2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Медицинская_микробиология,_вирусология_и_иммунология_1_том
.pdf
224 Глава 7
соединений мышьяка. В 1935 г. Г. Домагк предложил пронтозил (красный стрептоцид) для лечения бактериальных инфекций. Дей ствующим началом пронтозила являлся сульфаниламид, который высвобождался при разложении пронтозила в организме.
С тех пор создано много разновидностей антибактериальных, противовогрибковых, противопротозойных синтетических хи миотерапевтических лекарственных средств разного химического строения. В настоящее время для конструирования новых синте тических антимикробных лекарственных средств ведется постоян ный целенаправленный поиск у микробов таких белков, которые могли бы стать новыми мишенями, обеспечивающими принцип избирательности действия этих препаратов.
К наиболее значимым группам широко применяемых синте тических препаратов, активных против клеточных форм микро
организмов, относятся сульфаниламиды, нитроимидазолы, хинолоны/фторхинолоны, оксазолидиноны, нитрофураны, имидазолы
и многие другие (противотуберкулезные, противосифилитические, противомалярийные и т.п.).
Особую группу составляют синтетические противовирусные пре параты (см. раздел 7.6).
Сульфаниламиды. Бактериостатики, обладают широким спек тром активности, включая стрептококки, нейссерии, гемофильные палочки. Основу молекулы этих препаратов составляет параами ногруппа, поэтому они действуют как аналоги и конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая не обходима бактериям для синтеза фолиевой (тетрагидрофолиевой) кислоты — предшественника пуриновых и пиримидиновых осно
ваний. Роль сульфаниламидов в лечении инфекций в последнее время снизилась, так как существует много устойчивых штаммов, серьезны побочные эффекты и активность сульфаниламидов в це
лом ниже, чем у антибиотиков. Единственным препаратом этой группы, который продолжает достаточно широко использоваться в клинической практике, является ко-тримоксазол и его аналоги.
Ко-тримоксазол (бактрим, бисептол) — комбинированный пре парат, который состоит из сульфаметоксазола и триметоприма. Триметоприм блокирует синтез фолиевой кислоты, но на уровне другого фермента. Оба компонента действуют синергически, по
тенцируя действие друг друга. Действует бактерицидно. Применя ют при инфекциях мочевого тракта, вызванных грамотрицатель
ными бактериями.
Антимикробные химиотерапевтические препараты |
227 |
7.2.1. Ингибиторы синтеза и функций клеточной |
|
стенки бактерий |
|
Важнейшими группами антимикробных препаратов, |
избира |
тельно действующих на синтез клеточной стенки бактерий, явля ются Р-лактамы, гликопептиды и липопептиды.
Пептидогликан — основа клеточной стенки бактерий. Синтез предшественников пептидогликана начинается в цитоплазме. За тем они транспортируются через ЦПМ, где происходит их объеди нение в гликопептидные цепи (эту стадию ингибируют гликопепти ды путем связывания с D-аланином). Образование полноценного пептидогликана происходит на внешней поверхности ЦПМ. Этот этап включает в себя процесс образования поперечных сшивок гетерополимерных цепей пептидогликана и совершается при уча стии белков-ферментов (транспептидаз), которые называют пени-
циллинсвязывающими белками (ПСБ), так как именно они служат мишенью для пенициллина и других р-лактамных антибиотиков.
Ингибирование ПСБ приводит к накоплению в бактериальной клетке предшественников пептидогликана и запуску системы ау
толиза. В результате действия аутолитических ферментов и уве личения осмотического давления цитоплазмы происходит лизис бактериальной клетки.
Действие липопептидов направлено не на синтез пептидогли
кана, а на формирование канала в клеточной стенке при необ ратимом соединении гидрофобной части молекулы липопептида с клеточной мембраной грамположительных бактерий. Образова ние такого канала приводит к быстрой деполяризации клеточной мембраны из-за выхода калия и, возможно, других ионов, содер
жащихся в цитоплазме, в результате чего также наступает гибель бактериальной клетки.
7.2.2. Ингибиторы синтеза белка у бактерий
Мишенью для этих препаратов являются белоксинтезируюшие
системы прокариот, которые имеют отличия от рибосом эукариот, что обеспечивает селективность действия этих препаратов. Синтез
белка — многоступенчатый процесс, где задействовано множество ферментов и структурных субъединиц. Известны несколько точекмишеней, на которые способны воздействовать препараты этой группы в процессе биосинтеза белка.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Антимикробные химиотерапевтические препараты |
229 |
Сульфаниламиды — структурные аналоги ПАБК — могут конку рентно связываться и ингибировать фермент, который нужен для перевода ПАБК в фолиевую кислоту — предшественник пурино вых и пиримидиновых оснований. Эти основания необходимы для синтеза нуклеиновых кислот.
7.2.4. Ингибиторы синтеза и функций ЦПМ
Число антибиотиков, специфически действующих на мембраны бактерий, невелико. Наиболее известны полимиксины (полипеп тиды), к которым чувствительны только грамотринательные бак
терии. Полимиксины лизируют клетки, повреждая фосфолипиды клеточных мембран. Из-за токсичности их применяют лишь для
лечения местных процессов и не вводят парентерально. В настоя щее время на практике не используют.
Противогрибковые препараты (антимикотики) повреждают эрго стеролы ЦПМ грибов (полиеновые антибиотики) и ингибируют один из ключевых ферментов биосинтеза эргостеролов (имидазолы).
7.2.5. Побочное воздействие на микроорганизмы
Применение антимикробных химиопрепаратов не только оказы вает на микробы прямое угнетающее или губительное воздействие, но и может привести к формированию атипичных форм микробов (например, к образованию L-форм бактерий) и персистирующих форм микробов. Широкое использование антимикробных лекар
ственных средств приводит также к формированию антибиотикозависимости (редко) и лекарственной устойчивости — антибиотикорезистентности (достаточно часто).
7.3.Лекарственная устойчивость бактерий
Впоследние годы значительно увеличилась частота выделения
микробных штаммов, устойчивых к действию антибиотиков. Антибиотикорезистентность — это устойчивость микробов к
антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать ре
зистентными, если они не обезвреживаются такими концентра циями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность к антибиотикам может быть природной и приоб ретенной.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
230 |
Глава 7 |
7.3.1. Природная устойчивость |
|
Природная устойчивость — врожденный видовой |
признак ми |
кроорганизма. Она связана с отсутствием мишени для конкретного антибиотика или ее недоступностью. В этом случае использование данного антибиотика с лечебной целью нецелесообразно. Некото
рые виды микробов исходно устойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мише ни, например микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому
нечувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уров не, или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата, например грамотрицательные микробы менее проницае мы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет узкие поры.
7.3.2. Приобретенная устойчивость
Приобретенная устойчивость характеризуется способностью от
дельных штаммов микроорганизмов выживать при концентрациях антибиотиков, способных ингибировать основную часть микробной популяции данного вида. При дальнейшем распространении анти
биотикорезистентных штаммов они могут стать преобладающими. Начиная с 40-х годов XX века, когда антибиотики стали вне
дряться в медицинскую практику, бактерии стали чрезвычайно быстро приспосабливаться, постепенно формируя устойчивость ко всем новым препаратам. Приобретение резистентности — это
биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроор
ганизмов к условиям внешней среды. К химиопрепаратам могут адаптироваться не только бактерии, но и остальные микробы — от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема
формирования и распространения лекарственной резистентности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций,
вызываемых так называемыми госпитальными штаммами, у ко
торых, как правило, наблюдается множественная устойчивость к разным группам антимикробных химиотерапевтических препара тов (так называемая полирезистентность).
7.3.3. Генетические основы приобретенной резистентности
Устойчивость к антимикробным препаратам определяется и поддерживается генами, обусловливающими резистентность, и
Антимикробные химиотерапевтические препараты |
231 |
условиями, способствующими их распространению в микробных
популяциях. Эти гены могут быть локализованы как в бактериаль
ной хромосоме, так и в плазмидах, а также могут входить в состав профагов и мобильных генетических элементов (транспозонов). Транспозоны осуществляют перенос генов, обусловливающих ре зистентность с хромосомы на плазмиды и обратно, а также пере нос между плазмидами и бактериофагами.
Возникновение и распространение приобретенной устойчиво сти к антимикробным препаратам обеспечивается генотипической изменчивостью, связанной в первую очередь с мутациями. Му
тации происходят в геноме микробов независимо от применения антибиотика, т.е. сам препарат не влияет на частоту мутаций и
не является их причиной, но служит фактором отбора, посколь ку в присутствии антибиотика происходит селекция устойчивых особей, тогда как чувствительные погибают. Далее резистентные клетки дают потомство и могут передаваться в организм следую щего хозяина (человека или животного), формируя и распростра няя резистентные штаммы. Предполагается также существование так называемой коселекции, т.е. селективного давления не только
антибиотиков, но и других факторов.
Таким образом, приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в популяции бактерий в ре
зультате:
• мутаций в геноме бактериальной клетки с последующей се
лекцией (т.е. отбором) мутантов, особенно активно такая се лекция идет в присутствии антибиотиков;
• переноса трансмиссивных плазмид резистентности (R-плазмид). При этом некоторые плазмиды могут переда
ваться между бактериями разных видов, поэтому одни и те же
гены резистентности можно встретить у бактерий, таксономи чески далеких друг от друга (например, одна и та же плазмида
может быть у грамотрицательных бактерий, у гонококка, ре зистентного к пенициллину, и у гемофильной палочки, рези
стентной к ампициллину);
• переноса транспозонов, несущих гены резистентности. Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким образом далее гены резистентности могут передаваться дочер ним клеткам или при передаче плазмид другим бактериямреципиентам;
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
