6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

•наличие сопутствующих заболеваний;

•глубина и длительность нейтропении (степень нейтропении - см. ниже);

•повреждение анатомических барьеров (мукозиты, наличие установленных катетеров);

•угнетение Т- и В-клеточного иммунитета;

•иммуносупрессивная терапия.

Нейтропения - прямое следствие воздействия цитостатических препаратов. Существует прямая связь между глубиной нейтропении и риском инфекции: риск развития инфекции возрастает при уровне нейтрофилов менее 1000 клеток/мкл, стремительно увеличивается при уровне нейтрофилов менее 500 клеток/мкл. Бактериемия и бактериальный сепсис развиваются примерно у 10-20% пациентов с уровнем нейтрофилов менее 100 клеток/мкл. Восстановление иммунного статуса после ТГСК зависит от типа трансплантации (аллогенная или аутологичная), источника стволовых клеток (костный мозг, периферическая кровь, пуповинная кровь), а также от режима кондиционирования (миелоаблятивный, RIC, немиелоаблятивный). На риск инфекции влияет степень гистосовместимости между аллогенным донором и реципиентом (сиблинг, гаплоидентичный или неродственный донор). Немаловажны также тип профилактики РТПХ (ингибиторы кальциневрина или m-TOR, моноили поликлональные антитела, Т- деплеция), степень РТПХ и тип ее лечения. Вышеперечисленные факторы объясняют, почему после ТГСК иммунодефицит сохраняется месяцы, а иногда даже и годы. Существует прямая связь между типом иммунодефицита после ТГСК и вероятностью той или иной инфекции. В связи с этим посттрансплантационный период разделяют на три периода, для каждого из которых характерны свои преобладающие патогены-

возбудители инфекций (Maertens J. et al., 2011).

1. Ранняя нейтропеническая фаза (от 0 до +30-го дня).

Данный период продолжается от кондиционирования до приживления трансплантата. В тече-

ние этого времени пациент подвержен всем вышеперечисленным факторам риска инфекций. Хотя основными причинами инфекций являются нейтропения и повреждение анатомических барьеров (мукозиты, внутрисосудистые катетеры), клеточный и гуморальный иммунодефицит также имеют место, а у пациентов, подвергавшихся ТОТ,

Медицинские книги

@medknigi

важна так называемая функциональная аспления. В этот период основными возбудителями инфекций являются грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы рода Candida, Herpes simplex вирусы. Чаще всего у пациентов развиваются бактериемия, сепсис, пневмония, мукозит (стоматит, эзофагит, энтеропатия), синусит, парапроктит. Тип инфекций в этот период одинаков как для реципиентов аллогенных ГСК, так и аутологичных. Однако при аутологичной трансплантации тяжесть инфекций, как правило, менее выражена: длительность нейтропении короче. При аутотрансплантации риск инфекции, как правило, полностью нивелируется после восстановления кроветворения.

2. Промежуточная фаза (от +30 до +100-го дня). Вторая фаза начинается с момента приживления

трансплантата. К этому моменту нейтропения обычно завершается, разрешается мукозит, но инфекции центрального венозного катетера, иммунодефицит, функциональная аспления могут прогрессировать в связи с развитием РТПХ и ее лечением. Эти факторы благоприятствуют развитию вирусных и грибковых инфекций. В эту фазу нередко развиваются цитомегаловирусная, аденовирусная, полиомовирусная инфекции. Также нередки такие возбудители, как респираторносинцитиальный вирус, пневмоциста, Candida, аспергилла. Еще десятилетие назад ЦМВ-инфекция была одной из самых частых причин смертности после алло-ТГСК, однако благодаря своевременной диагностике и предупреждающему лечению смертность от ЦМВинфекции существенно снизилась. В последнее время широко распространен инвазивный аспергиллез, он встречается у 5-15% реципиентов после алло-ТГСК, до 60% из них погибают, несмотря на эффективность новых противогрибковых препаратов.

3. Поздняя посттрансплантационная фаза (после +100-го дня).

Инфекции, встречающиеся в этот период, чаще всего ассоциированы с наличием и тяжестью хронической РТПХ, которая препятствует нормальному восстановлению клеточного и гуморального иммунитета. Кроме того, у пациентов после ТГСК с применением в режимах кондиционирования ТОТ возможна также функциональная аспления. Наиболее частыми возбудителями инфекций в этот период

являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Aspergillus, Varicella zoster virus. В этот период существует тесная взаимосвязь степени

Медицинские книги

@medknigi

восстановления клеточного иммунитета с частотой инфекций. В частности, играет важную роль количество CD4+лимфоцитов в крови.

Хронология развития вероятных инфекций была впервые описана у пациентов после перенесенной миелоаблятивной ТГСК. Есть некоторые особенности развития инфекций при ауто-ТГСК и немиелоабля-

тивных алло-ТГСК. Так, например, после ауто-ТГСК бактериальные инфекции встречаются реже, переносятся менее тяжело. Тем не менее необходимо учитывать такие факторы, как стероидная терапия, лечение пуриновыми аналогами или моноклональными антителами (ритуксимаб, алемтузумаб) на предыдущих этапах лечения: в этих случаях тяжесть гипогаммаглобулинемии перед ауто-ТГСК значительно повышает риск развития инфекций, иногда до уровня аллогенных трансплантаций.

В последние годы широкое распространение получила алло-ТГСК с редуцированными режимами кондиционирования (RIC). Бактериальные инфекции, связанные с нейтропенией, мукозитами, при таких режимах стали встречаться реже, чем после обычной миелоаблятивной алло-ТГСК. Однако вирусные и грибковые инфекции встречаются не менее часто, так как эти пациенты, как правило, могут переносить тяжелую РТПХ. Кроме того, RIC-режим кондиционирования чаще выбирается для пожилых пациентов, соматический статус которых хуже. В целом связанная с инфекциями смертность по вышеперечисленным причинам остается существенной.

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

1. Ранняя (нейтропеническая) фаза.

Основной источник бактериальных инфекций у нейтропенических пациентов - нормальная эндогенная флора гастроинтестинального тракта, а именно грамотрицательные бактерии. Также нередко экзогенное распространение микроорганизмов через центральный венозный катетер, а именно грамположительная флора. Примечательно, что только 30-35% фебрильных эпизодов у нейтропенических пациентов имеют микробиологическое подтверждение. В остальных случаях бактериологических доказательств получить не удается. Микробный пейзаж со временем существенно изменился: если в начале 90-х годов преобладали грамположительные инфекции, в дальнейшем, в начале 2000-х, на первый план вышли грамнегативные инфекции. В последние же годы частота грамотрицательных и грамположительных инфекций

Медицинские книги

@medknigi

приблизительно сравнялась. Учитывая длительную госпитализацию пациента, микрофлора, как правило, нозокомиальная.

Профилактика. Антибактериальная профилактика - один из главных моментов в этот посттрансплантационный период. Она основана на деконтаминации существующей гастроинтестинальной флоры и предупреждении внедрения микроорганизмов из внешней среды. Важные эпидемиологические факторы - обработка рук медицинского персонала, санация и гигиена полости рта, снижение проникновения микробов с пищей, гастроинтестинальная деконтаминация с помощью пероральных антибиотиков. Важные меры профилактики - ношение маски медперсоналом и родственниками, исключение посещений пациента лицами, переносящими респираторные и другие инфекции. Вся пища, принимаемая пациентом, должна проходить термическую обработку. В настоящее время для медикаментозной деконта-

минации гастроинтестинального тракта используются фторхинолоны и ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм).

Диагностика. При выборе тактики лечения у иммунокомпрометированных пациентов с лихорадкой необходимо учитывать:

1)эпидемиологические аспекты (инфекционный статус перед ТГСК - перенесенные инфекции, использованные антибиотики, позитивные серологические анализы, туберкулез в анамнезе, эндемический мукозит);

2)преимущественный тип иммуносупрессии (нейтропения, тип иммунодефицита, функция селезенки);

3)использованные меры профилактики назначенные профилактически препараты, тип изоляции пациента, проведенная вакцинация.

Полученная информация должна быть дополнена данными бактериологического исследования крови, мочи, других биологических сред, ПЦР-анализами, серологическим определением антигенов возбудителя, некоторыми биохимическими анализами (С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин), методами лучевой диагностики (рентгенография, КТ, МРТ, УЗИ). Катетерная инфекция - наиболее частая причина бактериемий в эту фазу. Для правильной терапии необходимо сравнение гемокультур, полученных из центрального венозного катетера (ЦВК) и периферической крови.

Медицинские книги

@medknigi

Терапия. Если у пациента с нейтропенией возникает фебрильная лихорадка, антибактериальная терапия должна быть начата незамедлительно. Как правило, антибактериальная терапия носит эмпирический характер или адаптирована к бактериальной флоре, наиболее часто встречаемой в каждом из центров. Также необходим индивидуальный подход с учетом ожидаемого у каждого конкретного пациента возбудителя инфекции в соответствии с конкретной клинической ситуацией. Со временем, под действием проводимой антибактериальной терапии или из-за пребывания пациента в отделении интенсивной терапии, микробный пейзаж может изменяться и патогены будут отличаться от возбудителей при первом фебрильном эпизоде. Также различный подход в назначении антибактериальной терапии следует применять в случае с выявленным очагом инфекции (пневмония, менингит, абсцесс мягких тканей) и с бактериемией без доказанного очага локализованной инфекции, катетерной инфекцией. По этой причине при фебрильной нейтропении без локализованного очага инфекции обычно назначается монотерапия β-лактамным антибиотиком, активным в отношении грампозитивных и грамнегативных микроорганизмов (включая Pseudomonas aeruginosa):пиперациллин+тазобактам, карбапенемы. Однако если в данной клинике широко распространены продуцирующие β-лактамазу грамнегативные микроорганизмы, антибактериальная терапия может начинаться с карбапенемов [имипенем и циластатин, меропенем (меронем*), дорипенем]. В случае катетерной инфекции, тяжелых мукозитов необходимо назначение антибиотиков с высокой активностью против MRSA: ванкоми-

цин, линезолид. Ухудшение клинического состояния пациента (сохраняющаяся лихорадка, сепсис, септический шок) требует эскалации антибактериальной терапии, включающей комбинации с карбапенемами, аминогликозидами, тигециклином, ванкомицином или линезолидом. Лихорадка может сохраняться в течение 5-7 дней после начала антибактериальной терапии. Если больной стабилен, часто нет необходимости менять лечение. Помочь решить вопрос о необходимости смены или усиления антибиотикотерапии могут лабораторные исследования на С-реактивный белок и прокальцитонин: увеличение их уровня указывает на необходимость ее усиления.

ПОЗДНИЕ ИНФЕКЦИИ

Медицинские книги

@medknigi

Бактериальные инфекции, возникающие в этот период, как правило, вторичны. Их возбудителями могут быть Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseriae meningitides. Их возникновению способствуют хроническая РТПХ и ее лечение, функциональная аспления, гипогаммаглобулинемия, отсутствие специфических антител. Пациенты, режим кондиционирования которых включал ТОТ, подвержены высокому риску пневмококкового сепсиса.

Профилактика. В качестве мер профилактики рекомендуется вакцинация через 6-12 мес после ТКМ (или во время лечения РТПХ), назначение макролидных антибиотиков и заместительная терапия иммуноглобулинами при гипогаммаглобулинемии, рецидивирующих бактериальных инфекциях. При обследовании пациента с длительной лихорадкой в позднюю фазу после ТГСК необходимо иметь в виду сравнительно редкие инфекции: Mycobacterium, Nocardia, Listeria, Legionella.

ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ

Патогенез и эпидемиология. Грибковые инфекции также зависят от временного периода. Так, в нейтропеническую фазу чаще встречаются кандидозные инфекции. Однако большинство грибковых инфекций развиваются в промежуточную и позднюю фазы, их риск возрастает при РТПХ. Примерно у 5-15% пациентов после ТГСК диагностируется инвазивный аспергиллез (ИА) (Kontoyiannis D. et al., 2010). Около 60% из них погибают - аспергиллез остается одной из самых частых причин смертности от инфекции у пациентов после ТГСК. Как правило, кандидозные инфекции возникают из-за проникновения патогена через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта или через подключичный катетер. Напротив, аспергиллез, как правило, возникает из-за проникновения спор грибка Aspergillus через дыхательные пути, что приводит в условиях иммуносупрессии к риносинуситам, пневмониям. Одними из наиболее используемых иммунодепрессантов являются стероиды. Вероятность возникновения и тяжесть аспергиллеза напрямую зависят от глубины и продолжительности нейтропении. Известна способность аспергилл проникать через сосудистую стенку, что способствует их гематогенной диссеминации, а также служит причиной такого фатального осложнения, как легочное кровотечение.

Профилактика грибковых инфекций. В качестве важнейшей меры профилактики аспергиллеза необходимо создание особых изоляционных

Медицинские книги

@medknigi

мер для реципиентов ТГСК. Целесообразно их нахождение в изолированных палатах, оборудованных НЕРАфильтрами. Вероятность аспергиллеза увеличивается при повышенной влажности воздуха. Попрежнему актуальная мера профилактики - ношение масок. Покидая оборудованное фильтром помещение (ламинарный бокс), пациент должен пользоваться специальным респиратором с НЕРА-фильтром, особенно если предстоит транспортировка по пыльным помещениям.

Медикаментозная профилактика. «Золотым стандартом» противогрибковой профилактики долгое время являлся флуконазол. Доказана его эффективность в отношении большинства видов Candida, Cryptococcus, но он неэффективен против Candida glabrata, Candida krusei, Aspergillus. Профилактическое использование вориконазола позволяет снизить вероятность развития аспергиллеза (Wingard J. et al., 2010). Его целесообразно использовать как первичную профилактику у пациентов с крайне высоким риском развития аспергиллеза или в качестве вторичной профилактики. Профилактическое использование позаконазола имеет преимущество перед другими азолами у пациентов с РТПХ (Ulman A. et al., 2007). В целом большинство современных руководств рекомендуют у больных, переносящих РТПХ, использовать позаконазол для первичной профилактики инвазивного аспергиллеза, а вориконазол - для вторичной профилактики.

Диагностика грибковых инфекций. Диагностика аспергиллеза основана на гистологических, рентгенологических и микробиологических методах. Для диагностики инвазивного аспергиллеза используются следующие критерии.

Доказанный ИА: морфологически или микробиологически доказанное присутствие Aspergillus в биопсийном или пункционном материале (в стерильном материале) - при наличии клинических признаков поражения данной локализации. Вероятный ИА: наличие предрасполагающих факторов (нейтропения, иммунодепрессанты) + выделение патогена цитологическим или культуральным методом в нестерильном материале или положительные серологические тесты (галактоманнан, β-D- глюкановый тест) + наличие клинических критериев (КТ/МРТданные, фибробронхоскопия). Возможный ИА:наличие предрасполагающих факторов + клинические критерии.

Рентгенологические методы диагностики: стандартная рентгенография малочувствительна и редко используется для диагностики ИА. Как

Медицинские книги

@medknigi

правило, для своевременной диагностики необходима КТ или МРТ. Хотя рентгенологические признаки ИА неспецифичны, «классическими» считаются: «симптом венца (ореола)», симптом «воздушного серпа», а также могут быть выявлены одиночные или множественные очаговые и/или инфильтративные тени. Немаловажно выполнение фибробронхоскопии, при этом бронхоальвеолярный лаваж необходимо исследовать микробиологическим и цитологическим

методами. Наибольшей диагностической ценностью обладают открытая биопсия легких, чрескожная аспирационная биопсия субплевральных очагов и торакоскопия. Однако такие агрессивные инвазивные методы диагностики, как правило, маловыполнимы, учитывая нередко плохой соматический статус, тромбоцитопению у данных пациентов. Терапия грибковых инфекций. В отношении аспергиллеза активны три группы препаратов: азолы (вориконазол, итраконазол, позаконазол), полиены (амфотерицин В и его липидные или липосомальные формы), эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин). Стандартом противогрибковой терапии длительное время считался амфотерицин В. Но его использование сопряжено с нередкими побочными эффектами - частые инфузионные реакции в основном в виде гипертермий различной степени выраженности, нефротоксичность, электролитные нарушения. Для уменьшения токсичности используют достаточную гидратацию, пролонгированное введение препарата и своевременный контроль и коррекцию гипокалиемии. Липосомальные (липидные) формы амфотерицина В значительно менее токсичны, что позволяет увеличивать их дозу и делать лечение более эффективным. В настоящее время препаратом первой линии в отношении ИА является вориконазол (Herbrecht R. et al., 2002). Он имеет незначительную органную токсичность, неплохую переносимость; также преимуществами препарата являются способность проникать в ЦНС и наличие пероральной формы с хорошей биодоступностью. Каспофунгин нередко используется в комбинированной терапии с вориконазолом или липидными формами амфотерицина В. Следует помнить, что первое время после начала терапии аспергиллеза размеры легочных инфильтратов могут увеличиваться, что не коррелирует с плохим прогнозом. В данной ситуации эффективность лечения может подтвердить снижение уровня галактоманнана в крови.

Лечение кандидемий в большинстве руководств рекомендуют начинать антимикотиками с широким спектром действия, а в дальнейшем

Медицинские книги

@medknigi

корректировать терапию в зависимости от полученных микробиологических данных. При тяжелом инвазивном кандидозе, наличии локальных или метастатических очагов кандидозного поражения или у пациента, получавшего профилактику флуконазолом, начинают терапию обычно с эхинокандинов, вориконазола или амфотерицина В. В остальных случаях кандидозов стандартным является назначение флуконазола в повышенных дозах. У пациентов с кандидемией рекомендуется удаление подключичного катетера.

Диагностика и лечение пневмоцистной инфекции

Возбудитель Pneumocystis jirovec I (ранее Pneu mocys tiscarinii) теперь также отнесен к грибкам. Проявлением пневмоцистной инфекции, как правило, являются высокая лихорадка, кожная гиперемия (в основном в области щек), тахикардия. Позже присоединяются кашель, дыхательная недостаточность (одышка, снижение сатурации). Рентгенологически выявляется интерстициальный инфильтрат, более интенсивный у корня (симптом

«бабочки»). Лабораторная диагностика пневмоцистной инфекции основана на иммуноферментном анализе, ПЦР; исследуется обычно бронхоальвеолярный лаваж или биоптат тканей. Препаратом выбора для терапии пневмоцистной пневмонии является ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) (бисептол*, ко-тримаксозол*) в суточной дозе 100 мг/кг внутрь или 75 мг/кг внутривенно. Пациентам после аутологичной и аллогенной ТКМ необходима профилактика пневмоцистной инфекции от начала терапии до достижения уровня CD4+- клеток 200-400×106/л. Оптимальный профилактический режим - пероральный прием ко-тримоксазола (сульфаметоксазол + триметоприм) 2-3 дня в неделю. При непереносимости ко-тримоксазола (сульфаметоксазол + триметоприм) альтернативой является пентамидин*9 в ингаляциях, дапсон.

ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

ЦМВ. Около 40-80% людей инфицированы ЦМВ еще в детстве, у них можно обнаружить анти-ЦМВ IgG. Реактивация инфекции происходит в условиях иммунодефицита. Диагностика ЦМВ-инфекции основана на обнаружении вируса в крови методом ПЦР в сочетании с клинической манифестацией. Органами-«мишенями» для ЦМВ являются легкие, желудочно-кишечный тракт, головной мозг, глаза. В последние десятилетия ЦМВ-инфекция - одна из наиболее частых причин

Медицинские книги

@medknigi

летальности у реципиентов ТГСК. Своевременное обнаружение ЦМВ в крови (антигенемия, ПЦР) позволяет своевременно назначать превентивную терапию противовирусными препаратами. Необходимо также предупредить инфицирование серонегативных пациентов через трансфузии гемокомпонентов (обследование доноров на ЦМВ, использование трансфузионных фильтров). Нередко назначается превентивное лечение пациентов при антигенемии или положительной ПЦР. Еще до развития клинических признаков заболевания назначают терапию ганцикловиром или фоскарнетом натрия. Большинство трансплантационных центров используют данный подход, он требует мониторирования ЦМВинфекции дважды в неделю, как минимум, до +100го дня, после ТГСК. Развитие ЦМВ-инфекции может происходить и в более поздние сроки, особенно у больных с РТПХ. Летальность от ЦМВинфекции у пациентов после ТГСК остается достаточно высокой - до 5070% пациентов погибают при развитии ЦМВ-пневмонии, особенно при несвоевременном начале терапии. Последнее время все чаще встречается гастроинтестинальная форма ЦМВинфекции. Лечение ЦМВпневмонии: ганцикловир (или фоскарнет натрия, если сохраняется панцитопения), внутривенное введение иммуноглобулинов. Вторая линия терапии основана на использовании цидофовира*9 или комбинации ганцикловира и фоскарнета натрия.

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). Обнаружение ВЭБ нередко ассоциировано с развитием лимфопролиферативных заболеваний. Факторами риска ВЭБинфекции являются частично-совместимые

алло-ТГСК, использование Т-деплеции трансплантата, терапия иммуноглобулином антитимоцитарным, серологическая несовместимость донора и пациента (донор серопозитивен, реципиент серонегативен), а также предшествующая ВЭБ-инфекция и спленэктомия. Превентивная терапия включает ритуксимаб (375 мг/м2 или 2 дозы), снижение/отмена иммуносупрессии, если возможно, донорские ВЭБспецифичные Т- лимфоциты. Противовирусная терапия обычно не рекомендуется.

Герпес-вирус 6-го типа (HHV-6). Реактивация этой инфекции развивается у 50-70% реципиентов ГСК, причем обычно раньше, чем ЦМВ. Возможная клиническая манифестация - энцефалит, который можно подтвердить инструментально с помощью МРТ, изменениями на электроэнцефалограмме. Возможно обнаружение ДНК HHV-6 методом ПЦР в ликворе. HHV-6-инфекция нередко ассоциирована с миелосупрессией из-за пролонгированного приживления или при

Медицинские книги

@medknigi