6 курс / Кардиология / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант

Таблица 6-39. Взаимодействие ритонавира с антиретровирусными препаратами

РОФЕРОН (Roferon) — см. Интерферон (Interferon)

САКВИНАВИР (Saquinavir, SQV)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Инвираза (твердые желатиновые капсулы) и Фортоваза (мягкие желатиновые капсулы) (Roche).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: 200 мг капсулы (твердые желатиновые, Инвираза) — 2,50 долл. и 200 мг капсулы (мягкие желатиновые, Фортоваза) — 1,33 долл. Стоимость в год (Фортоваза) — 8738 долл.; стоимость годового курса ритонавира и Фортовазы (400/400 мг 2 раза в сутки) — 8191 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-282-7780.

КЛАСС: ингибитор протеазы.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Применение саквинавира в мягких желатиновых капсулах (Фортовазы) как предпочтительной лекарственной формы препарата, превосходящей по биодоступности твердые капсулы, биодоступность которых составляет только 4% при приеме внутрь, началось с ноября 1997 года. Сейчас Инвираза вновь вводится в

употребление как предпочтительная форма саквинавира в связи с более благоприятной

283

фармакокинетикой при применении в комбинации с ритонавиром и лучшей переносимостью со стороны ЖКТ по сравнению с Фортовазой. Различия в переносимости со стороны ЖКТ объясняют тем, что в оболочке капсулы Фортовазы содержатся вещества, вызывающие диарею.

Стандартная доза для Фортовазы: 1200 мг внутрь 3 раза в сутки или с ритонавиром: саквинавир/ритонавир 400/400 мг 2 раза в сутки или 1000/100 мг 2 раза в сутки. Режим дозирования для однократного приема в сутки: саквинавир/ритонавир 1600/100 мг.

Стандартная доза для Инвиразы: принимать всегда с ритонавиром: саквинавир/ритонавир 1000/100 мг или 400/400 мг 2 раза в сутки. Режим дозирования для однократного приема в сутки: саквинавир/ритонавир 1600/100 мг.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ. В большинстве испытаний исследовался саквинавир в форме Инвиразы либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с ритонавиром. Клинические испытания Фортовазы без ритонавира продемонстрировали лучшую биодоступность и большую эффективность по сравнению с Инвиразой без ритонавира.

Применение комбинации ритонавира и саквинавира вызвало снижение уровней РНК ВИЧ на 2–3 log10, которое поддерживалось ≥52 недель (листок-вкладыш в упаковке).

В открытом испытании (NV 15355) сравнивали эффективность Инвиразы и Фортовазы;

каждый препарат назначался в комбинации с двумя нуклеозидами пациентам, ранее не получавшим АРТ, со средним количеством лимфоцитов CD4 429 мкл-1. Согласно результатам

ITT анализа, через 12 недель уровень вирусной нагрузки был <400 копий/мл у 57% принимавших Фортовазу и 38% принимавших Инвиразу. Через 48 недель у 51% принимавших Фортовазу вирусная нагрузка была <50 копий/мл. Достигнутый вирусологический ответ сохранялся через 72 недели от начала терапии. Как ожидалось, вирусная нагрузка <500 копий/мл через 12 недель или <50 копий/мл через 24 недели предопределяла устойчивый вирусологический ответ (VI CROI, Чикаго, Иллинойс, февраль 1999, тезисы 165).

Применение комбинаций саквинавира с ритонавиром или нелфинавиром (плюс НИОТ) у

пациентов, не получавших ранее АРТ, с количеством лимфоцитов CD4 >200 мкл-1, показали высокую эффективность: у 65–80% пациентов удалось добиться снижения вирусной нагрузки до уровня <500 копий/мл. Такие комбинации подходят также пациентам, у которых наступила неудача лечения ИП (V CROI, Чикаго, Иллинойс, февраль 1998, тезисы 388, 394b, 396, 422, 423, 427, 510).

В клиническом испытании CHEESE сравнивали эффективность Фортовазы и индинавира, каждый препарат назначался в комбинации с зидовудином и ламивудином пациентам, ранее не получавшим АРТ (или принимавших зидовудин менее 12 месяцев), с вирусной нагрузкой >10 000 копий/мл и количеством лимфоцитов CD4 <500 мкл. По результатам ITT анализа, через 24 недели уровень вирусной нагрузки был <400 копий/мл у 80% пациентов в каждой группе, а у 71–74% пациентов уровень вирусной нагрузки был <50 копий/мл. Наблюдалось

необъяснимое, статистически значимое повышение количества лимфоцитов CD4 у пациентов, принимавших саквинавир (в среднем на 162 мкл-1 против 85 мкл-1) (AIDS 1999; 13:F53). При анализе данных наблюдения через 48 недель также были получены сопоставимые результаты в плане восстановления количества лимфоцитов СD4 и вирусной нагрузки.

В клиническом испытании SPICE участвовали 157 пациентов, ранее не принимавших ИП, которые были рандомизированы на 4 группы: Фортоваза + два НИОТ, нелфинавир + два НИОТ, Фортоваза + нелфинавир + два НИОТ и Фортоваза + нелфинавир. Через 48 недель уровень вирусной нагрузки у 45–66% пациентов составил <400 копий/мл при анализе лечебного эффекта (as-treated), и у 35–51% пациентов <50 копий/мл при ITT анализе. При приеме схем без НИОТ результаты были хуже; схема из четырех препаратов хорошо переносилась пациентами и, вероятно, была более эффективной у пациентов, ранее принимавших НИОТ или с высокой исходной вирусной нагрузкой. Использовался следующий режим дозирования комбинации ИП: Фортоваза 800 мг + нелфинавир 750 мг 3 раза в сутки. Есть также данные,

284

свидетельствующие о возможности приема данной комбинации 2 раза в сутки (1200/1250 мг

2 раза в сутки) (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:128).

В испытании ACTG 359 сравнивались комбинации саквинавир + ритонавир (400/400 мг 2 раза в сутки) и саквинавир + нелфинавир (800/750 мг 3 раза в сутки) у 277 пациентов, у которых наступила неудача лечения индинавиром. Показатели ответа на терапию были сопоставимы в обеих группах (VII CROI, Сан-Франциско, Калифорния, 2000, тезисы 235).

HIVNAT 001.3 — исследование «перехода», в котором пациентов с вирусной нагрузкой <50 копий/мл после ≥2 лет лечения комбинацией зидовудин/ламивудин + Фортоваза 1400 мг 2 раза в сутки переводили на схему Фортоваза 1600 мг + ритонавир 100 мг + 2 НИОТ (прием препаратов 1 раз в сутки). После 24 недель терапии у 63 пациента из 69 (93%) вирусная нагрузка была <50 копий/мл, минимальные уровни саквинавира были в пределах терапевтического диапазона, схема хорошо переносилась (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:464).

В испытании MaxCmin1 сравнивалась эффективность двух ИП, усиленных ритонавиром: индинавир/ритонавир (800 мг/100 мг 2 раза в сутки) и саквинавир/ритонавир (1000/100 мг

2 раза в сутки) у пациентов, как получавших, так и не получавших АРТ в прошлом (XIV Международная конференция по СПИДу, Барселона, июль 2002, тезисы 1265). Через 48 недель показатели вирусологического ответа были сопоставимы как при анализе лечебного эффекта (as-treated), так и при ITT анализе с отнесением пациентов, которым была заменена схема терапии, к группе, в которую они были распределены исходно. Однако при ITT анализе с приравниванием смены схемы к неудаче терапии уровень вирусной нагрузки <400 кл/мл был у 68% принимавших саквинавир/ритонавир и у 53% принимавших индинавир/ритонавир. Связанные с лечением побочные реакции 3/4 степени также значительно чаще отмечались в группе индинавира, а показатели липидного спектра были лучше у пациентов, принимавших саквинавир/ритонавир.

В открытом испытании FOCUS сравнивались саквинавир, усиленный ритонавиром (1600/100 мг, 1 раз в сутки) и ифавиренц, оба препарата назначались в сочетании с 2 НИОТ (XLI ICAAC, Чикаго, 2001, тезисы I-670). В исследовании принял участие 161 пациент, ранее не получавший АРТ. У ифавиренца переносимость была лучше: в группе саквинавира, усиленного ритонавиром, 8 пациентов прекратили прием препаратов, тогда как в группе ифавиренца — только 1. Тошнота возникала у 22% пациентов в первой группе и у 1% во второй, рвота — у 6% и 0% соответственно. В итоге ифавиренц оказался лучше по данным ITT анализа; в группе ифавиренца у 81% пациентов уровень вирусной нагрузки снизился <50 копий/мл, а в группе саквинавира/ритонавира — только у 60% (р=0,008). В каждой из групп не наблюдалось различия в эффективности терапии между пациентами с начальным уровнем вирусной нагрузки <100 000 копий/мл и >100 000 копий/мл.

Атазанавир/саквинавир: атазанавир повышает уровни других ИП посредством ингибирования изоферментов CYP3A4. В исследовании BMS 009 пациенты, у которых была вирусологическая неудача на фоне ВААРТ (РНК ВИЧ 2000–100 000 копий/мл), получали атазанавир + саквинавир в дозе 400/1200 мг 1 раз в сутки (n=34), или 600/1200 мг 1 раз в сутки (n=28), или ритонавир + саквинавир в дозе 400/400 мг 2 раза в сутки (n=23) (XLI ICAAC, Чикаго, 2001, тезисы LB-16). У пациентов в каждой группе снижение вирусной нагрузки через 24 недели составило 1–1,5 log10, но при приеме атазанавира были лучше показатели липидного спектра.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. К «большим» мутациям резистентности относятся L90M (наиболее распространена, снижение чувствительности в 3 раза) и G48V (менее распространена, снижение чувствительности в 30 раз). «Малые» мутации резистентности, возникают в кодонах 10, 54, 63, 71, 73, 77, 82 и 84. Установлено, что у пациентов с клиническими признаками резистентности вируса к саквинавиру часто обнаруживаются мутации, отвечающие за резистентность к ритонавиру. Также была продемонстрирована клиническая резистентность к нелфинавиру после неудачи на фоне терапии саквинавиром, несмотря на отсутствие мутации D30N, характерной для резистентности к нелфинавиру.

285

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: абсорбция препарата из твердых желатиновых капсул составляет 4% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров; абсорбция мягких желатиновых капсул (Фортовазы) лучше, чем Инвиразы, но процент абсорбции не установлен. При приеме Фортовазы во время еды уровень саквинавира увеличивается в 6 раз, поэтому препарат необходимо принимать в течение 2 часов после основного приема пищи, если он не усиливается ритонавиром. Пища не влияет на абсорбцию Инвиразы и Фортовазы, если принимать эти препараты вместе с ритонавиром. Проникновение в ЦНС ничтожно мало (соотношение концентраций в СМЖ и сыворотке крови составляет 0,02).

Т1/2: 1–2 часа.

Выведение: метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 цитохрома Р-450; 96% выводится с желчью; 1% выводится с мочой.

Хранение: Инвираза: при комнатной температуре. Фортоваза: 30 дней при комнатной температуре; более длительное хранение — в холодильнике.

Коррекция дозы при почечной или печеночной недостаточности: при почечной недостаточности используются стандартные дозы. Препарат не удаляется при гемодиализе (Nephron 2001; 87:186), и маловероятно, что будет удаляться при перитонеальном диализе. При печеночной недостаточности рекомендуется эмпирическое снижение дозы.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: расстройства ЖКТ: тошнота, боли в животе, диарея у 5–15% (Инвираза) и 20–30% (Фортоваза); головная боль, гепатотоксичность; гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (Ann Intern Med 1999; 131:980). Побочные реакции препаратов данного класса включают перераспределение жира, повышенные уровни триглицеридов и/или холестерина, гипергликемию с резистентностью к инсулину и сахарный диабет 2 типа, остеопороз, а также возможное усиление кровоточивости у больных гемофилией.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

При одновременном применении требуется коррекция режима дозирования:

AUC силденафила ↑ в 2 раза — принимать ≤25 мг за 48 часов.

Лекарственные взаимодействия препаратов неопределенной значимости:

Дексаметазон снижает уровень саквинавира.

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин могут значительно снижать уровень саквинавира; следить за уровнями противосудорожных средств.

Кетоконазол повышает уровень саквинавира в 3 раза; стандартные дозы.

Кларитромицин повышает уровень саквинавира на 177%, саквинавир повышает уровень кларитромицина на 45%; стандартные дозы.

Оральные контрацептивы — данные отсутствуют.

Рифампин снижает уровень саквинавира на 80% и противопоказан; с комбинацией саквинавир/ритонавир назначать рифабутин 150 мг 3 раза в неделю.

Метадон — с саквинавиром (Фортовазой). Отмечено снижение уровня метадона на 8–10%; коррекции доз не требуется.

Другие препараты, стимулирующие CYP3A4 (фенобарбитал, фенитоин, невирапин, дексаметазон, карбамазепин) могут снижать уровень саквинавира; следует по возможности избегать таких комбинаций.

Пищевые добавки, содержащие экстракт чеснока, снижают AUC, концентрации Cmax и Cmin саквинавира приблизительно на 50% (VIII CROI, Чикаго, Иллинойс, 2001, тезисы 743).

Сок грейпфрута повышает уровни саквинавира.

286

Препараты, одновременное использование которых с саквинавиром противопоказано:

терфенадин, астемизол, цизаприд, триазолам, мидазолам, рифампин, рифабутин, алкалоиды спорыньи, симвастатин, ловастатин, экстракт зверобоя.

Таблица 6-40. Комбинированная терапия: Фортоваза + второй ИП или ННИОТ

*Все фармакокинетические данные и рекомендуемые схемы относятся к саквинавиру в форме Фортовазы. Исключение — комбинация саквинавира и ритонавира, в которой можно использовать как Фортовазу (предпочтительнее), так и Инвиразу.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. В экспериментах на крысах не было выявлено ни тератогенных, ни эмбриотоксичных эффектов.

СЕРОСТИМ (Serostim) — см. Человеческий гормон роста (Growth Hormone, Human)

СОМАТРОПИН (Somatropin) — см. Человеческий гормон роста (Growth Hormone, Human)

СПОРАНОКС (Sporanox) — см. Итраконазол (Itraconazole)

СОМНОТ (Somnote) — см. Хлоралгидрат (Chloral Hydrate)

СТАВУДИН (Stavudine, d4T)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Зерит и Зерит XR (Bristol-Myers Squibb).

287

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы: 15 мг — 4,88 долл., 20 мг — 5,06 долл., 30 мг — 5,38 долл., 40 мг — 5,48 долл. (стоимость годового курса 4 003 долл. при приеме 40 мг

2 раза в сутки). Раствор: 1 мг/мл — 61,26 долл. за 200 мл. Зерит XR (капсулы с замедленным высвобождением препарата) — 37,5 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-272-4878.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Ставудин относительно удобно принимать (2 раза в сутки), и он в основном хорошо переносится больными, за исключением пациентов с периферической нейропатией. Нельзя комбинировать зидовудин и ставудин из-за их фармакологического антагонизма (J Infect Dis 1996; 173:355). Механизм фармакологического антагонизма до конца неясен. Одновременный прием с диданозином повышает риск развития лактацидоза, панкреатита и периферической нейропатии.

>60 кг — 40 мг внутрь 2 раза в сутки или 100 мг внутрь 1 раз в сутки.

<60 кг — 30 мг внутрь 2 раза в сутки или 75 мг внутрь 1 раз в сутки.

Снижение дозы при периферической нейропатии: пациенты, у которых на фоне приема ставудина появляется периферическая нейропатия, должны перейти на прием другого препарата. В листке-вкладыше к препарату указано, что после полного исчезновения симптомов можно начать принимать ставудин повторно в более низкой дозе: 20 мг 2 раза в сутки для пациентов весом ≥60 кг или 15 мг 2 раза в сутки для пациентов весом <60 кг. Тем не менее, лучше заменить ставудин на другой препарат, поскольку нет данных об эффективности приема ставудина в уменьшенных дозах.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ. Накоплен значительный опыт приема ставудина в комбинациях с ламивудином и с диданозином. Продемонстрирована его эффективность и хорошая краткосрочная переносимость, но оказалось, что длительный прием ставудина сопряжен с повышенной частотой лактацидоза и периферической нейропатии, особенно в комбинации с диданозином. По результатам клинического испытания ACTG 384 комбинация ифавиренц + зидовудин + ламивудин обладает более высокой эффективностью и меньшей токсичностью по сравнению с комбинацией ифавиренц + диданозин + ставудин; в сочетании с нелфинавиром у двух этих комбинаций НИОТ вирусологический эффект был одинаковым (XIV Международная конференция по СПИДу, Барселона, июль 2002, тезисы LB20a).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. За резистентность вируса к ставудину in vivo отвечают в основном МРАТ (например, 41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q/E), и эти мутации закрепляются на фоне приема ставудина. Как оказалось, мутация M184V, обеспечивающая резистентность к ламивудину, увеличивает чувствительность не только к зидовудину, но и к ставудину. Исследование фенотипической резистентности вируса у участников клинического испытания ACTG 306, которые получали ставудин более 6 месяцев, не выявило наличия фенотипической резистентности, несмотря на вирусологическую неудачу (VII CROI, Сан-Франциско, Калифорния, 2000, тезисы 733). Это связано с тем, что принятые ранее пороговые значения фенотипической резистентности, по видимому, были слишком завышены. Мутации полирезистентности к нуклеозидам (комплекс Q151M и инсерция Т69) обеспечивают резистентность в том числе к ставудину.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: 86% и не зависит от приема пищи.

Т1/2: (сыворотка) 1 час. Внутриклеточный Т1/2: 3,5 часа.

Проникновение в ЦНС: 30–40% (J Acquir Immune Defic Syndr 1998; 17:235) (соотношение СМЖ:плазма = 0,16–0,97).

Выведение: с мочой — 50%

Коррекция дозы при печеночной недостаточности: рекомендаций нет; с осторожностью использовать стандартную дозу.

288

Мышечная слабость: синдром нарастающей мышечной слабости, напоминающий синдром Гийена-Барре, описан у незначительного числа пациентов, принимавших ставудин. Слабость сопровождалась лактацидозом, и предполагается, что она возникает вследствие митохондриальной токсичности.

Другие клинические проявления побочных реакций: жалобы отмечаются редко и включают головную боль, расстройство ЖКТ с диареей и изъязвление пищевода.

Макроцитоз со средним корпускулярным объемом эритроцита >100 — крайне редко (J Infect

2000; 40:160).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Препараты, вызывающие периферическую нейропатию, необходимо применять с осторожностью или не применять совсем: зальцитабин, этионамид, этамбутол, изониазид, фенитоин, винкристин, глютетимид, препараты золота, гидралазин, талидомид и метронидазол длительного действия. Можно принимать в комбинации с диданозином, но при этом увеличивается риск нейропатии.

Метадон снижает AUC ставудина на 24%, но такое снижение, как полагают, не столь значительно, чтобы потребовалась коррекция дозы; ставудин не влияет на уровни метадона

(J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:241).

При одновременной терапии рибавирином назначать с осторожностью.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на грызунах тератогенное действие не выявлено; исследование проникновения через плацентарный барьер у макак резус показало, что соотношение концентраций препарата в пуповиной крови и крови матери составляет 0,76. Испытаний на людях не проводилось. Беременным не следует назначать комбинацию ставудина и диданозина из-за высокого риска развития лактацидоза и жировой дистрофии печени.

СТОКРИН (Stocrin) — см. Ифавиренц (Efavirenz)

СУЛЬФАДИАЗИН (Sulfadiazine)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 500 мг — 1,22 долл.

КЛАСС: синтетическое производное сульфаниламида, ингибирующее синтез фолиевой кислоты.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ:

Токсоплазмоз: начальная терапия 1–1,5 г внутрь 4 раза в сутки.

Нокардиоз: 1 г внутрь 4 раза в сутки в течение ≥6 месяцев.

Инфекции мочевыводящих путей: 0,5–1 г внутрь 4 раза в сутки в течение 3–14 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: >70%.

Т1/2: 7–17 часов.

Выведение: ацетилирование в печени; препарат выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Проникновение в ЦНС: 40–80% от уровней в сыворотке крови.

Уровни в сыворотке крови для системных инфекций: 100–150 мкг/мл.

290

Коррекция дозы при почечной недостаточности: клиренс креатинина >50 мл/мин — 0,5– 1,5 г каждые 4–6 часов; клиренс креатинина 10–50 мл/мин — 0,5–1,5 г каждые 8–12 часов (половина дозы); клиренс креатинина <10 мл/мин — 0,5–1,5 г каждые 12–24 часа (треть дозы).

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: реакция гиперчувствительности, проявляющаяся сыпью, лихорадкой, симптомами сывороточной болезни, крапивницей; интенсивность кристаллурии уменьшается при поддержании нормального объема мочи (≥1500 мл/сут) и щелочной реакции мочи — применять осторожно при заболеваниях почек; угнетение костного мозга — анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия вследствие дефицита Г-6-ФД.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: снижение действия циклоспорина, дигоксина, усиление действия кумадина, пероральных гипергликемических средств, метотрексата (?) и фенитоина. Осторожно использовать одновременно с рибавирином.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Конкурирует с билирубином за альбумин, что приводит к билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухе); не назначать на поздних сроках беременности и во время лактации.

СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ-ТРИМЕТОПРИМ (Sulfamethoxazole-Trimethoprim) — см.

Триметоприм-Сульфаметоксазол (Trimethoprim-Sulfamethoxazole)

СУСТИВА (Sustiva) — см. Ифавиренц (Efavirenz)

3ТС — см. Ламивудин (Lamivudine)

ТЕНОФОВИР ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ (Tenofovir disoproxil fumarate, TDF)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Виреад (Gilead Sciences).

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: таблетки 300 мг — 13,60 долл.; стоимость в год 4 964 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ И ГОРЯЧАЯ ЛИНИЯ ПО КОМПЕНСАЦИЯМ ЗАТРАТ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА: 800-445-3235.

КЛАСС: нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.

ДОЗА: 300 мг 1 раз в сутки во время еды. Рекомендованные дозы при почечной недостаточности см. в таблице 4-26.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

GS-97-901: исследование эффективности монотерапии различными дозами тенофовира для подбора оптимальной дозы препарата. Применялись дозы 75, 150 и 300 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней. Медиана снижения вирусной нагрузки через 28 дней при приеме дозы 300 мг составила 1,2 log10/мл.

GS-98-902: исследование токсичных свойств препарата и определения оптимальной дозы; тенофовир в дозе 75, 150 и 300 мг добавляли к схеме лечения 189 пациентам, ранее получавшим АРТ, с вирусной нагрузкой 400–100 000 копий/мл. Через 48 недель у 54 пациентов, принимавших 300 мг/сут, вирусная нагрузка снизилась на 0,62 log10/мл.

GS-99-907: плацебо-контролируемое клиническое испытание с участием пациентов, ранее получавших АРТ, с вирусной нагрузкой 400–100 000 копий/мл, которые принимали 300 мг тенофовира. Через 24 недели в исследуемой группе (n=552) среднее снижение вирусной нагрузки составило 0,61 log10/мл, а в группе, принимавшей плацебо — 0,03 log10/мл.

GS-99-903: рандомизированное плацебо-контролируемое испытание, сравнивавшее эффективность тенофовира и ставудина (оба препарата принимались в комбинации с ламивудином и ифавиренцем) в лечении пациентов, ранее не получавших АРТ (XIV Международная конференция по СПИДу, Барселона, июль 2002, тезисы LB17). Согласно ITT анализу данных (отсутствие данных = неудача) через 48 недель наблюдения вирусная

291

нагрузка была <50 копий/мл у 82% пациентов в группе тенофовира (n=299), и у 81% пациентов в группе ставудина (n=301) (p = не значимо). Не было зафиксировано различий в эффективности и при сравнении подгрупп с разными исходными уровнями вирусной нагрузки. Доля выбывших участников была низкой, частота побочных реакций и частота прекращения приема препарата были сравнимы в обеих группах, хотя измеренные натощак показатели уровня холестерина (общего и ЛПНП) и триглицеридов были значительно выше у пациентов, принимавших ставудин (р<0,001). Также в группе ставудина, по-видимому, чаще развивалась периферическая нейропатия (XLII ICAAC, Сан-Диего, 2002, тезисы LB2).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Чувствительность снижена у пациентов с тремя и более МРАТ,

включающими 41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q/E. Мутации 41L и 210W — наиболее важные.

Чувствительность сохраняется при других сочетаниях МРАТ и повышается с М184V. Происходит значительная потеря чувствительности при возникновении мутации K65R и инсерции Т69, но чувствительность сохраняется при Q151M комплексе (XIV Международная конференция по СПИДу, Барселона, июль 2002, тезисы 1390).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: от 25% (натощак) до 40% (во время еды); улучшается при приеме во время еды, особенно с высоким содержанием жира.

Т1/2: 12–18 часов; внутриклеточный — 10–50 часов.

Выведение: почками.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. AUC диданозина увеличивается на 40–60%, что повышает риск развития периферической нейропатии и панкреатита. Тенофовир комбинируют со сниженными дозами диданозина (например, пациентам весом >60 кг назначают Видекс ЕС 250 мг 1 раз в сутки). Ганцикловир, валганцикловир и цидофовир конкурируют с тенофовиром за активную секрецию канальцами почек, в результате чего повышается уровень тенофовира или одновременно применяемого лекарственного препарата; требуется настороженность в отношении возможных побочных эффектов. Лопинавир повышает уровни тенофовира на 30% при одновременном приеме.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ:

Расстройства ЖКТ: сообщалось о нечастых случаях расстройства ЖКТ.

Другие: в контролируемых клинических испытаниях частота лабораторных и клинических побочных эффектов в группе тенофовира и группе, принимавшей плацебо, была сопоставима.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. Исследования, проведенные на беременных обезьянах, выявили значительное снижение инсулиноподобного фактора роста (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:207).

ТЕСТОСТЕРОН (Testosterone)

СОЕДИНЕНИЯ:

Тестостерона ципионат (различные производители генериков).

Тестостерона энантат (различные производители генериков).

Тестостероновый скротальный (наклеиваемый на кожу мошонки) пластырь (пластырь

Тестодерм, Alza Pharmaceuticals).

Тестостероновый нескротальный пластырь (Андродерм, Watson; пластырь Тестодерм ТТС, Alza Pharmaceuticals).

Тестостероновый гель (Андрогель, Unimed).

292