2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Справочник_хирурга_Раны_и_раневая_инфекция_Абаев_Ю_К

терицидное действие, особенно его суммирование при одновременном назначении нескольких препаратов, затрагивает и процессы жизнедеятельности макроорганиз­ ма. Исключение составляют Р-лактамные антибиотики, обладающие минимальной токсичностью. Именно развитие этого класса препаратов в последние 15 лет обус­ ловило появление в клинической практике антибиотиков-карбапенемов с необы­ чайно широким спектром антимикробного действия, во многих случаях пригодных для монотерапии тяжелых инфекций.

Наиболее изученным представителем группы карбапенемов является тиенам (имипенем/циластатин). Данный препарат обладает повышенной устойчивостью к плазмидным и хромосомальным Р-лактамазам микроорганизмов. Спектр антимик­ робного действия тиенама включает большинство клинически значимых граположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных возбудителей. Собствен­ но антимикробное начало тиенама — имипенем — не метаболизируется в организ­ ме и экскретируется почками, где разрушается ферментом дегидропептидазой-1. Однако был создан высокоспецифичный ингибитор этого фермента циластатин, ко­ торый не обладает антибактериальной активностью, но обусловливает выделение до 70% имипенема в активной форме и имеет сходную с ним фармакокинетику. Именно поэтому имипенем выпускается в сочетании с циластатином (1:1).

Помимо указанных выше тиенам обладает еще рядом свойств, выгодно отличаю­ щих его от других Р-лактамных антибиотиков:

•выраженный постантибиотический эффект против грамотрицательных бак­ терий;

•подавление высвобождения эндотоксина бактериями;

•низкая частота приобретенной устойчивости;

•отсутствие перекрестной резистентности с пенициллинами и цефалоспоринами;

•отсутствие подавляющего действия на иммунную систему;

•малая концентрация в желудочно-кишечном тракте, что исключает развитие дисбактериоза в кишечнике.

Активность тиенама против широкого спектра патогенных микроорганизмов де­ лает его особенно эффективным при проведении монотерапии полимикробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекций, первичной терапии до определения бактериальных возбудителей. Он эффективен во многих случаях при инфекциях, возбудители которых устойчивы к цефалоспоринам П-Ш поколений, аминогликозидам, пенициллинам широкого спектра действия.

Назначать тиенам предпочтительнее, чем комбинации антибактериальных средств, опасных с точки зрения развития побочных эффектов и увеличивающих затраты на лечение, в следующих случаях:

•при внутрибольничных инфекциях, вызванных множественно-резистентны­ ми микроорганизмами;

•при полимикробных инфекциях (сочетание грамотрицательной аэробной флоры и анаэробов) мягких тканей, костей у больных с иммунодефицитом;

•при неэффективном эмпирической антибактериальном лечении.

Как известно, эндотоксин является одним из основных факторов, вызывающих гемодинамические расстройства, вплоть до инфекционно-токсического шока, выз­ ванного грамотрицательной флорой. Тиенам, значительно снижая высвобождение эндотоксина бактериями, блокирует эндотоксемию и связанные с ней нарушения кровообращения. Препарат эффективен и безопасен в педиатрии, включая детей 1 года жизни.

Тиенам не является средством «глубокого» резерва (как, например, ванкомицин), но его, как и другие карбапенемы, следует применять по строгим показаниям. Такая тактика может предупредить развитие устойчивости микроорганизмов, хотя более чем за 15-летний период применения тиенама за рубежом не отмечено возникнове­ ния к нему резистентных форм. При определении показаний к назначению тиенама следует учитывать, что он менее активен, чем ванкомицин, в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков. Он действует синергически с аминогликозидами против некоторых штаммов Ps. aeruginosa. Основное противопоказание к при­ менению тиенама — повышенная чувствительность к любому из его компонентов.

Новым представителем карбапенемовых антибиотиков является меропенем (меронем). Он относительно устойчив к инактивирующему действию почечной дегидропептидазы и не требует комбинирования его с ингибитором этого фермента циластатином. Как и другие карбапенемовые антибиотики, меропенем имеет очень широкий спектр антибактериального действия и превосходит их по активности в отношении возбудителей кишечной группы, некоторых анаэробов, уступая тиенаму по активности против грамположительных кокков.

Для определения роли меропенема в современной антибиотикотерапии ране­ вых инфекций требуется накопление клинического опыта. Вероятно, его ценность будет заключаться в возможности применения для эмпирической монотерапии тя­ желых инфекций, вызванных множественнорезистентными возбудителями.

Макролидные антибиотики: эритромицин, рокситромицин (рулид), кларитромицин (клацид), диритромицин (динабак), флуритромицин; азитромицин (сумамед), спирамицин (ровамицин), джозамицин (вильпрафен), мидекамицин (макропен), лейкомицин, рокитамицин, миокамицин, обладая высокой активностью против внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы), имеют огра­ ниченные показания для применения при тяжелых хирургических инфекциях, если только они не вызваны стрептококками группы A (Str. pyogenes).

При местном характере гнойной инфекции в ряде случаев можно обойтись без назначения антибиотиков или достаточно применения одного препарата. Антибио­ тики больным этой группы назначают в средних суточных дозах до купирования воспалительных явлений. В случаях ограниченных нагноительных процессов целе­ сообразно использование таблетированных или капсулированных форм препара­ тов, а также внутримышечное введение.

При обширных гнойных очагах, сепсисе необходимо повышать дозы антибиоти­ ков до максимальных и применять их в комбинации (2-3 препарата) по чувстви­ тельности микрофлоры. Для лечения генерализованных форм раневой инфекции

показан внутривенный способ введения, позволяющий создать и длительно поддер­ живать на нужном уровне концентрацию антибиотика.

Также необходимо назначение антибиотиков, не только клинически высоко­ эффективных, быстро проникающих в очаг воспаления, но и дифференцированно влияющих на иммунную систему. Так/ клиндамицин, линкомицин, эритромицин, ципрофлоксацин и рифампицин стимулируют опсонофагоцитарную систему им­ мунитета. Действие цефазолина, цефотаксима, цефоперазона, а также гентамицина индифферентно, причем существенных различий в эффектах между цефалоспоринами I и III генерации не выявляется. Левомицетин, полимиксин, ампицил­ лин угнетают опсонофагоцитарную систему иммунитета. Карбенициллин и азлоциллин вызывают разнонаправленное действие, что требует индивидуального подхода к их назначению.

На ранних этапах лечения тяжелых, генерализованных форм раневой инфекции (1-6 сут), когда имеют место иммунодепрессия и снижение резервного потенциала нейтрофилов, антибактериальную терапию целесообразно начинать с (3-лактамных антибиотиков. Препаратами выбора являются уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин) в комбинации с метронидазолом; возможно назначе­ ние карбенициллина или цефалоспоринов I генерации, а также полусинтетических пенициллинов в комбинации с ингибиторами лактамаз (амоксиклав, уназан).

На следующем этапе (7-14 сут), когда эффективность лечения во многом опре­ деляет исход патологического процесса, целесообразно назначение цефалоспори­ нов III генерации, обладающих широким спектром антимикробного действия, высо­ кой эффективностью и относительной индифферентностью по отношению к иммун­ ной системе.

В последующем периоде (15-21 сут), на протяжении которого происходит уве­ личение резервного потенциала нейтрофилов, предпочтительно применение клиндамицина, линкомицина, рифампицина, ципрофлоксацина, эритромицина и азолипидов в виде монотерапии или в комбинации с аминогликозидами в зависимости от чувствительности возбудителя и локализации гнойно-септического очага. Это свя­ зано со стимулирующим влиянием указанных препаратов на опсонофагоцитарную систему иммунитета и более легким проникновением антимикробного агента в очаг воспаления. Желательно исключение из антимикробной терапии полимиксина, левомицетина и вибромицина, поскольку они угнетают опсонофагоцитарную систему иммунитета и утяжеляют течение гнойно-септических процессов.

Длительность лечения зависит от тяжести инфекции: при местном гнойном про­ цессе достаточно введения антибиотиков в течение 5-12 сут, при сепсисе терапия длится не менее 4-8 недель. Ранняя отмена антибактериальной терапии до дости­ жения стойкого клинического эффекта может привести к рецидиву или затяжному течению заболевания и значительно осложнить дальнейшее лечение.

Следует осторожно подходить к такому простому тактическому решению, как значительное превышение обычных суточных доз антибиотиков при тяжелом тече­ нии хирургической инфекции, вызванной микрофлорой, мало чувствительной к

данным антибиотикам. Единственный смысл предельного увеличения дозы — со­ здание надежных бактериостатических концентраций антибиотика, активного в от­ ношении данного возбудителя при труднодоступных очагах или при циркуляции его в крови. Ставка на вероятность подавления резистентных микробных штаммов, расширение спектра действия антибиотика за счет мегадозы, во многих случаях не­ состоятельна. Такая тактика ведет лишь к потере времени, в связи с чем отсрочен­ ный переход на более активный препарат дает значительно более скромные ре­ зультаты и может стоить больному жизни.

В стратегическом плане необходимо принять во внимание, что увеличение дозы антибактериального препарата, неадекватного задаче проводимой антибиотикоте­ рапии, усиливает не столько терапевтический эффект, сколько индукцию (3-лакта- маз и других факторов приобретенной химиорезистентности возбудителей, возрас­ тает частота микробных мутаций, а в ослабленном организме больного возможна интенсивная селекция возбудителей и суперинфекция широкоустойчивыми штам­ мами условнопатогенных бактерий или грибами. После начального периода клини­ ческой эффективности такой антибиотикотерапии инфекционное осложнение, как правило, рецидивирует. Эту особенность следует учитывать при хирургической ин­ фекции мягких тканей и костно-суставного аппарата.

Предупреждение и подавление хирургической инфекции сводится не только к антибиотикотерапии. Требуется проведение интенсивной терапии, программа которой должна включать в себя весь комплекс лечебных мероприятий по улуч­ шению крово- и лимфообращения в инфицированных тканях и органах, обеспе­ чение достаточной оксигенации, что необходимо для функционирования сис­ темных и местных механизмов противоинфекционной защиты. Необходимо так­ же проведение мероприятий, направленных на поддержание водно-электролит­ ного баланса и преодоление белково-энергетической недостаточности, профи­ лактику тромбофилии.

Успешно проводимая на таком фоне интенсивная антибактериальная терапия позволяет в 3-4 раза сократить частоту раневых и органных инфекционных ослож­ нений, уменьшить вероятность и тяжесть системной воспалительной реакции и сеп­ сиса, а также необходимость повторных хирургических санаций, улучшить резуль­ таты лечения больных и снизить общие расходы на лечение.

Антибиотикотерапия при укушенных ранах

Назначение антибактериальной терапии при укушенных ранах имеет некото­ рые особенности. Учитывая аэробно-анаэробный характер инфекции в подавляю­ щем большинстве случаев укушенных ран, необходимо отметить низкую чувстви­ тельность основных возбудителей к оксациллину, цефалоспоринам I поколения, макролидам, ко-тримоксазолу. Наибольшую чувствительность основные этиологи­ чески значимые возбудители проявляют к ингибиторзащищенным пёнициллинам (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и др.).

Спрофилактической целью, а также при терапии легких и среднетяжелых уку­ шенных ран используется пероральный прием антибиотиков. При тяжелых повреж­ дениях, требующих госпитализации, проводится ступенчатая терапия.

Спрофилактической целью проводятся 3-4-дневные курсы антибиотикотерапии. При развитии целлюлита или абсцесса длительность антибактериальной тера­ пии колеблется от 10 до 14 сут. Курс терапии при септическом артрите и остеомие­ лите составляет 3-4 недели.

Типичные ошибки при проведении антибиотикотерапии укушенных ран:

•неправильный выбор препарата — цефалоспорины I поколения, оксациллин, эритромицин не действуют на пастереллу (P. multocida); фторхинолоны нельзя применять у детей; ко-тримоксазол не рекомендуется как препарат выбора, поскольку может вызывать различные побочные (в том числе токси- ко-аллергические) реакции;

•неверный путь введения — только парентеральное введение излишне инвазивно и дорогостояще; основу терапии в амбулаторных условиях может и

должен составлять пероральный прием, даже в стационаре при тяжелых фор­ мах инфекций после укусов по мере улучшения состояния также следует пе­ реходить на пероральный прием (ступенчатая терапия).

Антибиотикотерапия анаэробной инфекции

При лечении анаэробной инфекции, наряду с хирургическим вмешательством, необходимым компонентом лечения является своевременная антибактериальная терапия. Эпидемиологические данные указывают, что примерно с 1977 г. отмечает­ ся повышение устойчивости анаэробных бактерий к тетрациклину, эритромицину, пенициллину, ампициллину, амоксициллину, тикарциллину, имипенему, метронидазолу, хлорамфениколу и др.

Исторически пенициллин G широко используется для лечения смешанных ин­ фекций. Однако анаэробы, особенно бактерии группы Bacteroides fragilis, обладают способностью продуцировать (3-лактамазу и разрушать пенициллин, что снижает его терапевтическую эффективность. Он обладает низкой или средней токсичнос­ тью, незначительным эффектом на нормальную микрофлору, но имеет слабую ак­ тивность в отношении анаэробов, продуцирующих (3-лактамазу. Кроме того, он ока­ зывает ограниченное воздействие на аэробные микроорганизмы. Полусинтетичес­ кие пенициллины (нафлацин, оксацидлин, клоксациллин и диклоксациллин) менее активны и неадекватны для лечения анаэробной инфекции.

Тетрациклины характеризуются минимальным эффектом на нормальную микро­ флору. Ранее они были препаратами выбора, так как практически все анаэробы были чувствительным к ним, однако начиная с 1955 г. отмечается нарастание ус­ тойчивости к препаратам данной группы. Доксициклин и моноциклин являются бо­ лее активными среди них, однако значительное число анаэробов устойчиво и к этим антибиотикам.

Хлорамфеникол оказывает выраженное действие на нормальную микрофлору. Этот препарат исключительно эффективен в отношении бактерий группы В. fragilis, хорошо проникает в жидкости и ткани организма, обладает средней активностью в отношении других анаэробов. Однако хлорамфеникол обладает рядом недостат­ ков — угнетает кроветворение и может вызывать дозонезависимую апластическую анемию. В настоящее время применение хлорамфеникола для лечения анаэробной инфекции существенно снизилось в связи с боязнью развития побочных гематоло­ гических эффектов, а также и появлением новых эффективных препаратов.

Клиндамицин является 7(5)-хлортдезоксипроизводным линкомицина. Хими­ ческая модификация молекулы линкомицина привела к появлению нескольких преимуществ: лучшее всасывание из желудочно-кишечного тракта, восьмикрат­ ное повышение активности против аэробных грамположительных кокков, расши­ рение спектра активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий, а также простейших (токсоплазм и плазмодиев). В отношении грамотрицательных аэробных бактерий, клебсиелл, кишечной па-

лочки, протея, энтеробактера, шигелл, серраций, палочки сине-зеленого гноя этот антибиотик неактивен.

Грамположительные анаэробные кокки, в том числе все виды пептококков, пептострептококков, а также пропионобактерии, бифидумбактерии и лактобациллы в целом высокочувствительны к клиндамицину. Чувствительны к нему и клинически значимые клостридии — CI. perfringens, CI. tetani и др.

Грамотрицательные анаэробы-бактероиды, фузобактерии и вейлонеллы также высокочувствительны к клиндамицину. Он хорошо распределяется во многих тка­ нях и биологических жидкостях, в результате чего в большинстве из них достига­ ются терапевтические концентрации препарата. Клиндамицин концентрируется в нейтрофилах и макрофагах и повышает их фагоцитарную активность, стимулирует хемотаксис, подавляет продукцию некоторых бактериальных токсинов. Является препаратом выбора при лечении анаэробной инфекции.

Метронидазол — химиотерапевтический препарат, характеризуется очень низ­ кой токсичностью, является бактерицидным в отношении анаэробов, не инактивируется (3-лактамазами бактероидов. К нему высокочувствительны бактероиды, од­ нако некоторые анаэробные кокки и анаэробные грамположительные бациллы мо­ гут быть устойчивыми. Метронидазол неактивен в отношении аэробной микрофло-

.ры и при лечении смешанной инфекции его необходимо комбинировать с аминогликозидами. Может вызывать транзиторную неитропению. Является препаратом выбора при лечении анаэробной инфекции.

Цефокситин имеет низкую и среднюю токсичность и, как правило, не инактивируется (3-лактамазой бактероидов. Устойчивость бактерий группы В. fragilis к цефокситину колеблется в пределах от 2 до 13%.

Цефотетан более активен в отношении грамотрицательных анаэробных микро­ организмов в сравнении с цефокситином. Однако установлено, что от 8 до 25% штаммов В. fragilis являются устойчивыми к нему.

Цефметазол по спектру действия подобен цефокситину и цефотетану, однако более активен, чем цефокситин, но менее активен, чем цефотетан.

Цефаперазон характеризуется низкой токсичностью, более высокой активнос­ тью в сравнении с тремя вышеприведенными препаратами, но к нему выявлено от 15 до 28% устойчивых штаммов анаэробных бактерий.

Цефтизоксим является безопасным и эффективным препаратом для лечения ин­ фекции нижних конечностей у больных диабетом.

Меропенем — новый карбапенем. Он в 2-4 раза активнее имипенема в отно­ шении аэробных грамотрицательных микроорганизмов, но имеет меньшую актив­ ность против стафилококков, некоторых стрептококков и энтерококков. Его ак­ тивность в отношении грамположительных анаэробных бактерий подобна актив­ ности имипенема.

Разработка ингибиторов (3-лактамаз (клавуланата, сульбактама, тазобактама, циластатина) является перспективным направлением и позволяет использовать новые (3-лактамные агенты под защитой от гидролиза при их одновременном введении:

•амоксициллин-клавулановая кислота — имеет больший спектр антимикроб­ ной активности, чем амоксициллин;

•тикарциллин-клавулановая кислота — расширяет спектр антимикробной ак­ тивности антибиотика против (3-лактамазапродуцирующих бактерий, таких как стафилококки, клебсиеллы, и анаэробов, включая бактероиды;

•ампициллин-сульбактам — при комбинации в соотношении 1:2 их спектр су­ щественно расширяется и включает стафилококки, клебсиеллы и большинство анаэробных бактерий. Только 1% бактероидов, устойчив к такой комбинации;

•цефаперазон-сульбактам — в соотношении 1:2 также значительно расширяет спектр антибактериальной активности;

•пиперациллин-тазобактам. Тазобактам является новым (3-лактамным ингиби­ тором, действующим на многие (3-лактамазы. Он более стабилен, чем клавулановая кислота. Эта комбинация может рассматриваться как препарат для эм­ пирической монотерапии тяжелых полимикробных инфекций, в том числе и анаэробной инфекции мягких тканей;

•имипенем-циластатин. Имипенем является представителем нового класса ан­ тибиотиков, известных как карбапенемы. Применяется в комбинации с циластатином в соотношении 1:1. Их эффективность подобна комбинации юйш- дамицин-аминогликозиды в лечении смешанной анаэробной хирургической инфекции.

Начальная терапия анаэробной и смешанной инфекции должна быть эмпиричес­ кой. Она основывается на специфической природе инфекций и определенном спектре микрофлоры при данной инфекции. Необходимо принимать в расчет предыдущее применение антимикробных препаратов, которые могли модифицировать индигенную микрофлору и микрофлору очага, а также результаты окраски по Граму. Следую­ щим шагом должна быть ранняя идентификация доминантной микрофлоры. Инфор­ мация о спектре видовой антибактериальной чувствительности доминантной микро­ флоры позволяет оценить адекватность первоначально выбранной схемы лечения.

Наиболее эффективными антианаэробными препаратами являются представи­ тели группы 5-нитроимидазола — метронидазол, тинидазол, орнидазол, а также клиндамицин. Эффективность лечения анаэробной инфекции мягких тка­ ней только метронидазолом составляет 76-87%, тинидазолом —78-91%. Сочетание имидазолов с аминогликозидами, цефалоспоринами I—II поколения увеличивает ча­ стоту успешного лечения до 90-95%. Значительная роль в лечении анаэробной ин­ фекции принадлежит клиндамицину.

Антибиотикотерапия экстренно-эмпирическая и прицельно-завершающая

Лечение раневой инфекции должно быть начато как можно раньше, еще до по­ лучения окончательных выводов по изучению микрофлоры из очага воспаления. Соответственно этому химиотерапия хирургической инфекции нередко проводится в два этапа: экстренноэмпирически и прицелънозавершающе.