5 курс / ОЗИЗО Общественное здоровье и здравоохранение / Статистический_анализ_медицинских_данных_Применение_пакета_прикладных

Статистический анализ медицинских данных ...

100

~

.Ji А

~

u

о

:i:

..а

i:;

ф

~

:s:

ID

~

u

ID

>-

J

50

1-специфичность, %

Рис. 15.11. Характеристические кривые для высокоинформатив­

ного (А) и низкоинформативного (Б) меrодов диагностики.

Характеристиками теста, которыми оперирует врач после по­ лучения результата теста у данного больного, являются следую­

щие:

-ПIJПР=а/(а+Ь) - вероятность наличия заболевания при

положительном результате теста;

-ПIJOP=c/(c+d) - вероятность отсутствия заболевания при

отричательном результате теста.

Значения ПIJПР и ПIJOP (при одних и тех же значениях ДЧ и ДС) зависят от распространенности заболевания в исследуе­

мой популяqии Р = (а+с) / (a+b+c+d) по следующим форму­

лам:

ПIJПР= (ДЧхР) / (ДЧхР+ ( 1-ДС) ( 1- Р))

ПIJOP= (ДСх(l-Р)) / ( (1-ДЧ)хР+ДСх(l-Р))

250

Глава 15. Некоторые общие проблемы".

При разработке скрининговых диагностических тестов обыч­

но учитывают низкую распространенность заболевания в популя­ gии, поэтому скрининговые тесты должны иметь высокую ДС.

Собственно диагностические клинические исследования про­

ходят в условиях высокой распространенности заболевания в об­ следуемой группе, поэтому для таких тестов особенно важна вы­ сокая ДЧ.

Чем больше ДЧ, тем больше ПlJOP ( т.е. отриgательные ре­ зультаты отвергают наличие заболевания).

Чем больше ДС, тем больше ПlJПР ( т.е. положительные ре­ зультаты подтверждают наличие заболевания).

Чем ниже Р (даже при высокой ДС), тем больше ложнопо­

ложительных результатов.

Чем выше Р (даже при высокой ДЧ), тем больше ложноот­

риgательных результатов.

Чем ниже Р (стремится к нулю), тем ниже ПlJПР (стремит­ ся к нулю).

Чем выше Р (стремится к lOO°lo), тем ниже ПlJOP (стре­

мится к нулю).

Для оgенки ПlJПР более существенна Р (колеблющаяся от долей проgента до десятков проgентов, т.е. в 100 раз и более), чем ДЧ и ДС (колеблющиеся обычно в интервале 60-99%).

Пример: положительные результаты ревматической пробь1 при скрининговом обследовании в популяgии с распространенностью

ревматизма lO°lo подтверждаются в 15°1о случаев, т.е. ПlJПР=15°1о.

В группе больных с наличием симптоматики ревматизма с Р=26°1о тест подтверждается в 40°1о случаев, т.е. ПlJПР=40°1о.

Таким образом, исходя из изложенного ясно, что для анализа

точности диагностического теста не требуется применение ста­ тистических методов. Однако мы считали необходимым изложить данный материал для обеспечения общности при освещении про­

блем анализа результатов исследований. Более сложной является

задача, когда результат теста включает помимо положительного и

отриgательного ответа таюке третий (например, неопределен­ ный). В этих случаях мы рекомендуем обращаться к статистику.

15.5.2. Анализ согласованности независимых

диагностических заключений

Часто возникает необходимость оgенить, насколько совпада­

ют заключения, которые дают разные врачи или которые получе-

251

Статистический анализ медицинских данных ...

ны с помощью разных диагностических методов. Для этого могут применяться коэффиgиент каппа, внутриклассовый коэффиgи­ ент корреляgии и другие статистические оgенки. Выбор метода

оgенки согласия должен проводиться с учетом типа признака,

являющегося результатом диагностического метода - бинарно­ го, номинального, порядкового, количественного. Наиболее про­ стым является случай бинарных признаков, решение для которо­

го мы приводим ниже. В других случаях следует использовать

более сложные методы, для чего необходимо обращаться к стати­

стику.

Замечание. Для оценки согласия количественных резуль­ татов тестов часто применяются методы корреляционно­

го анализа (Пирсона, Спирмена и др.), что не вполне кор­

ректно, так как результаты оценки согласия могут оказаться

завышенными в связи с возникновением аддитивных и муль­

типликати6ных ошибок [37] .

Задача: оgенить согласованность результатов, полученных с

помощью двух независимых методов диагностики.

Пример: оgенка совпадения диагностических заключений "бо­

лезнь есть - болезни нет" у двух врачей, работающих независи­

мо друг от друга.

Решение: к сожалению, в ППП STAТISТICA нет алгоритмов для решения такой задачи. Предлагаем в таком случае пользовать­

ся следующим достаточно простым способом. Вероятность случай­ ного совпадения (согласия) можно рассчитать по формуле:

При наличии чистой случайности в вынесении решений искомая

вероятность равна 50%. При неслучайном вынесении решений

искомая вероятность должна быть больше (на практике бывает больше лишь на 10-20%).

Мерой превышения согласия над случайным согласием мо­ жет служить коэффиgиент каппа:

К= ( Р0-Р) / (1- Р), где Р0 - вероятность согласия. Стандартная ошибка для К может быть рассчитана по фор­

муле:

а rраниgы ДИ соответственно равны к±tхШк.

252

Глава 15. Некоторые общие проблемы...

Значение t принимается обычно приближенно равным 1,96

для 95% ДИ. Точное значение t для конкретного случая можно узнать, воспользовавшись опgией "Вероятностного калькулятора".

STАТISТICA:

~ Модуль "Основные статистики и таблиgы"

( "Basic statistics/TaЬles")

~ Подмодуль "Вероятностный калькулятор"

( "Probability calculator")

В диалоговом окне (см. рис. 7.9) необходимо выполнить

следующее:

-вы6рать вид распределения "tCтьюдента"("Student t test") ;

-выбрать опgии "Обратная ф.р. " , "Двусторонняя" ( "Тwo-s1'd-

ed") и "1-ф.р.";

-задать число степеней свободы "Ст. св." ("df'), df= п-1;

задать значение р (например, 0,05 для вычисления граниg

95°!о ДИ);

нюкать кнопку "Вычислить" ("compute").

Искомое значение t появится в окне "t".

Интерпретация результатов. Полученные результаты мож­ но интерпретировать следующим образом.

-Если К>О, то заключения врачей (или методов диагностики)

совпадают чаще, чем случайно.

Если К=О, то совпадение заключений случайно.

-Если К<О, то заключения совпадают реже, чем случайно.

253

Статистический анализ медицинских данных ."

Глава 16. Объединение результатов

нескольких исследований

(мета-анализ)

В данной главе мы не останавливаемся на технике выполне­ ния мета-анализа, так как она требует определенной подготовки

вобласти прикладной статистики. Однако нам хотелось бы дать читателю общие сведения о данном типе исследований, который

взначительной степени основан на использовании статистиче­

ских прочедур.

В соответствии с кончепчией доказательной медичины науч­

но обоснованными признаются результаты лишь тех клиниче­

ских исследований, которые проведены на основе принчипов кли­ нической эпидемиологии, позволяющих свести к минимуму как

систематические ошибки (путем проведения исследования, струк­

тура которого адекватна поставленным задачам), так и случай­ ные ошибки (с помощью корректного статистического анализа полученных в исследовании данных). Наиболее обоснованные результаты обычно могут быть получены при проведении рандо­ мизированных контролируемых испытаний лечебных и профи­

лактических вмешательств, так как в таких случаях организачия

(т.е. структура) и проведение исследования наиболее близки к

эксперименту в общенаучном понимании этого термина. Достаточно часто результаты исследований, в которых очени­

вается эффективность одного и того же лечебного или профила~<­

тического вмешательства или диагностического метода при од­

ном и том же заболевании, различаются. В связи с этим возника­ ет необходимость относительной оченки результатов разных ис­ следований и интеграчии их результатов с челью получения обоб­ щающего вывода. Эту задачу начало решать возникшее в 1993 г. Кокрановское сотрудничество, названное в честь английского эпи­

демиолога А. Кокрана, который впервые призвал своих коллег оченивать эффективность лечебных вмешательств путем анализа результатов всех когда-либо проведенных клинических испыта-

254

Глава 16. Объединение результатов".

ний. Кокрановское сотрудничество объединяет исследователей из

десятков стран (его Российское отделение имеет сайт в Интер­

нете: www.cochraпe.ru). IJель Кокрановского сотрудничества -

искать и обобщать путем подготовки систематических обзоров

результаты всех когда-либо проводившихся клинических испыта­ ний лечебных и профилактических вмешательств. Кокрановское

сотрудничество ведет регистр рандомизированных клинических

испытаний в форме базы данных.

Систематический обзор представляет собой разновидность

научного исследования, в котором объектом изучения являютс-:1.

результаты ряда оригинальных исследований по определенной

проблеме. В отличие от традиgионных обзоров систематические обзоры не тенденgиозны и выполняются в соответствии с четким алгоритмом, обеспечивающим максимально возможную надеж­

ность выводов обзора.

Систематические обзоры классифиgируются как качест­ венные и количественные. В последних используются стати­

стические методы обобщения результатов (мета-анализ) раз­

личных исследований с gелью получения единого вывода об

эффективности лечебного или профилактического вмешатель­ ства либо об информативности диагностического метода. При

этом существенно увеличивается выборка, что повышает ста­ тистическую мощность анализа и точность оgенки эффекта

лечения. Часто систематический обзор, выполненный с исполь­

зованием статистических методов, также называют мета-ана­

лизом. !Jель мета-анализа - выявление, изучение и объясне­ ние различий (вследствие наличия статистической неоднород­ ности, или гетерогенности) в результатах исследований, а так­

же более точная оgенка изучаемого эффекта [38).

СУI!Jествуют два основных подхода к выполнению мета-ана­

лиза.

Пербый из них заключается в статистическом повторном ана­

лизе отдельных исследований путем сбора первичных данных о включенных в оригинальные исследования наблюдениях. Очевид­ но, что далеко не всегда это выполнимо, но необходимо упомя­ нуть о том, что в настоящее время за рубежом уже начали созда­

ваться банки первичных данных по определенным медиgинским научным проблемам.

Второй (и основной) подход заключается в обобщении опуб­ ликованных результатов исследований, посвященных одной про-

255

Статистический анализ медицинских данных ...

блеме. Такой мета-анализ выполняется обычно в несколько эта­ пов [39], среди которых важнейшими являются:

выработка критериев включения оригинальных исследований

в мета-анализ;

оgенка гетерогенности (статистической неоднородности)

результатов оригинальных исследований;

проведение собственно мета-анализа (получение обобщен­ ной оgенки величины эффекта);

анализ чувствительности выводов.

Необходимо отметить, что этап определения круга включае­

мых в мета-анализ исследований (как в аспекте полноты выявле­ ния выполненных работ, так и в отношении формальных крите­

риев оgенки их методологического качества) часто становится

источником систематических ошибок мета-анализа. Качество мета­

анализа существенно зависит от качества включенных в него ис­

ходных исследований и статей.

К основным проблемам при включении исследований в мета­

анализ относятся такие, как различия исследований по критери­

ям включения и исключения, структуре исследования, контролю

качества.

Существует таюке смещение, связанное с преимущественным

опубликованием положительных результатов исследования (ис­

следования, в которых получены статистически значимые резуль­

таты, чаще публикуются, чем те, в которых такие результаты не получены). Поскольку мета-анализ основан главным образом на опубликованных данных, следует обращать особое внимание на

недостаточную репрезентативность отриgательных результатов в

литературе. Включение в мета-анализ неопубликованных резуль­ татов таюке представляет значительную проблему, так как их

качество неизвестно в связи с тем, что они не проходили реgен­

зирование.

Собственно мета-анализ может осуществляться с использова­

нием ППП ReviewManager (RevMan, Cochrane Collaboration) 1,

содержащим основные необходимые программные средства для оформления обзора и статистические проgедуры для выполнения собственно мета-анализа. Выбор метода определяется типом ана­ лизируемых данных (бинарные или непрерывные) и типом мо-

1 Пакет прикладных программ RevMan доступен бесплатно по адресу

Ьttp://www.coclлane.cie/cocЬrane/revшan.htm

256

Глава 16. Объединение результатов...

дели (фикс11рованных эффектов, случайных эффектов). Остано­

вимся на этом подробнее.

Бинарные данные обычно анализируются путем вычисле­ ния отношения шансов (ОШ), относительного риска (ОР) или

разности рисков в сопоставляемых выборках. Все перечисленные показатели характеризуют эффект вмешательств. Представление

бинарных данных в виде ОШ удобно использовать при статисти­

ческом анализе, но этот показатель достаточно трудно интерпре­

тировать клинически.

Непрерыбнь~ми даннь~ми обычно являются диапазоны зна­

чений изучаемых признаков или нестандартизованная разниgа

взвешенных средних в группах сравнения, если исходы оgени­

вались во всех исследованиях одинаковым образом. Если же ис­

ходы оgенивались по-разному (например, по разным шкалам),

то используется стандартизованная разниgа средних (так назы­ ваемая величина эффекта) в сравниваемых группах.

Одним из первых этапов мета-анализа является оgенка гете­

рогенности (статистической неоднородности) результатов

эффекта вмешательства в разных исследованиях. Для оgенки ге­

терогенности часто используют критерий Х2 с нулевой гипотезой

о равном эффекте во всех исследованиях и с уровнем значимости

0,1 для повышения статистической мощности (чувствительности)

теста.

Источниками гетерогенности результатов разных исследова­

ний принято считать дисперсию внутри исследований ( обуслов­

ленную случайными отклонениями результатов разных исследо­

ваний от единого истинного фиксированного значения эффекта),

а таюке дисперсию между исследованиями (обусловленную раз­ личиями между изучаемыми выборками по характеристикам боль­

ных, заболеваний, вмешательств, приводящими к несколько раз­

ным значениям эффекта - случайными эффектами).

Если предполагается, что дисперсия между исследованиями

близка к нулю, то каждому из исследований приписывается вес, величина которого обратно пропорgиональна дисперсии резуль­

тата данного исследования. Дисперсия внутри исследований в свою очередь определяется объемом выборки и рядом других характе­

ристик исследования.

При нулевой дисперсии между исследованиями можно ис­

пользовать модель фиксированных (постоянных) эффектов. В этом

случае предполагается, что изучаемое вмешательство во всех ис-

257

Статистический анализ медицинских данных ".

следованиях имеет одну и ту же эффективность, а выявляемые различия между исследованиями обусловлены только дисперсией

внутри исследований. В этой модели пользуются методами Man-

tel-Haenszel и Peto [40, 41].

Модель случайных эффектов предполагает, что эффективность

изучаемого вмешательства в разных исследованиях может быть

разной. Данная модель учитывает дисперсию не только внутри одного исследования, но и между разными исследованиями. В этом случае суммируются дисперсии внутри исследований и дис­ персия между исследованиями. В модели случайных эффектов

чаще всего применяют метод DerSimonian и Laiгd [42] , позво­

ляющий оgенить дисперсию между исследованиями.

IJелью мета-анализа непрерывных данных обычно является

представление точечных и интервальных (95'/"0 ДИ) оgенок обоб­

щенного эффекта вмешательства.

Существует таюке ряд других подходов к выполнению мета­ анализа: байесовский мета-анализ, кумулятивный мета-анализ,

многофакторный мета-анализ, мета-анализ выживаемости (пе­ речисленные методы пока не представлены в ППП RevMan вер­

сии 3.0).

Байесобский мета-анализ позволяет рассчитать априорные вероятности эффективности вмешательства с учетом косвенных данных. Такой подход особенно эффективен при малом числе

анализируемых исследований. Он обеспечивает более точную оgен­

ку эффективности вмешательства в модели случайных эффектов за счет объяснения дисперсии между разными исследованиями.

Кумумтибный мета-анализ - частный случай байесов­

скоrо мета-анализа - пошаговая проgедура включения результа­

тов исследований в мета-анализ по одному в соответствии с ка­

ким-либо' принgипом (в хронологической последовательности, по

мере убывания методологического качества исследования и т.д.). Он позволяет рассчитывать претестовые (априорные) и послете­ стовые (апостериорные) вероятности в итераgионном режиме

по мере включения исследований в анализ.

Регрессионный мета-анализ (логистическая регрессия, рег­ рессия взвешенных наименьших квадратов, модель Кокса и др.)

используется при СУIIJественной гетерогенности результатов ис­ следоваJµ'!Й. Он позволяет учесть влияние нескольких характери­

стик исследования (например, размера выборки, дозы препара­ та, способа его введения, характеристик больных и др.) на ре-

258

Глава 16. Объединение результатов...

зультаты испытаний вмешательства. Результаты регрессионного

мета-анализа обычно представляют в виде коэффиgиента накло­

на с указанием ДИ.

Следует заметить, что мета-анализ может выполняться для

обобщения результатов не только контролируемых испытаний

медиgинских вмешательств, но и когортных исследований (на­

пример, исследований факторов риска). Однако при этом следу­

ет учитывать высокую вероятность возникновения систематиче­

ских ошибок.

Особый вид мета-анализа - обобщение оgенок информа­

тивности диагностических методов, полученных в разных иссле­

дованиях. IJель такоi:о мета-анализа - построение характери­

стической кривой взаимной зависимости чувствительности и спе­ gифичности тестов (RОС-кривой) с использованием взвешенной

линейной регрессии.

После получения обобщенной оgенки величины эффекта воз­ никает необходимость определить ее устойчивость. Для этого выполняется так называемый анализ чувствительности. Одним из способов его проведения является сопоставление результатов,

получаемых в двух моделях -фиксированных и случайных эф­

фектов. Во второй модели результаты обычно бывают статистиче­ ски менее значимыми. Другой способ анализа чувствительности

-исключение того или иного исследования из анализа и пере­

счет результатов с последующей оgенкой гетерогенности резуль­

татов по критерию х2•

Существуют таюке способы оценки полноты выявления включенных в мета-анализ исследований. Обычно неполно­ та выявления связана с возникновением систематической ошиб­ ки, связанной с преимущественным опубликованием положитель­ ных результатов исследований (результатов, описывающих ста­ тистически значимые различия групп). Для качественной оgенки наличия такой систематической ошибки мета-анализа обычно при­

бегают к построению воронкообразной диаграммы рассеяния ре­

зультатов отдельных исследований в координатах (величина эф­

фекта, размер выборки). При полном выявлении исследований эта диаграмма должна быть симметричной. Вместе с тем сущест­

вуют и формальные методы оgенки существующей асимметрии. Результаты мета-анализа обычно представляются графиче<1:ки (точечные и интервальные оgенки величин эффектов каждого из

включенных в мета-анализ исследований; пример на рис. 16.1) и

259