3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология_крови,_Фред_Дж_Шиффман

Предисловие редакторов перевода

Достижения клинической гематологии последних лет являются ярким примером прогресса современной биологической и медицинской науки. Возможность радикального излечения злокачественных опухолей кроветворной ткани, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов практически при всех гематологических заболеваниях, профилактика наследственных заболеваний системы крови обусловлены внедрением в практику здравоохранения достижений: генетики, цитологии, иммунологии, фармакологии и биотехнологии.

Отечественная медицинская традиция предполагает понимание патофизиологических процессов как основу диагностики и лечения. Соответственно, формирование правильного клинического мышления невозможно без знания механизмов развития и течения заболеваний на молекулярном уровне. Именно современное представление о патофизиологии системы крови и кроветворения составляет основную ценность данной книги для российского читателя. Вторым важным достоинством является сочетание простоты и доступности информации с ее значительным объемом. Издание может служить как учебным пособием для студентов, так и настольной книгой для практических врачей. Иллюстрация сведений о клинической патофизиологии примерами из врачебной практики наглядно демонстрирует внедрение в жизнь "медицины, основанной на доказательствах".

Невозможно в одной компактной монографии охватить весь круг проблем частной гематологии и гемокомпонентной терапии. В связи с этим можно адресовать читателя к книге А. Г. Румянцева и В. А. Аграненко "Клиническая трансфузиоло-гия" (1997) и другим специальным изданиям. К сожалению, современного руководства по гематологии в России пока нет.

Интегрирующая роль системы крови делает настоящую монографию полезной не только для гематологов, онкологов, трансфузиологов, но и для специалистов в разных областях биологии и медицины.

Д-р мед. наук, проф. Е. Б. Жибурт Д-р мед. наук, проф. Ю. Н. Токарев

Благодарности

Яблагодарю Элеонору Алоизио за ее выдающееся секретарское и стилистическоемастерство в подготовке к публикации рукописи этойкниги.

Япризнателен Ричарду Винтерсу,- Делуа Паттерсону и Эмили Гаркави из издательства Lippincott-Raven Publishers за придание данной работе особенностей, делающих ее необыкновенно приятной.

Особая моя признательность адресована врачам-исследователям, в чьих лабораториях я имел честь трудиться: Майклу Фридману, Марко Рабиновичу, Эду Кадману иЛеону Вейссу. Их знания и силадухапомогли мненайти путь, по которому медицина и жизнь идут рука об руку.

Я ценю замечания и проницательные комментарии Джошуа Шиффмана, который прочитал всю рукопись как студент-медик и поэт.

Список сокращений

ТМ — тромбомодулин ТМП/СМК — триметоприм/сульфаметоксазол

ТОЛК — тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости ТПЛ — трансплантат против лейкоза ТПО — тромбопоэтин

ТТП — тромбическая тромбоцитопеническая пурпура ТФ — тканевый фактор ТФР — трансформирующий фактор роста

Ф — фактор (свертывания крови, например ФШ, Ф1У) ФАТ — фактор активации тромбоцитов ФВ — фактор Виллебранда ФНО- а — фактор некроза опухоли-альфа ФПА (В) — фибринопептид А (В)

ФСК — фактор стволовых клеток хБТПХ — хроническая БТПХ ХГ — хроничский гранулематоз

ХЛЛ — хронический лимфолейкоз ХМЛ — хронический миелолейкоз ЦМВ — цитомегаловирус

ЦПЭ — цинковый протопорфирин (эритроцитов) ЦсА — циклоспорин А ШД — синдром Швахмана-Даймонда-Оски

ЭАКК — г-аминокапроновая кислота ЭДТА — этилендиаминтетрацетрат ЭК — эндотелиальные клетки

ЭКВС — эндотелиальные клетки венозных синусов ЭП — эритропоэтин ЭФР — эндотелиальный фактор релаксации

Глава

1

Гемопоэз.

Развитие клеток крови

Стивен Дж. Эмерсон

Введение

Все клетки, циркулирующие в периферической крови взрослого человека, имеют костномозговое происхождение и вовлечены в сложный процесс, называемый ге-мопоэзом. В результате образуются различные типы клеток крови, каждая из которых обладает уникальными особенностями и определенной продолжительностью жизни. Главные элементы гемопоэза описываются так называемой моделью стволовой клетки. На основании этой модели в книге рассмотрены вопросы, касающиеся гемопоэза в норме и при патологии, а также проблемытерапиизаболеваний системы крови.

"С

Теория стволовой клетки. В отличие от других тканей мезодермального происхождения, которые, как правило, характеризуются редкой сменой клеточных популяций, клетки крови постоянно погибают и заменяются новыми (рис. 1 -1). При этом эритроциты циркулируют в крови приблизительно 4 мес, тромбоциты — около 1 нед, а гранулоциты — менее 10 ч. Подсчитано, что каждый день теряется 1 х 1011 клеток крови, которые стареют, разрушаются и заменяются на равное количество новых. Чтобы удовлетворить эту постоянную потребность в новых клетках, гемопоэзнепрерываетсявтечениевсейжизни. Вследствиеэтогокроветворные ткани наряду с эпителием желудочно-кишечного тракта, яичками и эпидермисом являются одними из наиболее митотически активных. Подтверждение высокой частоты обновления клеток крови привело к созданию теории стволовых клеток, обеспечивающих развитие и поддержание клеточного состава крови, или гемопоэз. В этой главе мы подробно рассмотрим данную теорию и ее применение в клинической практике.

Гемопоэтические факторы роста. Одно из наиболее значительных достижений в изучении гемопоэза в последнем десятилетии связано с исследованием роли специфических гемопоэтических полипептидов в регуляции дифференцировки клеток крови. Эти гемопоэтические гормоны, называемые также гемопоэтически-ми факторами роста, по-видимому, контролируют все этапы кроветворения. Внастоящеевремяизвестныпреимущественноростовыефакторы, стимулирующие стволовые клетки и их производные. Однако были обнаружены и некоторые ин-гибиторные факторы, которые, как представляется, играют такую же важную

Гемопоэзуэмбрионаиплода

________________________________________________________________1 9

роль в регуляции гемопоэза. Другие гормоны, действие которых первоначально не связывали с контролем гемопоэза, как теперь стало известно, также влияют на кроветворение. В этой главе мы кратко опишем роль как стимулирующих, так и ингибирующих гемопоэтических ростовыхфакторов.

Гемопоэтическое микроокружение. Термин гемопоэтическое микроокружение

относится к стромальным элементам органов, в которых происходит гемопоэз. Микроокружение формируют клеточные и неклеточные элементы, непосредственно не участвующие в кроветворении, но образующие трехмерный структурный матрикс, где стволовые клетки и их потомки пролиферируют и дифференцируются до перемещения в кровоток. Гемопоэтическое микроокружение имеет первостепенную важность для регуляции развития клеток крови. И стромальные клетки, и секретируемые ими белки межклеточного матрикса влияют на процесс гемопоэза столь же существенно, как и растворимые секретируемые гемопоэти-ческие ростовые факторы. В эту главу включено краткое обсуждение ролигемо-поэтического микроокружения.

Гемопоэз у эмбриона и плода

Роль желточного мешка. Через некоторое время после оплодотворения яйца (2-3 нед) возникает эмбриональное кроветворение (рис. 1-2). Первые этапы этого процесса происходят в желточном мешке, где найдены недифференцированныеклетки, называемыемезобластами, которыемигрируютв негоизпервичнойполоскиэмбриона. Мезобластыимеютвысокуюмитотическую активность и впоследствии дифференцируются в клетки, называемые первичными эритробластами, несомненно родственные зрелым кровяным клеткам взрослого человека, а также первичным эндотелиальным клеткам, образующим сосудистую систему желточного мешка. В течение нескольких часов после миграции происходит деление и дифференцировка мезобластов желточного мешка до первичных эритроцитов. Большинство этих клеток ядросодержащие, некоторые же не имеют ядер. Но все они синтезируют гемоглобин, что обусловливает красноватыйцвет хорошоразличимыхкровяныхостровковжелточного мешка.

В кровяных островках найдены также предшественники тромбоцитов, мегака-риоциты, которые тоже происходят от мезобластов. Другие мезобласты, видимо, дифференцируются в клетки, называемые гемоцитобластами.

Уэмбрионовнекоторыхмлекопитающих Описанавтораястадия гемопоэза в желточном мешке. Она существует и у человеческих эмбрионов, но протекает не так энергично, как, например, у кролика, эмбриогенез клеток крови которого наиболее изучен. На второй стадии гемопоэза в желточном мешке гемоцитобла-сты дифференцируются в окончательные эритробласты, которые впоследствии синтезируют гемоглобин и становятся окончательными, или вторичными, нор-мобластами. Последние могут терять свои ядра и становиться окончательными эритроцитами. В кровяных островках формируются сосудистые каналы, объединяющиеся в конечном счете в сеть кровеносных сосудов. Эта сеть примитивных кровеносных сосудов на ранних этапах содержит первичные эритробласты иге-моцитобласты, а на более поздних — зрелые эритробласты и эритроциты. К концу третьей недели эмбрионального развития кролика гемопоэтическая активность кровяных островков падает и процесс гемопоэза перемещается в печень.