3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология_крови,_Фред_Дж_Шиффман

дования подтвердили, что примерно у 15 % пациентов с врожденными нейтропе-ниями, лечившихся Г-КСФ, выявляется вторичный острый миелоидный лейкоз. Вызвано ли развитие лейкоза стимуляцией аномальных костномозговых клеток высокими дозами Г-КСФ, неизвестно, но это, безусловно,— основаниедляпроведения дальнейших исследований.

Гранулоцитарно-макрофагальныйколониестимулирующийфактор. ГМ-КСФ

увеличивает, подобно Г-КСФ, количество нейтрофилов in vivo; кроме того,— моноцитовиэозинофилов, апосообщениямнекоторыхавторов,— ретикулоцитов

итромбоцитов. Применение ГМ-КСФ, обладающего по сравнению с Г-КСФ значительно более широким спектром действия, одобрено FDA для ускорения восстановления гемопоэтическихфункций после трансплантации костногомозга

идля снижения риска развития связанных с ней заболеваний.

Кроме того, использование ГМ-КСФ при профилактике и лечении выраженных аплазий костного мозга, индуцированных химиотерапией, почти так же результативно, как и Г-КСФ. Хотя, возможно, в большей степени, чем Г-КСФ, осложнено побочными эффектами (озноб, лихорадки, сгущение плазмы). Правда, следует отметить, что на сегодняшний день нет точных данных о сравнении эффективности и безвредности применения ГМ-КСФ и Г-КСФ.

Одно из новых направлений использования ГМ- и Г-КСФ — мобилизация клеток-предшественников. При первых клинических испытаниях ГМ-КСФ было выявлено, что хотя доля клеток-предшественников в костном мозге увеличилась незначительно, количество циркулирующих клеток-предшественников возросло весьма существенно — в 50-100 раз выше исходного уровня. Позже сходные данные были получены для Г-КСФ (то же самое, вероятно, относится и к ИЛ-3, ЭП и ФСК). Данная технология позволяет сократить число заборов периферической крови (лейкоцитаферез) для получения трансплантата донорских стволовых клеток (глава 8). (Собранные стволовые клетки используются впоследствии, чтобы обеспечить восстановление костного мозга после миелоаблативной терапии, цель которой — избавить организм от всех неопластических клеток.) Хотя пока остается много вопросов о причинах и значении такого эффекта ростовых факторов, а также роли мобилизации клеток-предшественников при трансплантации, применение гемопоэтических факторов роста для "гемотерапии" имеет обширные перспективы в трансплантационноймедицинегрядущегодесятилетия.

Избранная литература

Bannister L. Hemolymphoid system. In: Peter L. Williams, ed. Gray's Anatomy. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1995: 1400-1442.

Ярко написанный и иллюстрированный раздел во всемирно известной книге по анатомии, удивляющий глубиной и ясностью изложения функциональной анатомии и физиологиикостногомозга, селезенки, лимфатическогоузлаитимуса.

Bonilla M. A., Gillio A. P., Ruggiero M. et al. Effects of recombinant human G-CSF on neutropenia in patients with congenital agranulocytosis. N. Engl.J. Med., 1989; 320:1574.

В этом исследовании наряду с работами Eschbach и соавт. (1987) и Nemunaitis и со-авт. (1991) продемонстрирована клиническая эффективность ЭП, Г-КСФ и ГМ-КСФ в онкогематологии. Авторы приводят доказательства того, что, используя естественные гемопоэтические гормоны в фармакологических дозах, можноулучшитьсостояниебольного.

42

представлены доказательства того, что, используя естественные гемопоэтичес-кие гормоны в фармакологических дозах, можно улучшить состояниебольного.

Nichols W. S., Kipps Т. J. Structure and function of other lymphoid tissues. In: Beutler E., Lichtman M. A., Coller B. S., Kipps T. J. (eds). Williams Hematology, 5th ed. New York: McGraw-Hill; 1995: 43-48.

Доступноеобъяснениефизиологиилимфоиднойткани.

Sills R. H. Hyposplenism. In: Pochedly С, Sills R. H., Schwartz A. D. (eds). Disorders of the Spleen: Pathophysiology and Management. New York: Marcel Dekker; 1989: 99-144.

Вэтойстатьеимеютсяполезныетаблицы, касающиесягипоспленизма.

Stockman J. A. Splenomegaly: diagnostic overview. In: Pochedly С, Sills R. H., Schwartz A. D. (eds). Disorders of the Spleen: Pathophysiology and Management.

New York: Marcel Dekker; 1989: 217-238.

Хорошийобзорпричинспленомегалииивозможностейеедиагностики.

Till J. E., McCulloch E. A. Direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells. Radiat. Res., 1961; 14: 213.

В этом исследовании и работе Ford (1961) впервые экспериментально доказано существование иерархической модели стволовой клетки, которая активно разрабатывалась последние 35 лет.

Tsai S., Sief С. A. et al. Stromal cell associated erythropoiesis. Blood, 1986; 67: 1418.

Прекрасная статья, показывающая, как эритроидные клетки развиваются на фиб-робластоидных и моноцитарных прилипающих клетках. Впервые описана тесная и динамическая физиологическая связь эритроидных клеток с их стромалъ-ныммикроокружениемвреальномвремени.

Weiss L. P. Cell and Tissue Biology: A Textbook of Histology, 6th ed. Baltimore: Urban and Schwarzenberg; 1988.

Замечательный учебник, отредактированный признанным цитологом и гистологом. Богато иллюстрирован диаграммами и микрофотографиями, которые дополняютблестящееизложениематериала.

Weiss L. P. Functional organization of hematopoietic tissue. In: Hoffman R. H. et al. (eds). Hematology: Basic Principles and Practice, 2nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1995:193-206.

Современный обзор по анатомии ифизиологии гемопоэтйческой ткани; особое вниманиеуделяетсякровотокувгемопоэтическихтканях.

Weiss L. P. The structure of hematopoietic tissues. In: Handin R. I., Lux S. E., Stossel T. P. (eds). Blood: Principles and Practice of Hematology. Philadelphia:}. B. Lippincott; 1995:155-169.

Краткий трактат о структуре, функции, анатомии и физиологии гемопоэтйческой ткани, написанный одним из наиболее цитируемых в мире экспертов в этой области. Подробно обсуждается кровоток в селезенке как основа для обеспечения множествафункцийселезенки.

Williams D. A. The stem cell model of hematopoiesis. In: Hoffman R., Benz E., Shattil S., Furie В., Cohen H., Silberstein L. eds. Hematology: Basic Principles and Practice. Baltimore: Williams & Wilkins; 1995: 180-92.

Вероятно, лучшее из изданных за последние годы современное всестороннее изложение вопросовгемопоэза.

Глава 2

Клинический подход к пациентам с гематологическими

проблемами ______

ФредДж. Шиффман

Пациенты с заболеваниями крови приходят к врачу при появлении тех или иных симптомов, прямо указывающих на патологию крови, или обращаются по поводу недомоганий, на самом деле обусловленных гематологическими проблемами. Например, пациент жалуется врачу на одышку, а при лабораторном исследовании обнаруживается низкий гематокрит. Это может быть проявлением кардиоваску-лярной патологии, но такая анемия нуждается в обязательном выявлении ее этиологии (возможны желудочно-кишечное кровотечение из пептической язвы или карцинома толстой кишки). Таким образом, анемия (как и большинство других гематологических проблем) должна служить лишь исходным пунктом для поиска патофизиологического механизма, лежащего в основе гематологических признаков или симптомов. Так же, как обычная кожная сыпь может оказаться либо проявлением местных нарушений, либо следствием глубокого расстройства гомеос-таза, гематологические синдромы или заболевания могут иметь как вполне безобидные, так и весьма опасные для жизни причины, которые должны быть вскрыты и изучены клиницистом.

< В таблицах этой главы представлены основные элементы оценки анамнеза и результаты физикального обследования применительно к заболеваниям крови. В первых двух колонках перечисляются данные анамнеза и физикального обследования; в третьей колонке — возможные варианты патофизиологических объяснений. Там же представлены связи между различными заболеваниями и ключевые этиологические моменты. (Графическое представление информации по некоторым разделам таблицы дано в полной и хорошо иллюстрированной монографии A. Mitus и D. Rosenthal, указанной в списке литературы.)

Когда изучение анамнеза и физикальное обследование завершены, проведены исследования периферической крови, костного мозга, оценены другие важные лабораторные данные, появляется возможность создания рабочей диагностической гипотезы, объединяющей множество сложных переменных. Необходимо свободное, творческоеивтожевремявполнеконкретноеприближениекформулировке

44 Глава 2. Клинический подход к пациентам с гематологическими проблемами

диагноза, как это прекрасно описано в начальных главах книги W. В. и Е. D. Shelley (см. список литературы).

Изучение анамнеза, физикальное обследование и наконец лабораторная диагностика предоставляют врачу все больше и больше информации. Иногда приходится вернуться к койке больного или в лабораторию для того, чтобы перепроверить начальные данные. Могут появиться дополнительные, более обстоятельные или косвенно подтверждающие определенную точку зрения вопросы. Для координирования все нарастающего объема данных может потребоваться проведение пропущенных при первичном осмотре компонентов физикального обследования, равно как и других манипуляций, обусловленных появлением новой информации. Таким образом, для полного согласования всех данных необходимо, как правило, неоднократно обследовать пациента. В этом есть свои преимущества, с другой стороны, бесконечный пересмотр и перепроверка "установившихся фактов" могут подрывать репутацию врача. Более того, при первичных расспросах врача пациент невольно "настраивается" на определенные ответы, и повторный сбор анамнеза часто не дает никакихрезультатов.

Когда диагноз практически поставлен, понятно стремление врачей не включать или активно исключать оставшиеся диагностические возможности, если те или иные данные, полученные впоследствии, не согласуются с рабочей гипотезой или если терапия, основанная на рабочей гипотезе, не приводит к желаемым результатам. Такой достаточно распространенный феномен "раннего закрытия" опасен как возможная причина врачебных ошибок. Будучи уверенным в недостаточно обоснованной гипотезе, врач может исключить из рассмотрения следующие возможности:

1.Одновременное развитиенескольких патофизиологических процессов (на пример, гемолитическойанемии, сопровождающейсяпадениемгематокритаснеобходимостьюпостоянныхгемотрансфузий, можетсопутствоватьпо теря крови из желудочно-кишечного тракта).

2.Редковстречающеесяпроявлениеобычногозаболевания(например, прина рушении познавательной функции у пациента без признаков анемии необ ходимо рассмотреть возможность недостаточности витамина Ви).

3.Распространенное проявление редко встречающегося заболевания (напри мер, причиной тромбоцитопении, обнаруживающейся петехиями и сустав нымиболями, обычнобываеттакойколлагеноз, каксистемнаякраснаявол чанка, но вместе с тем может быть и пурпура Шенлейна-Геноха).

Для более детального обсуждения темы клинического подхода к пациенту и проникновения в суть диагностической аргументации и стратегии рекомендуем читателям обратить внимание на весьма информативную книгу "Дифференциальный диагноз" Barondess и Carpenter (1994).

Гематологи— этоврачи, которыевидятпациентачерезокулярмикроскопа. Это определение можно было бы признать эксцентричным, если бы оно не было так близко к истине. Согласно ему, любой клиницист мог бы легко стать членом "гематологического клуба", но в действительности это не так. Конечно, мазок периферической крови не может полностью заслонить собой пациента. Но тот, кто тщательно исследовал этот мазок, может свести воедино фрагментарные данные, сфокусировать неясно сформулированные идеи, поднять на уровень научного знания интуитивные догадки.

Клинический подходкпациентамсгематологическимипроблемами

4

5

Поскольку для постановки диагноза требуется соблюдение правил получения и анализа клинической и лабораторной информации, при оценке мазка периферической крови необходимо тщательно сопоставить морфологические особенности крови пациента с данными анамнеза и физикального обследования. Иными словами, возвращение к постели больного или в лабораторию позволяет получить, прояснить и согласовать новую информацию. Этот процесс стимулируют результаты микроскопического исследования мазка крови (размеры, форма, патологические включения эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов). Например, обнаружение микросфероцитов может указывать на то, что в основе заболевания желчного пузыря, отмеченного в истории болезни пациента, лежит наследственный сфероцитоз. Весьма вероятно, что более детальное исследование анамнеза поможет обнаружить подобные случаи у родственников, а более внимательный осмотр области лодыжек пациента позволит убедиться в наличии следов язвенных поражений, характерных для наследственных сфероцитозов. И наоборот, га-стрэктомия в анамнезе и небольшие неврологические нарушения могут привести врача к микроскопу в поисках макроовалоцитов и гиперсегментированных нейт-рофилов, характерных для дефицита витамина В12 — возможной причины заболевания данного пациента даже при отсутствии анемии.

Всеврачиприисследованиимазкапериферическойкровидолжны:

1.Разработать подход.

2.Знать, как приготавливается мазок крови (глава 11).

3.Знать, как мазок окрашивается (метиленовый синий окрашивает кислые структурывсинийцвет; эозинокрашиваетосновныеструктурывкрасный).

4.Найти поле просмотра, где артефакты минимальны или отсутствуют.

5.Начатьсмалогоувеличениявпоискахтипичныхпризнаковинаиболеерас пространенных дефектов клеток крови (например, агрегация эритроцитов частонаблюдаетсяприхолодовойаллергии; увеличениечастотыатипичных лимфоцитов является маркером хронического лимфолейкоза).

6.Проверять все триросткакроветворения (эритроциты, лейкоциты, тромбо циты) одновременно. Будьте дисциплинированны, не рассеивайте внима ние (в главах 3-5 и приложении даны характерные особенности нормаль ной и патологической морфологии всех трех ростков кроветворения).

7.Быть наблюдательными.

8.Не пытаться идентифицировать каждую клетку.

9.Просмотретьдостаточноеколичество полей.

10.Обратить внимание на общую конфигурацию, цвет, консистенцию/внутреннюю структуру, форму, размер.

Врачи-специалистыприисследованииаспиратакостногомозгадолжны:

1.Разработать подход.

2.Знать, как приготавливается мазок костного мозга.

3.Знать, как мазок окрашивается (метиленовый синий окрашивает кислые структурывсинийцвет; эозинокрашиваетосновныеструктурывкрасный).

4.Найти поле просмотра, где артефакты минимальны или отсутствуют.

5.Начать с малого увеличения (общая картина, опухолевые клетки, клеточность, жир, гетерогенность, гранулема, фиброз, лимфома, инфильтраты, мегакариоциты, соотношение миелоидных и эритроидных клеток).

6.Просмотретьдостаточноеколичество полей.

Клинический подходкпациентамсгематологическимипроблемами

_______________________________________________________________ 4 7

Mitus A. J., Rosental D. S. History and physical examination of relevance to the hematologist. In: Handin R. I., Lux S. E., Stossel T. P. eds. Blood: Principles and Practice of Hematology.

Philadelphia: J. B. Lippincott; 1995: 3-21.

Хорошо написанная и прекрасно иллюстрированная работа по методам изучения истории болезни и проведения физикалъного обследования.

Shelley W. В., Shelley E. D. Advanced dermatologic diagnosis. Philadelphia: W. В. Saunders; 1992.

Представленный материал далеко выходит за рамки дерматологии. Мастерское описание методов дерматологической диагностики, диагностических умозаключений и общей стратегии.

Williams W. J. Approach to the patient. In: Beutler E., Lichtman M. A., Coller B. S., Kipps T. J. eds. Williams Hematology, 5th ed. New-York: McGraw-Hill; 1995: 43-48.

Детальный обзор того, каков должен быть подход к пациенту с гематологическим заболеванием с точки зрения анамнеза и физикального обследования.

абортах, родах, в перинатальном периоде; ния менструального цикла могут свидетельствовать о патологии