2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант
.pdfInfect Dis 2000; 182:1417; Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2147; Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:265), хотя клинические исследова-
ния показывают, что противобактериальная активность препарата in vivo значительно выше, чем в экспериментах in vitro. Тем не менее, сообщалось о повышенной частоте вспышек пневмококковой бактериемии (Clin Infect Dis 2002; 35:556).
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Биодоступность: 50–55%.
Т1/2: 4–7 часов.
Выведение: быстро метаболизируется в печени при первом прохождении до 14-гидроксикларитромицина; выводится почками.
Коррекция дозы при почечной недостаточности: при клиренсе креатинина <30 мл/мин назначают половину обычной дозы или увеличивают интервал между приемами препарата в 2 раза.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: расстройство ЖКТ — 4% (по сравнению с 17% при применении эритромицина); увеличение активности трансаминаз — 1%; головная боль — 2%; псевдомембранозный колит — редко.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Кларитромицин является одно-
временно субстратом и ингибитором изофермента системы цитохрома CYP3A4. Он повышает уровни рифабутина на 56%, а рифабутин снижает уровни кларитромицина на 50%. При одновременном применении может потребоваться снизить дозу рифабутина и повысить дозу кларитромицина или заменить кларитромицин на азитромицин. Кларитромицин не следует комбинировать с рифампицином, триметрексатом, производными алкалоидов спорыньи, карбамазепином (Тегретолом), циза-
придом (Пропульсидом), пимозидом (Орапом). Повышение уровней
пимозида и цизаприда может привести к развитию угрожающих жизни нарушений сердечного ритма. Одновременное применение кларитромицина с атазанавиром сопряжено с риском удлинения корригированного интервала QT. (По этой причине следует либо назначать кларитромицин в половинной дозе, либо заменить кларитромицин на азитромицин, который не вступает в клинически значимые взаимодействия с этими лекарственными средствами.) Кларитромицин может повышать уровень субстратов изофермента CYP3A4 в сыворотке крови. См. в таблице 5.11 описание лекарственных взаимодействий и указания по коррекции доз при одновременном применении кларитромицина с ННИОТ и ИП.
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
2007 © Джон Бартлетт |
199 |
Таблица 5.13. Результаты клинических исследований POWER-1 и POWER-2 через 48 недель
|
|
|
|
|
DRV/r |
|
ИП сравнения |
|
|
|
|
|
|
|
|
N = 131 |
|
N = 124 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Исходно: |
|
Вирусная нагрузка ВИЧ, log10 копий/мл |
4,6 |
|
4,5 |
|
|
||
|
|
|
(среднее значение) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Кол-во CD4, мкл-1 (среднее значение) |
153 |
|
163 |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
>3 основных мутаций резистентности к ИП |
54% |
|
62% |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Результаты |
Вирусная нагрузка <50 копий/мл |
45%* |
|
11% |
|
|
|||
|
(через 48 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
недель): |
|
Повышение кол-ва лимфоцитов CD4 |
|
+92 мкл-1 |
|
+17 мкл-1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Прекращение терапии из-за развития |
|
7% |
|
5% |
|
|
|
|
|
|
побочных эффектов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* Значение p для разности величин показателей составляет ≤0,005. |
|
|
|
|
|
|
|||
|
Lazzarin A., XVI Международная конференция по СПИДу, Торонто, 2006 г., тезисы TUAB-0104 |
|
|
|
||||||
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Ни одна одиночная мутация резистентности к ИП не |
|
|||||||||
приводила к полной потере эффективности дарунавира. Уровень рези- |
|
|||||||||
стентности лучше всего определялся либо по количеству накопленных |
|
|||||||||
мутаций резистентности («Шкала дарунавира»), либо с помощью феноти- |
|
|||||||||
пирования на резистентность. Снижение противовирусной активности |
|
|||||||||
препарата in vitro и in vivo наблюдалось при перечисленных ниже комби- |
|
|||||||||
нациях мутаций резистентности к ИП. |
|
|
|
|
|
|
||||
В клиническом исследовании POWER сниженный вирусологический ответ |
|
|||||||||
наблюдался у пациентов, у штаммов ВИЧ которых перед началом приема |
|
|||||||||
дарунавира обнаруживались следующие мутации: 11I, 32I, 33F, 47V, 50V, |
|
|||||||||
54L/M, 73S, 76V, 84V, 89V (DeMeyer S, Европейский симпозиум по лекар- |
|
|||||||||
ственной устойчивости ВИЧ, Монте-Карло, март |
2006 года; |
|
||||||||
http://www.tibotec.com/content/congresses/www.tibotec.com/De_Meyer_TMC |
|
|||||||||
114.pdf). |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
В исследованиях POWER-1 и POWER-2 сравнение процентных долей |
|
|||||||||
пациентов с вирусологическим ответом на терапию через 48 недель от |
|
|||||||||
начала приема дарунавира в зависимости от количества мутаций рези- |
инфекции |
|||||||||
стентности к ИП показало, что среди пациентов с тремя и более мута- |
||||||||||
2006, тезисы 688). Наблюдалась сильная корреляция между вирусологи- |
||||||||||
циями резистентности частота вирусологического ответа на терапию |
|
|||||||||
дарунавиром была существенно снижена (см. таблицу 5.14a) (XLIV IDSA, |
|
|||||||||
ческим ответом и результатами исходного фенотипического исследова- |
ВИЧ- |
|||||||||
ния на резистентность вируса к дарунавиру (см. таблицу 5-14b). |
||||||||||
Клинические аспекты |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
|
|
|
207 |
|
|