5 курс / Госпитальная педиатрия / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк_В
.pdfсольтеряющей (дефицит 21-гидроксилазы более глубокий, поэтому наряду с дефицитом образования кортизола происходит снижение биосинтеза альдостерона).
Синтез кортизола в надпочечниках плода под влиянием адренокортикотропного гормона (АКТГ) начинается рано, в связи с этим дефект ферментных систем приводит к вирилизации еще до рождения ребенка. Однако в связи с тем, что к этому сроку формирование внутренних половых органов уже заканчивается, вирилизация затрагивает только наружные половые органы.
У девочек с рождения клитор гипертрофирован, в случае тяжелого дефицита 21-гидроксилазы напоминает по строению половой член, имеющий единое мочеполовое отверстие – урогенитальный синус, открывающийся у корня клитора, мошонкообразные большие половые губы. У мальчиков с рождения отмечается увеличение полового члена, кожа мошонки морщинистая, выражена пигментация шва полового члена, кожи мошонки, передней линии живота и ареол сосков.
В постнатальном периоде избыточная секреция андрогенов продолжается и нарастает у детей обоего пола. Больные дети быстрее растут, имеют развитую мускулатуру. Они вначале обгоняют в росте сверстников, а в дальнейшем, после 9–10 лет, в связи с закрытием зон роста остаются низкорослыми. В возрасте 2–4 лет появляется преждевременное оволосение на лобке, подмышках, туловище, лице. У некоторых мальчиков значительно увеличивается половой член, и появляются эрекции. У девочек телосложение мускулинного типа. В пубертатный период менструации не наступают, молочные железы не развиваются, так как повышенная секреция андрогенов надпочечниками по принципу обратной связи тормозит образование и выделение гонадотропинов. У мальчиков по этой причине угнетается развитие яичек – они остаются маленькими.
Таким образом, избыток андрогенов проявляется у девочек
– ложным женским гермафродитизмом, у мальчиков – ложным преждевременным половым созреванием.
Деление ВГКН с дефицитом 21-гидроксилазы на классическую (вирильную и сольтеряющую) и неклассическую форму основано на
сроках проявления клинической картины заболевания, что имеет молекулярное обоснование. Каждая мутация приводит к опреде-
191
ленной степени активности мутантного фермента, что определяет конкретную клиническую картину.
Рисунок 5.1. – Дети (девочки) с врожденной гиперплазией коры надпочечников
Нулевая активность фермента приводит к тотальному дефициту глюко- и минералокортикоидов, развитию тяжелого сольтеряющего состояния в период новорожденности, выраженной вирилизации наружных гениталий у девочек.
При остаточной активности фермента в диапазоне от 1 до
10% развивается вирильная форма заболевания, приводящая к внутриутробной вирилизации плода, но без нарушения минералокортиокидной функции!
Если активность фермента более 10%, то признаки вирилизации пояляются в 4–5 лет в виде преждевременного адренархе, ускорения роста и костного возраста.
Сольтеряющая форма. При сольтеряющей форме дефицит 21-гидроксилазы наиболее глубокий, поэтому наряду с дефицитом образования кортизола происходит резкое снижение биосинтеза
192
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
альдостерона. Если при вирильной форме потеря натрия, обусловленная избыточной продукцией прогестерона, 17гидроксипрогестерона, компенсируется избыточной секрецией альдостерона, то при сольтеряющей форме образование альдостерона снижено.
Сольтеряющая форма проявляется клиникой гипоальдостеронизма и недостаточности надпочечников. У новорожденных при этом синдроме резко выражены симптомы вирилизации, особенно у детей женского пола – полное заращение половой щели и появление мошоночноподобного образования.
На 5–10 день после рождения у ребенка наступает быстрое ухудшение состояния, связанное:
с частой рвотой,
с жидким стулом,
появляются признаки дегидратации,
ребенок становится вялым,
снижается масса тела,
в сыворотке крови снижается содержание натрия и хлора, нарастает уровень калия и кальция.
Особенности дефицита 20, 22-десмолазы
Патогенез: нарушение синтеза ГК, МК и андрогенов, приводящее к избытку холестерина, который откладывается в коре надпочечников.
Девочки:
дефицит ГК (склонность к кетотическим гипогликемиям, пигментация кожи);
дефицит МК (сольтеряющий синдром);
дефицит андрогенов (наружные гениталии сформированы правильно, по женскому типу).
Мальчики:
симптомокомплекс недостаточности ГК и МК;
гетеросексуальный тип наружных гениталий – сформированы по женскому типу.
Данный вариант ВГКН имеет самое тяжелое течение. Дети погибают в раннем возрасте.
Дефицит 3-β-дегидрогеназы
Патогенез: выпадение ГК, МК функций, повышенный синтез и накопление дегидроэпиандростерола.
193
Девочки:
симптомокомплекс недостаточности ГК и МК;
вирилизация наружных половых органов. Мальчики:
симптомокомплекс недостаточности ГК и МК;
неполная маскулинизация наружных гениталий – гермафродитный тип строения (расщепление мошонки, гипоспадия, крипторхизм).
Дефицит 17-α-гидроксилазы
Патогенез: дефицит ГК и малых андрогенов, но достаточно или много МК (не альдостерона, а дезоксикортикостерона).
Девочки:
симптомокомплекс недостаточности ГК и андрогенов;
клиника гиперальдостеронизма: избыток МК – повышение натрия – задержка жидкости – повышение ДАЦ – гипернатриемия, вторичная гипокалиемия – вторичная гипокалиемическая нефропатия (в клинике – полиурия, полидипсия, щелочная реакция мочи, изостенурия);
наружные гениталии сформированы правильно (женский
тип).
Мальчики:
клиника гиперальдостеронизма;
наружные гениталии при полном блоке сформированы по женскому типу; артериальная гипертония может манифестировать поздно – к 20 годам Поэтому пациенты обращаются с жалобами на полидипсию, полиурию.
Дефицит 11-β-гидроксилазы
Патогенез: дефицит ГК и альдостерона, избыток малых андрогенов. Накопление дезоксикортикостерона. Это – гипертоническая форма ВГКН.
Девочки:
клиника гиперальдостеронизма (артериальная гипертензия, полидипсия, полиурия, нефропатия, снижение калия и повышение натрия в сыворотке крови);
признаки внутриутробной вирилизации 1–4 степени – в перспективе преждевременное половое созревание гетеросексуальное, ложное.
194
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Мальчики:
клиника гиперальдостеронизма;
наружные гениталии сформированы по мужскому типу, в перспективе преждевременное половое созревание по изосексуальному типу, ложное.
Для всех форм ВГКН характерна гиперпигментация!
Диагностика ВГКН
1.Цитогенетическое обследование – проводится всем пациентам с гермафродитным строением наружных гениталий – определение кариотипа.
2.Оценка параметров физического развития и костного возраста – оценивается с 2 лет.
3.Лабораторно:
электролиты в сыворотке крови (гиперкалиемия, гипохлормия, гипонатриемия – биохимические маркеры дефицита минералокортикоидов). При дефиците 17-α-гидроксилазы и 11-β- гидроксилазы (гипертонические фориы ВГКН), наоборот, наблюдаются гипокалиемия и гипернатриемия;
глюкоза крови,
КОС (характерен декомпенсированный метаболический ацидоз).
4.Основным лабораторным методом диагностики вариантов ВГКН является гормональное исследование – определение различных кортикостероидов в сыворотке крови. Стероидные соединения, предшествующие ферментативному блоку, увеличмваются в десятки раз. Максимальной информативностью обладает метод мультистероидного анализа с предшествующим разделением всех стероидов с помощью масс-спектрометрии или хроматографии.
5.Главным критерием, патогномоничным для диагностики дефицита 21-гидроксилазы, является повышение уровня 17-
гидроксипрогестерона (17-ОНП) в сыворотке крови. В норме уровень 17-гидроксипрогестерона сыворотки крови (0,2–1,6 нг/мл или 0,7–5,6 нмоль/л). Уровень его зависит от возраста ребенка (у новорожденных он зависит от сроков гестации и веса ребенка при рождении - у маловесных и недоношенных он выше). Во многих странах внедрен неонатальный скрининг на ВГКН, в основе
195
которого лежит определение 17ОНП в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге, взятом у новорожденного из пятки на 3– 4 сутки жизни.
6.Возможно проведение пренатальной диагностики ВГКН путем ДНК анализа в клетках ворсин хориона или путем определения концентрации 17-ОН-прогестерона в амниотической жидкости (на 9–12 неделе беременности).
7.Визуализация надпочечников (УЗИ) – за исключением периода новорожденности – данный метод в этом возрасте не имеет практического значения, так как у всех новорожденных детей надпочечники относительно большие и размер их зависит от течения беременности.
Дифференциальный диагноз
Девочки – с другими формами гермафродитизма.
Мальчики – с опухолью надпочечников – андростеромой, истинным преждевременным половым развитием, опухолью яичка.
Лечение
При вирильной форме: патогенетическая терапия заключается в назначении препаратов ГКС. Препарат выбора – кортизол (кортеф). Расчет дозы – 10–20 мг/м2, средняя доза – 13,6 мг/м2.
При сольтеряющей форме патогенетическая терапия заключается в назначении препаратов – кроме ГКС по вышеописанным и принципам, МК – кортинеффа (0,05–0,2 мг/сут.). Контроль адекватности дозы минералокортикоидов желательно производить по уровню ренина плазмы.
Рекомендуется также досаливать пищу.
Контроль адекватности терапии при вирильной форме ВГКН:
1.Отсутствие жалоб и клинических симптомов надпочечниковой недостаточности.
2.Нормальные темпы роста и костного возраста.
3.Отсутствие прогрессирования андрогенизации.
4.Нормализация уровня 17-ОН-прогестерона.
Контроль адекватности терапии при сольтеряющей форме ВГКН:
1.Отсутствие патогномоничных жалоб.
2.Нормальное АД.
196
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
3.Нормальный электролитный баланс.
4.Нормальная активность ренина плазмы.
При стрессах – повышение дозы ГКС и МК (в 2–3 раза на фоне острых заболеваний, в 8–10 раз при хирургических вмешательствах).
Хирургическое лечение (пластика наружных гениталий):
1-й этап – клиторотомия и формирование малых половых губ. Производится в возрасте до 2 лет. 2-й этап – формирование входа во влагалище в 10–12 лет.
В некоторых странах оперативное вмешательство производят одномоментно.
МОЗГОВОЕ ВЕЩЕСТВО НАДПОЧЕЧНИКОВ
Регулируется гипоталамусом. Примерно к 7 неделе внутриутробного развития зачаток коры надпочечника прорастает элементами симпатической нервной системы. Спустя еще неделю клетки начинают дифференцироваться в хромаффинные, способные синтезировать и накапливать катехоламины; метилтрансфераза, превращающая норадреналин в адреналин, появляется позднее. Мозговое вещество надпочечников меньше массы коркового, выравнивание их массы происходит к 14 годам. У новорожденных мозговой слой развит слабо, его рост продолжается до 2 лет, представлен хромаффинными клетками, кровеносными капиллярами, ганглиозными клетками и нервными окончаниями. На ранних стадиях развития плода адреналина практически нет, и даже к моменту рождения преобладает норадреналин.
Гормоны мозгового вещества надпочечников – дофамин,
адреналин и норадреналин оказывают свои биологические эф-
фекты опосредованно через α- и ß-рецепторы. Гормоны мозгового вещества надпочечников:
усиливают и удлиняют эффекты симпатической нервной системы,
стимулируют деятельность сердца, повышают возбудимость и проводимость сердечной мышцы, увеличивают ЧСС,
дозозависимо влияют на сосудистый тонус,
вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов,
197
снижение моторики желудочно-кишечного тракта и расширение зрачков,
регулируют функцию эндокринных желез (гипофиза, щитовидной, поджелудочной железы, продукцию ренина),
повышают уровень гликемии,
усиливают липолиз и кетогенез,
тормозят синтез белка и нуклеиновых кислот.
Феохромоцитома
Единственное проявление нарушения функции мозгового вещества надпочечников – это избыточная продукция катехоламинов при феохромоцитоме – гормонпродуцирующей опухоли хромафинной ткани (гиперпродукция адреналина, норадреналина, дофамина).
Основным признаком феохромоцитомы является выраженная артериальная гипертензия, имеющая чаще всего кризовый характер (пароксизмальная форма). Криз может быть спровоцирован стрессовой ситуацией, резкой переменой положения тела, переохлаждением. При этом артериальное давление может повыситься до 300 мм рт. ст., что чревато такими осложнениями, как эпилептиформные судороги, кровоизлияние в мозг, сетчатку, отек легких или мозга. Прекращение криза происходит внезапно и сопровождается покраснением кожи, резкой потливостью, обильным мочеиспусканием. Уровень гликемии повышен практически у всех пациентов!
Клинические признаки при локализации опухоли в мозговом веществе надпочечников (отмечается избыточная про-
дукция адреналина):
беспокойство, чувство страха, ощущение внутренней дрожи, тремор, раздражительность, эмоциональное возбуждение,
общая слабость, нарастающая головная боль,
тошнота, боли в области сердца, животе, пояснице,
набухание шейных вен, нарушения зрения, судороги,
мидриаз, профузная потливость, бледность кожных покровов, или, наоборот, выраженное покраснение лица,
тахикардия (до 180/мин.), одышка,
повышение состолического артериального давления.
198
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
При вненадпочечниковом расположении феохромоцито-
мы (преобладает выброс норадреналина) отмечается:
повышение, как систолического, так и диастолического артериального давления,
брадикардия.
Продолжительность приступа, как правило, несколько минут, реже – несколько часов.
Показания к обследованию
Обследовать необходимо:
пациентов с тяжелой стойкой артериальной гипертензией;
пациентов с артериальной гипертензией с кризовым течением, особенно если обычное лечение неэффективно;
при наличии приступов, сопровождающихся повышением АД во время физической нагрузки, общей анестезии, рентгенологическом обследовании, назначении β- адреноблокаторов, гидролазина, ганглиоблокаторов;
при наличии новообразования в области надпочечников;
при необъяснимой лихорадке.
Для подтверждения феохромоцитомы используют резуль-
таты следующих исследований:
общий анализ крови (лимфоцитарный лейкоцитоз, эозинофилия, ускорение СОЭ);
гипергликемия, глюкозурия;
ЭКГ (укорочение интервала Р-Q, признаки ишемии миокарда, гипертрофии левого желудочка);
самая надежная и доступная проба – определение свободных метанефринов (продуктов метилирования адреналина и норадреналина) в плазме или коньюгированных метанефринов в моче;
визуализация опухоли производится с помощью УЗИ (гипоэхогенное образование гетерогенной структуры, округлой или овальной формы), КТ, сцинтиграфии (с метайодбензилгуанидином), ангиографии.
Самое надежное лечение феохромоцитомы – хирургическое.
Неотложное медикаментозное лечение при наличии или подозрении на феохромоцитому у пациентов со злокачественной артериальной гипертензией:
постельный режим с приподнятым изголовьем кровати;
199
доксазозин – пролонгированный α1-адреноблокатор широкого спектра действия для перорального приема. Начальная доза 1 мг/сут., однократно, с постепенным увеличением дозы до эффективной (через 1–2 недели) до 2 мг/сут. внутрь под контролем уровня АД;
для снижения АД можно использовать нитропруссид натрия (100 мг в 500 мл 5% глюкозы), скорость инфузии регулируют до достижения эффекта;
только на фоне блокады α1-адренорецепторов можно использовать β-адреноблокаторы: пропранолол 1–2 мг в/венно капельно, затем инфузия со скростью 0,2–0,3 мг/кг/мин.;
лучевая терапия неэффективна.
ОСТРАЯ И ХРОНИЧЕСКАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Нехватка гормонов надпочечников проявляется синдромами острой и хронической недостаточности надпочечников.
Классификация надпочечниковой недостаточности (НН)
удетей
первичная – обусловлена патологией самих надпочечников,
вторичная – при снижении секреции АКТГ,
третичная – нарушение секреции кортикотропин- релизинг-гормона гипоталамусом.
Нарушение центральной регуляции работы надпочечников (вторичная НН и третичная НН) объединяет диагноз централь-
ный гипокортицизм.
Клинические проявления:
общая слабость,
повышенная утомляемость,
апатия и помрачение сознания,
снижение аппетита - анорексия,
тошнота и рвота,
повышенная потребность в поваренной соли (желание есть соленое),
потеря веса,
200
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/