6 курс / Кардиология / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант

Коррекция дозы в связи с почечной или печеночной недостаточностью: не требуется

(AIDS 2000; 14:618; AIDS 2000; 14:1062).

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ:

Сыпь возникает у 15–27% пациентов, как правило, кореподобная и не является основанием для прекращения приема препарата. Более серьезным осложнением, требующим отмены препарата, является образование волдырей и отслоение эпителия, которые наблюдаются у 1–2% пациентов, а также синдром Стивенса-Джонсона, который развивается у 1 из 2 200 принимающих ифавиренц. Среднее время появления сыпи составляет 11 дней, длительность высыпаний при продолжении приема препарата — 14 дней. Частота, с которой кожная сыпь становится причиной прекращения приема ифавиренца, составляет 1,7; аналогичный показатель составляет 7% для невирапина и 4,3% для делавирдина.

Со стороны ЦНС побочные реакции развиваются почти у 52% пациентов, однако количество случаев с достаточно серьезными побочными реакциями, требующими отмены препарата, составляет лишь 2–5%. Симптомы появляются уже в первый день терапии и обычно проходят через 2–4 недели приема препарата. К ним относятся спутанность сознания, патологическое мышление, ослабление концентрации внимания, деперсонализацию, необычные сны и головокружение. Прочие побочные реакции включают сонливость, бессонницу, амнезию, галлюцинации и эйфорию. Пациенты должны быть предупреждены об этих побочных эффектах до начала терапии, им следует также сообщить о том, что эти симптомы пройдут при продолжении приема препарата и редко продолжаются дольше 2–4 недель. В начале лечения препарат рекомендуют принимать вечером. Это уменьшает выраженность побочных реакций, однако не устраняет их полностью из-за длительного периода полувыведения ифавиренца. При приеме алкоголя или других психоактивных веществ на фоне приема ифавиренца возможен аддитивный психотропный эффект. Пациентов следует предупредить о необходимости воздержаться от управления автомобилем и других потенциально опасных видов деятельности в случае появления перечисленных выше симптомов.

Отмечалась гиперлипидемия с повышением уровня холестерина, включая повышение уровня холестерина ЛПВП.

Ложноположительный результат анализа мочи на каннабиноиды (марихуану) получают исключительно при скрининговом обследовании и только при использовании тест-системы

CEDIA DAU Multilevel THC Assay от компании Microgenics.

Повышение активности аминотрансфераз: у 2–8% пациентов наблюдается повышение активности аминотрасфераз до значений, в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (Hepatology 2002; 35:182). Частота этого побочного эффекта возрастает при гепатите С или при одновременном применении гепатотоксичных лекарственных средств. Гепатотоксичные свойства препарата проявляются реже и менее выражены, чем у невирапина.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: ифавиренц как индуцирует, так и ингибирует активность фермента CYP3A4 системы цитохрома Р-450, по-разному влияя на концентрации принимаемых одновременно с ифавиренцем препаратов, которые метаболизируются этим путем.

НЕЛЬЗЯ ПРИМЕНЯТЬ ОДНОВРЕМЕННО С астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, алкалоидами спорыньи.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ, ВСТУПАЮЩИЕ В КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ИФАВИРЕНЦЕМ: рифабутин, рифампин, этинилэстрадиол, противосудорожные и варфарин. Ифавиренц может снижать концентрации фенобарбитала, фенитоина и карбамазепина; необходимо отслеживать концентрацию противосудорожных препаратов. Рифампин снижает уровень ифавиренца на 25%; при этом уровень самого рифампина не меняется; использовать стандартные дозы препаратов. Рифабутин не влияет на уровень ифавиренца, однако ифавиренц снижает уровень рифабутина на 35%; при одновременном применении рекомендуемая доза рифабутина составляет 450–600 мг/сут или 600 мг 3 раза в неделю, ифавиренц назначают в стандартной дозе (MMWR 2002; 51[RR-7]:48). Ифавиренц повышает уровень этинилэстрадиола на

203

37%; последствия этого неясны, однако рекомендуется применять дополнительный метод контрацепции. Ифавиренц снижает уровень метадона на 52%; следует постепенно повышать дозу метадона, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены опиатов. О взаимодействии ифавиренца с гиполипидемическими препаратами симвастатином и ловастатином данных нет, но все же лучше назначить аторвастатин, правастатин или флувастатин. При одновременном приеме с варфарином следует тщательно отслеживать уровень варфарина. При одновременном приеме с кларитромицином в 46% случаев появляется сыпь, а уровень кларитромицина в крови снижается на 39%. Взаимодействие ифавиренца с ИП и рекомендуемые дозы препаратов при одновременном приеме приведены в таблице 6-15.

Таблица 6-15. Взаимодействие ифавиренца с ИП и рекомендуемые дозы препаратов при одновременном приеме

СОЧЕТАНИЕ ДВУХ ИП И ИФАВИРЕНЦА:

Ифавиренц 600 мг 1 раз в сутки + саквинавир 400 мг 2 раза в сутки + ритонавир 400 мг 2 раза в сутки

Ифавиренц 600 мг 1 раз в сутки + ампренавир 1200 мг 2 раза в сутки + ритонавир 200 мг 2 раза в сутки

Комбинация ифавиренц 600 мг 1 раз в сутки + индинавир 800 мг 2 раза в сутки + ритонавир 200 мг 2 раза в сутки — на стадии изучения

Комбинация ифавиренц 600 мг 1 раз в сутки + ампренавир 750 мг 2 раза в сутки + лопинавир/ритонавир 4 капсулы 2 раза в сутки — на стадии изучения.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. У 3 из 20 беременных обезьян cynomolgus прием препарата привел к возникновению пороков развития у плода (анэнцефалии, анофтальмии и микрофтальмии). Безопасность других АРВ препаратов на нечеловекообразных обезьянах не изучалась; препарат был отнесен FDA к категории С, к которой относятся также зидовудин, ставудин, ламивудин, абакавир, индинавир, ампренавир, невирапин и делавирдин. В настоящее время не рекомендуют принимать препарат в первом триместре беременности; следует предупреждать об этом женщин, у которых возможно наступление беременности, а также настоятельно рекомендовать им применять надежные методы контрацепции во время приема препарата. В литературе описан единственный случай рождения ребенка с грыжей спинного мозга

204

и мозговых оболочек у женщины, которая принимала ифавиренц на момент зачатия и в начале беременности (Arch Intern Med 2002; 162:355; AIDS 2002; 16:299).

ЭПИВИР (Epivir) — см. Ламивудин (Lamivudine, 3ТС)

ЭПОГЕН (Epogen) — см. Эритропоэтин (Erythropoietin)

ЭРИТРОПОЭТИН (Erythropoietin, EPO, ЭПО)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Прокрит (Ortho Biotech).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы, содержащие 2000, 3000, 4000, 10 000, 20 000 и 40 000 единиц. Стандартная доза 40 000 единиц/неделю стоит 445 долл. в неделю. Доза,

рекомендованная FDA, которая составляет 10 000 единиц 3 раза в неделю, стоит 334 долл. в неделю.

ПРОГРАММА ПОДДЕРЖКИ ПАЦИЕНТОВ: 800-553-3851.

ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТЕ: рекомбинантный человеческий эритропоэтин представляет собой гормон, полученный методом генной инженерии с использованием рекомбинантной ДНК. По аминокислотному составу и биологическим свойствам идентичен эндогенному эритропоэтину, который синтезируется в основном почками в ответ на гипоксию и анемию. Оба гормона стимулируют пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников костного мозга в зрелые эритроциты.

ПОКАЗАНИЯ: содержание эритропоэтина в сыворотке крови <500 мЕ/мл плюс анемия, обусловленная ВИЧ-инфекцией или лекарственными препаратами, включая зидовудин в дозах

>600 мг/сут (Ann Intern Med 1992; 117:739; J Acquir Immune Defic Syndr 1992; 5:847).

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ. Хотя начальная доза, утвержденная FDA,

составляет 10 000 единиц 3 раза в неделю, стандартная начальная доза, используемая в клинической практике, составляет 40 000 единиц 1 раз в неделю; сейчас проводятся испытания режима введения препарата один раз в 2 недели. Препарат начинает действовать в течение первых 1–2 недель, ретикулоцитоз наблюдают через 7–10 дней, повышение гематокрита — в течение 2–6 недель; желаемый уровень гематокрита достигается обычно через 8–12 недель. Ответ на терапию зависит от тяжести анемии, исходного уровня эритропоэтина, дозы ЭПО и запасов железа в организме. Насыщение трансферрина должно быть ≥20%; содержание ферритина в сыворотке крови должно быть ≥100 нг/мл. Если эти показатели ниже, то назначают препараты железа. (Некоторые специалисты рекомендуют назначать препараты железа всем пациентам, принимающим эритропоэтин). Если по прошествии 4 недель терапии прирост гемоглобина составил <10 г/л, можно увеличить дозу ЭПО до 60 000 ЕД п/к 1 раз в неделю. Если еще через 4 недели прирост уровня гемоглобина по сравнению с исходным показателем не достигает хотя бы 10 г/л, введение ЭПО прекращают. После достижения желаемого результата (например, увеличения уровня гемоглобина или гематокрита или уменьшения потребности в переливаниях крови), дозу ЭПО постепенно снижают до поддерживающей. Если уровень гемоглобина >130 г/л или гематокрит >40%, дозу эритропоэтина снижают на 10 000 ЕД/неделю. Если гемоглобин >150 г/л, введение ЭПО прекращают или снижают дозу на 10 000 ЕД/неделю. Если реакция на введение ЭПО отсутствует или слабо выражена, необходимо исключить наличие дефицита железа, скрытого кровотечения, дефицита фолиевой кислоты или витамина В12 или гемолиза.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ: в июле 1989 г. в США было начато клиническое испытание эффективности эритропоэтина, для участия в котором было отобрано 1943 пациента. У испытуемых уровень эритропоэтина в сыворотке крови был <500 мЕ/л, а уровень гематокрита <30%; 75% испытуемых принимали зидовудин в начале или во время испытания. Начальная доза ЭПО составила 4 000 ЕД п/к 6 дней в неделю; средняя недельная доза колебалась в пределах 22 700–32 500 ЕД в неделю (340–490 ЕД/кг/неделю). Ответ на лечение, определяемый как прирост гематокрита на 6 перцентилей по сравнению с исходным значением (например, с 30% до 36%) без переливаний

205

крови в течение 28 дней, был достигнут у 44% пациентов. Потребность в переливании крови в течение 6 недель до начала лечения эритропоэтином испытывали 40% пациентов, их количество уменьшилось до 18% через 18–24 недель терапии. Средний уровень гематокрита у пациентов был 28% до начала испытания и 35% через год после начала испытания. Для выяснения вопроса о влиянии приема зидовудина на эффективность лечения эритропоэтином, Бальфур (Balfour) и соавт. провели ретроспективный анализ данных подгруппы пациентов, которые не принимали зидовудин во время испытания. Ответ на лечение эритропоэтином был одинаков у всех групп пациентов, независимо от приема зидовудина (Int J Antimicrob Agent 1997; 8:189). Результаты одного исследования показали, что анемия является фактором риска летального исхода. Этот риск уменьшается при введении эритропоэтина (Clin Infect Dis 1999; 29:44).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: эритропоэтин представляет собой гликопротеин из 165 аминокислотных остатков, который не всасывается при приеме внутрь. Препарат вводят в/в или, что предпочтительнее, подкожно.

Т1/2: 4–16 часов.

Выведение: изучено плохо, однако наличие почечной недостаточности не влияет на выведение ЭПО.

Коррекция доз в связи с почечной или печеночной недостаточностью: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: в целом препарат хорошо переносится; наблюдаемые в клинических испытаниях побочные реакции были связаны с прогрессированием ВИЧ-инфекции. Наиболее часто испытуемые жаловались на головную боль и артралгии; реже отмечались гриппоподобная реакция, расстройства ЖКТ, диарея, отеки, повышенная утомляемость. Гипертензия развивалась редко, чаще у пациентов с почечной недостаточностью. Эритропоэтин противопоказан пациентам с неконтролируемой гипертензией. Наиболее распространенными реакциями, наблюдаемыми в клиническом испытании, в котором участвовали 1943 пациента со СПИДом, были высыпания, реакции в месте введения, тошнота, гипертензия и припадки; связь этих симптомов с введением эритропоэтина часто была неясна.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Тератогенное действие выявлено в экспериментах на животных; исследований с участием людей не проводили.

ЭТАМБУТОЛ (Ethambutol)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И ЦЕНА: таблетки 400 мг по 1,99 долл.

ПРОГРАММА ПОДДЕРЖКИ ПАЦИЕНТОВ: 800-859-8586.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: Активная форма туберкулеза или инфекции, вызванные

M. avium complex или M. kansasii.

Таблица 6-16. Дозы этамбутола для лечения туберкулеза

Примечание: для лечения МАК-инфекции препарат назначают в дозе 15 мг/кг/сут.

206

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: 77%.

Т1/2: 3,1 часа.

Выведение: с мочой.

Коррекция дозы в связи с почечной недостаточностью:

клиренс креатинина >50 мл/мин —15–25 мг/кг каждые 24 часа; клиренс креатинина 10–50 мл/мин — 15–25 мг/кг каждые 24–36 часов; клиренс креатинина <10 мл/мин — 15–25 мг/кг каждые 48 часов.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: дозозависимые нарушения зрения (уменьшение остроты зрения, ограничение полей зрения, скотомы и потеря способности различать цвета) при дозе 25 мг/кг (0,8%), реакции гиперчувствительности (0,1%), периферическая нейропатия (редко); расстройства ЖКТ.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: пациентам, которым планируется назначить этамбутол в дозе 25 мг/кг, необходимо исследовать остроту зрения, а также восприятие красного и зеленого цветов до начала терапии; это обследование должно проводиться ежемесячно в течение всего периода лечения (MMWR 1998; 47[RR-20]:31).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: антациды, содержащие Al3+, могут снижать абсорбцию.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Тератогенное действие выявлено в экспериментах на животных; о побочных реакциях при применении у беременных не сообщалось; «применять с осторожностью».

ФАМЦИКЛОВИР (Famciclovir) — см. Ацикловир (Acyclovir)

ФЕНОФИБРАТ (Fenofibrate)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Трикор (Abbott Laboratories).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 54 мг — 0,86 долл., 160 мг — 2,58 долл.

КЛАСС: фибраты.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: гипертриглицеридемия, особенно >500–700 мг/дл, в случае необходимости дозу постепенно увеличивают каждые 4–8 недель; максимальная доза — 160 мг/сут. Препарат принимают 1 раз в день во время еды.

НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПАЦИЕНТОВ: уровень триглицеридов: если прием максимальной дозы препарата (160 мг/сут) в течение двух месяцев не приводит к адекватному снижению уровня триглицеридов, препарат следует отменить. Пациентам следует рассказать о риске миозита и предупредить о необходимости немедленного обращения к лечащему врачу при появлении типичных симптомов; определить уровень КФК, если у пациента появились боли в мышцах, болезненность или слабость мышц; следить за уровнем активности АЛТ и АСТ — при превышении верхней границы нормы в 3 раза препарат следует отменить.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: не назначать или назначать с осторожностью при заболеваниях желчного пузыря и печени, почечной недостаточности (при клиренсе креатинина <50 мл/мин).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: хорошая, при приеме во время еды повышается на 35%.

Т1/2: 20 часов.

Выведение: с мочой — 60%; с калом — 25%.

Почечная недостаточность: 54 мг/сут; повышать дозу с осторожностью ввиду риска развития миопатии, регулярно определять активность КФК.

207

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ:

Со стороны печени: дозозависимая гепатотоксичность с повышением активности транса-

миназ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) у 6% пациентов, принимающих

134–201 мг/сут; у большинства из них активность трансаминаз вернулась к норме после прекращения или при продолжении лечения.

Гриппоподобный синдром.

Сыпь, зуд и/или крапивница в 1–3% случаев.

Миозит: пациентов следует предупредить о риске развития миозита, для которого характерны миалгии, болезненность и/или слабость мышц, особенно с повышением температуры или недомоганием. В случае появления типичных симптомов следует определить активность КФК; препарат отменяют при развитии выраженных симптомов миозита.

Редко: панкреатит, агранулоцитоз, холецистит, экзема, тромбоцитопения.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Пероральные антикоагулянты: препарат усиливает активность варфарина.

Холестирамин и холестипол: эти препараты связывают фенофибрат, поэтому фенофибрат необходимо принимать не менее чем за час или через 4–6 часов после приема препаратов, связывающих желчные кислоты.

Статины: повышенный риск рабдомиолиза с почечной недостаточностью.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ФЕНТАНИЛ (Fentanyl)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Дюрогезик (Janssen), Фентанил Оралет (Abbott Laboratories)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ:

Фентанила цитрат для инъекций, 50 мкг/мл по 21 долл.

Таблетки для рассасывания во рту (защечные): 200, 300, 400 мкг, до 4/сут

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС):

25 мкг/час (2,5 мг/см2) Дюрогезик 25: 12,80 долл.

50 мкг/час (5 мг/см2) Дюрогезик 50: 21,20 долл.

75 мкг/час (7,5 мг/см2) Дюрогезик 75: 33,80 долл.

100 мкг/час (40 мг/см2) Дюрогезик 100: 42,60 долл.

КЛАСС: опиат; контролируемое вещество, категория II.

ПОКАЗАНИЯ: хронический болевой синдром, требующий назначения опиатов.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ:

Доза зависит от необходимого терапевтического эффекта, веса пациента и, что наиболее важно, наличия толерантности к опиатам. Начальная доза для пациентов, не получавших ранее опиаты, составляет 25 мкг/час.

Истощенным пациентам не следует назначать начальную дозу выше, чем 25 мкг/час, если только на момент назначения ТТС они не получают опиаты в дозе, эквивалентной 135 мг морфина для приема внутрь. Большинство пациентов нуждаются в замене пластыря каждые 72 часа. Адекватность обезболивающего эффекта оценивают через 72 часа. Путем постепенного повышения дозы подбирают ТТС, которая обеспечивает обезболивающий

208

эффект в течение 72 часов, либо можно заменять пластырь каждые 48 часов. Возможно, поначалу одновременно с аппликацией пластыря потребуется дополнительное введение опиатов, чтобы достичь полного обезболивающего эффекта и рассчитать оптимальную дозу фентанила. Необходимую дозу фентанила рассчитывают, исходя из того, что доза морфина для приема внутрь 90 мг/сут соответствует дозе Дюрогезика 25 мкг/ч. Для перевода пациентов,

получающих опиаты, на ТТС с фентанилом, приведенные ниже суточные дозы различных опиатов считают эквивалентными 30–60 мг морфина сульфата для приема внутрь: морфина сульфат 10 мг в/м; кодеин 200 мг внутрь; героин 5 мг в/м или 60 мг внутрь; меперидин 75 мг в/м, метадон 20 мг внутрь, а также оксикодон 15 мг в/м или 30 мг внутрь. Эквивалентные дозы ТТС и морфина сульфата для приема внутрь приведены в таблице 6-17.

Таблица 6-17. Эквивалентные дозы ТТС с фентанилом и морфина сульфата для приема внутрь

ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ. Вынимать пластырь из упаковки и удалять защитное покрытие следует непосредственно перед использованием. Пластырь наклеивают на сухую, без раздражения, плоскую поверхность кожи верхней половины туловища, плотно прижав ладонью на 30 секунд. Волосы на месте предполагаемой аппликации пластыря следует состричь (не сбривать), кожу вымыть водой (без мыла или спирта, которые могут вызвать раздражение). Нельзя нагревать место аппликации, поскольку скорость диффузии препарата через кожу зависит от температуры. Каждый раз следует менять место наклеивания пластыря. Использованный пластырь следует сложить пополам липкой стороной внутрь и смыть в унитаз.

ПРИМЕЧАНИЕ. Таблетки для рассасывания во рту (защечные), обеспечивающие всасывание препарата в кровоток через слизистую, должны применяться только под контролем в условиях лечебного учреждения (операционная, отделение интенсивной терапии, отделение скорой помощи) по причине высокого риска развития угрожающего жизни угнетения дыхания. Фентанил у больных СПИДом применяется в основном для лечения хронического болевого синдрома на терминальной стадии ВИЧ-инфекции с использованием трансдермальной лекарственной формы. ТТС не предназначена для лечения острой боли.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. ТТС с фентанилом обеспечивает поступление препарата с постоянной средней скоростью 25 мкг/час/10 см2. Содержание препарата в сыворотке крови повышается медленно, достигая фазы плато через 12–24 часа, и затем остается на этом уровне вплоть до 72 часов. На этикетке указывается количество микрограммов фентанила, высвобождаемых ТТС каждый час. Максимальные уровни в сыворотке крови для различных ТТС составляют: 25 мкг/час: 0,3–1,2 нг/мл; 50 мкг/час: 0,6–1,8 нг/мл; 75 мкг/час: 1,1–2,6 нг/мл; 100 мкг/час: 1,9–3,8 нг/мл.

После отмены препарата уровень его в сыворотке крови постепенно снижается; средний период полувыведения составляет 17 часов. Абсорбция препарата зависит от температуры кожи и теоретически увеличивается на одну треть при температуре тела 40°С. В моделях острой боли ТТС 100 мкг/час обеспечивала обезболивающий эффект, эквивалентный введению 60 мг морфия в/м.

209

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ:

Угнетение дыхания с гиповентиляцией. Этот побочный эффект может развиться при любой терапевтической концентрации фентанила в сыворотке крови, но риск повышается при концентрациях >2 нг/мл у пациентов, ранее не принимавших опиаты, а также у пациентов с заболеванием легких.

Угнетение ЦНС наблюдается при концентрациях >3 нг/мл у пациентов, ранее не принимавших опиаты. При уровнях 10–20 нг/мл имеет место сильный обезболивающий эффект и глубокое угнетение дыхания.

Толерантность развивается при длительных курсах лечения, однако существуют значительные индивидуальные различия.

Местные эффекты включают покраснение, папулезные высыпания, отек и зуд на месте аппликации ТТС.

Лекарственные взаимодействия включают повышение уровней фентанила при одновременном применении с ИП.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ФИЛГРАСТИМ (Filgrastim) — см. Г-КСФ (G-CSF)

ФЛАГИЛ (Flagyl) — см. Метронидазол (Metronidazole)

ФЛУКОНАЗОЛ (Fluconazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Дифлюкан (Pfizer)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 50 мг — 5,31 долл.; 100 мг — 8,07 долл.; 150 мг — 12,88 долл.; 200 мг — 12,23 долл.; ампулы для в/в введения: 200 мг — 85,50 долл.; 400 мг — 133,14 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-207-8990.

КЛАССИФИКАЦИЯ: триазол, близок по структуре к другим имидазолам — кетоконазолу, клотримазолу, миконазолу. Триазолы (флуконазол и итраконазол) содержат три атома азота в азольном кольце.

ДОЗЫ: см. таблицу 6-18.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Длительный прием флуконазола сопровождается высоким риском формирования штаммов Candida spp., резистентных к азолам. Риск формирования резистентности находится в прямой зависимости от длительности приема азола и возрастает при количестве лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 (J Infect Dis 1966; 173:219). Благоприятные условия для формирования резистентности создают все препараты группы азолов, принимаемые внутрь. В некоторых случаях формируются резистентные штаммы C. albicans, иногда происходит замещение резистентными видами не-albicans, такими как C. glabrata или C. krusei (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1723). В случаях, когда флуконазол используется для лечения вагинита, резистентные штаммы формируются редко (Clin Infect Dis 2001; 33:1069). Инфекция, вызванная флуконазол-резистентными штаммами Candida, обычно поддается лечению каспофунгином или вориконазолом (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1723).

210

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: >90%.

Уровни в СМЖ: 50–94% от уровня в сыворотке крови.

Т1/2: 30 часов.

Выведение: почками; 60–80% полученной дозы препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Модификация дозы при почечной недостаточности: клиренс креатинина >50 мл/мин — обычная доза; 10–50 мл/мин — половина дозы; <10 мл/мин — четверть дозы.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ. Расстройства ЖКТ (1,5–8%, отмена препарата обычно не требуется); сыпь (5%); транзиторное повышение активности ферментов печени (5%), повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 8 раз по сравнению с верхней границей нормы служит показанием для отмены препарата (1%); головокружение, гипокалиемия и головная боль (2%). Обратимая алопеция развивается у 10–20% пациентов, принимающих ≥400 мг/сут, в среднем через три месяца после начала лечения (Ann Intern Med 1995; 123:354).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Препарат ингибирует печеночные ферменты цитохрома Р-450, вызывая повышение уровней атоваквона, бензодиазепинов, кларитромицина, опиатных анальгетиков, варфарина, саквинавира, фенитоина, пероральных гипогликемических средств, рифабутина и циклоспорина. Цизаприд (Пропульсид) может вызвать угрожающие жизни нарушения сердечного ритма. Уровни флуконазола снижаются при одновременном применении с рифампином и рифабутином; флуконазол увеличивает уровни рифабутина, увеличивая риск возникновения увеита. В отличие от кетоконазола, его можно назначать одновременно с ИП и ННИОТ без коррекции дозы.

211

Таблица 6-18. Рекомендации по дозированию флуконазола (Clin Infect Dis 2000; 30:652)

212