническая почечная недостаточность;

состояние после трансплантации костного мозга;

ВУЗР;

258

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

скелетные дисплазии;

анемия Фанкони;

болезнью Иценко-Кушинга;

гликогенозы.

Абсолютные противопоказания к назначению рГР

злокачественные новообразования;

прогрессирующий рост интракраниальных опухолей;

сопутствующий сахарный диабет.

Побочные эффекты рГР

в первые дни лечения возможны периферические отеки – отечность век, пастозность голеней, связанные с задержкой жидкости, проходят в течение 1–2 недель;

доброкачественное повышение внутричерепного давления;

артралгии, развитие сколиоза (вследствие значительного усиления роста);

гинекомастия у мальчиков в препубертате;

у детей, имеющих невусы на коже, может увеличиться их количество и размер, но без злокачественного перерождения;

крайне редко наблюдается нарушение толерантности к глюкозе и развитие инсулинорезистентности, в связи с чем, на фоне лечения рГР необходимо контролировать уровень глюкозы крови каждые 3 месяца, у большинства детей поддерживается нормо1гликемия за счет компенсаторного увеличения секреции инсулина;

повышение риска развития рака легких и прямой кишки у лиц с высоким уровнем ИФР-1 в сыворотке крови (было установлено несколькими контролируемыми исследованиями), поэтому этот показатель обязательно должен мониторироваться в процессе лечения рГР, доза ГР должна постоянно титроваться, чтобы избежать высоких уровней ИФР-1 в сыворотке крови.

При появлении побочных эффектов гормон роста отменяют на несколько дней, затем продолжают лечение в половинной дозе, постепенно повышая ее до терапевтической.

Лечение гормоном роста необходимо начинать сразу после постановки диагноза и продолжать до полного закрытия зон роста или достижения социально-приемлемого роста.

Рекомендуемая стартовая доза соматотропина при терапии

259

до 0,25 мг/кг/нед п/к. В пубертатном периоде – 0,3 мг/кг/нед п/к Препарат вводится с помощью одноразового шприца, либо шпри- ца-ручки в область плеча, бедра или живота, препарат вводится ежедневно, подкожно, в вечернее время 20.00–22.00 (в целях имитации нормального физиологического профиля секреции СТГ).

Критерии эффективности терапии рГР

увеличение скорости роста в течение первых 2 лет терапии рГР в 2–4 раза по сравнению с исходной, в случае малой прибавки роста дозу рГР следует увеличить;

после 2 лет непрерывного лечения скорость роста следует поддерживать на уровне или немного выше 50 перцентили (медианы).

Причины неэффективности лечения рГР:

неправильная техника введения лекарства;

ложно диагностированный ДГР;

сочетание ДГР с гипотиреозом;

недостаточное питание ребенка (БЭН);

наличие антител, инактивирующих рГР;

наличие сопутствующей соматической патологии.

При рано начатом и регулярном лечении рГР возможно достижение нормальных, генетически запрограммированных границ роста. Помимо увеличения линейного роста, в процессе терапии гормоном роста отмечаются положительные изменения в гормональном, метаболическом и психическом статусе пациентов. Анаболический, липолитический и антиинсулиновый эффекты проявляются увеличением мышечной силы, улучшением почечного кровотока, повышением сердечного выброса, увеличением всасываемости кальция в кишечнике и минерализации костей. Повышается жизненный тонус пациентов, значительно улучшается качество жизни.

Лечение гормоном роста не вызывает быстрого прогрессирования костного созревания. Пациенты с изолированным выпадением соматотропной функции имеют спонтанный пубертат по достижении костным возрастом пубертатных значений.

При приобретенной гипофизарной недостаточности вследствие оперативного лечения краниофарингиомы, гамартомы, аде-

260

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/