6.особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы

Расстройства поведения и/или обучения, которые влияют на повседневную жизнь («жалобы» или проявления отставания в развитии)

↑

специфическое воздействие на неврологические механизмы «поведения»

↑

хромосомные или генные нарушения

↓

специфическое воздействие на неврологические механизмы «поведения»

↓

доступные диагностике нейропсихологические или нейромедиаторные нарушения

↓

клинический диагноз (ГРДВ, дисфазия развития, расстройства аутистического спектра, диспраксия и т.д.)

6.0. Осведомленность специалистов о специфических поведенческих проявлениях при идентифицированных синдромах с нарушениями развития, то есть о поведенческих фенотипах, важны как с социальной точки зрения, так и с позиций клинической нейропсихологии и нейронаук.

ºВрач может заподозрить наличие у ребенка известной аномалии развития на основании соматических и поведенческих признаков; 0,7% детей рождаются с врожденными аномалиями, которые часто обусловлены поломками на генетическом уровне. В таком случае целесообразно провести цитогенетическое исследование или анализ ДНК с целью подтвердить или опровергнуть предполагаемый синдром. При этом следует помнить, что фенотипические проявления весьма изменчивы. Более подробную информацию можно получить в руководствах по детской неврологии и по врожденным аномалиям [426].

ºПри наличии особенностей поведения и нарушений школьных навыков следует назначить нейропсихологическое и логопедическое обследования, а также консультацию детского психиатра, которые не отличаются от тех, что проводятся при неспецифической умственной отсталости. Подтверждение генетической основы синдрома дает повод для поиска его нейропсихологической и поведенческой специфики, и наоборот, определенный нейропсихологический или поведенческий паттерн может явиться показанием для детального обследования на предмет того или иного синдрома. Поведенческий профиль характеризуется недостаточностью в определенных функциональных сферах, что на клиническом уровне может соответствовать нарушениям аутистического спектра, дисфазии развития и другим вариантам речевых расстройств, а также невербальным трудностям обучения {см. комментарий} [o невербальных расстройствах обучения см. комментарий 3

в разделе 4.5.10 тома I].

ºСоциальное значение диагностики поведенческих фенотипов в целом, и в частности тех поведенческих особенностей, которые обусловлены, как предполагается, действием биологических факторов, заключается в том, что они дают ту информацию, которая помогает проводить лечение детей и консультировать их родителей (например, как им справляться с поведенческими проблемами).

Кроме того, в некоторых случаях [см. синдром Прадера–Вилли],

Дисморфология

1. классификация дисморфий:

пороки развития (мальформации) – первичные, часто генетически обусловленные нарушения формирования органа или части тела; могут быть также токсической природы;

деформации – вторичные, иногда обратимые изменения формы, обусловленные механическим воздействием (например, неправильная форма головы, обусловленная осложнениями во время родов или лежанием на одной стороне);

дизрупции – вызваны остановкой развития после его нормального первоначально хода;

дисплазии – связаны с необычной клеточной организацией, приводящей к тканевой патологии (например, это может касаться тканей скелета); также используется термин дисгенезия.

2. комплексы (сочетания) дисморфий:

политопические нарушения, связанные с одним зародышевым листком, – порок развития, который формируется из определенной группы клеток, например, патологические образования при нейрокожных синдромах возникают из примитивных эктодермальных клеток;

последовательности – серии множественных дисморфий, обусловленные одной первоначальной мальформацией, деформацией или дизрупцией, например, последовательность Пьера Робена (врожденная гипоплазия нижней челюсти вызывает формирование неправильного положения языка и развитие расщепленного неба. – Примеч. перев.);

ассоциации – неслучайное сочетание пороков развития, общий механизм которых см. на след. странице

мы можем предотвращать негативные последствия поведенческих расстройств. Важна информация и о том, чего можно ожидать от ребенка с точки зрения поведения и обучения; такого рода информация является доводом в пользу создания групп поддержки родителей. С одной стороны, понимание того, что определенные трудности с обучением и поведенческие проблемы – это особенности, связанные с синдромом, могут помочь тем, кто живет с ребенком, справиться с этими проблемами. С другой стороны, Van Balkom и соавт. [1097] говорят об опасности слишком однозначного восприятия связей между мозгом и поведением, в результате которого ребенок будет отождествляться с имеющимся у него синдромом и при этом очень мало будет делаться для того, чтобы дать ему адекватное обучение и навыки.

º Знакомство специалистов с новыми направлениями в области нейронаук имеет очень большое значение. Определенный поведенческий профиль, характерный для одного или нескольких синдромов, генетическая природа которых хорошо известна, может указывать на сходное генетическое нарушение у ребенка даже в том случае, если у него не выявлен какой-то специфический синдром. Нозологический подход и такой способ рассуждения, при котором учитывается обоюдное влияние как неврологических, так и генетических факторов, могут обогатить и генетику, и неврологию.

6.0.1. Дисморфология – наука о врожденных соматических аномалиях. Эти аномалии не всегда проявляются с рождения, некоторые дисморфии становятся более заметными через какое-то время (как, например, макроорхизм при синдроме ломкой X-хромосомы). Термин «дисморфология» впервые использовал в 1966 году Smith в своей известной книге «Клинически диагностируемые паттерны при пороках развития у человека» [426]. Любому врачу, работа которого связана с диагностикой в области поведенческой неврологии, всегда следует принимать во внимание симптомы дисморфий. Эти симптомы служат показаниями для направления на консультацию к генетику, который может идентифицировать и дать объяснение дисморфии.

Синдромы включают сочетания симптомов с известной причиной. Почти все упоминаемые здесь синдромы характеризуются дисморфиями или признаками отклоняющегося развития, поэтому приводятся краткие описания их симптоматики. Для более подробного изучения этого вопроса читателям рекомендуются специальные руководства [426] и Лондонская база данных по дисморфологии (LDDB – London Dysmorphology Database).

Дисморфии можно разделить на ряд различных подтипов {комментарий 1}, дисморфии также могут проявляться в виде комплексов (сочетаний) дисморфических симптомов {комментарий 2}.

Проводя общий осмотр при обследовании ребенка с расстройством развития, врач обращает внимание на имеющиеся у него дисморфии. Оцениваются рост, вес, форма и размеры головы. Дисморфии могут быть обнаружены на лице, в полости рта, на шее, конечностях, груди и половых органах (более подробная информация приводится в специальных руководствах и справочниках).

см. на предыдущей странице неизвестен, например, синдром VACTERL (сочетание пороков развития следующих органов: позвоночника (vertebral – V), заднего прохода (anal – A), сердца (cardiovascular – C), трахеи (tracheal – T), пищевода (esophageal – E), почек (renal – R), конечностей (limb – L); диагноз может быть поставлен при наличии 3 из 7 перечисленных признаков. – Примеч. науч. ред.).

Медицинская генетика

1. Весь наследственный материал – геном человека – состоит из 55 000 генов, из них 30 000– 50 000 – это функциональные гены (точное число все еще не установлено), которые несут 23 пары хромосом (аутосомы) и половые хромосомы – Х- и Y-хромосомы у мужчин или две Х-хромосомы у женщин. Это то, что называется кариотипом, который, например, для мальчика обозначается как 46, XY. Таким образом, каждая хромосома в среднем содержит 1000 генов. В мозге активна четверть всех генов. Гены локализуются в определенных участках хромосомы (называемых полосами); эти полосы обозначаются комбинациями букв и цифр: (del)22q11, например, означает делецию полоски q11 на длинном плече хромосомы 22. Делеция – мутация, обусловленная отсутствием одного или нескольких нуклеиновых оснований ДНК или более крупного участка хромосомы. Гены состоят из последовательностей, образованных тысячами оснований ДНК, а именно аденина (А), гуанина (G), цитозина (С) и тимина (Т). Они образуют комбинации, которые всегда включают по три основания, например CTA или GTC, называемые кодонами. Последовательность кодонов кодирует одну аминокислоту.

Основания ДНК играют центральную роль в синтезе протеинов, строительных блоков всех тканей тела, но только 5% ДНК кодирует аминокислоты.

Основания ДНК имеют попарную пространственную организацию, называемую двойной спиралью. Ген состоит из последовательности тысяч пар оснований ДНК, и для каждого гена такая последовательность ДНК уникальна. Например, хромосома 7 содержит последовательность, которая несет 171 Мб информации (или состоит из 171 миллиона пар оснований). Всего же геном состоит из 3 миллиардов пар оснований ДНК. Большинство

пар оснований ДНК активно не функционирует и не кодирует аминокислоты (так называемая «ненужная, неиспользуемая» ДНК). Функционирующая ДНК называется кодирующей ДНК. Последовательности, построенные из кодирующей ДНК, называются экзонами, а нефункциональные участки ДНК – интронами. Участки «неиспользуемой» ДНК также находятся между генами.

6.0.2. Одно из направлений медицинской генетики – диагностика нарушений на уровне генома. В своем распоряжении клинические генетики имеют широкий спектр диагностических методов, и в этой области существует своя собственная терминология. Здесь мы приводим общие сведения {дополнительные сведения о специальных терминах и понятиях даются в комментарии 1}; для дальнейшего знакомства можно рекомендовать руководства, например, «Генетика поведения» Plomin и соавт. [836a].

В 1959 году Lejeune открыл трисомию по 21-й хромосоме при синдроме Дауна. В 1998 году было известно приблизительно 5000 врожденных заболеваний, и для 1500 из них было установлено, в какой хромосоме имеется нарушение. Гены 700 из этих заболеваний были идентифицированы, то есть при них расшифрована последовательность ДНК. При 350 из 700 заболеваний за патологию отвечает только один аномальный ген. Ежегодно определяют или клонируют около 100 новых генов, это означает, что копию гена возможно будет сделать в лаборатории {комментарий 2}. По данным McKusisk [684] от 1998 года, из 924 синдромов, обусловленных поломкой одного гена (моногенных), которые характеризуются умственной отсталостью, 177 являются аутосомно-доминантными, 391 – аутосомно-рецессивными и 256 – сцепленными с Х-хромосомой. Только для 196 из этих заболеваний известен ген. В литературе умственную отсталость (mental retardation) часто обозначают как расстройство (нарушение) обучения (имеется в виду термин «learning disability», традиционно применяющийся для обозначения умственной отсталости главным образом в Великобритании. – Примеч. науч. ред.); по нашему мнению, это эвфемизм; к тому же многие дети с нарушениями обучения не являются умственно отсталыми.

º Консультация медицинского генетика вносит вклад в диагностику, особенно в отношении выявления этиологического фактора. Например, медицинский генетик может объяснить непонятные дисморфии [о дисморфиях см. 6.1.1]. Встречаются случаи, при которых заболевание явно имеет семейный характер, но его клиническая картина не соответствует известным генетическим аномалиям. Тем не менее в некоторых подобных случаях обнаруживаются изменения на уровне ДНК {комментарий 2}. Медико-генетическое обследование может дать сведения, важные для семьи пациента. Результаты могут позволить сделать заключение о характере наследования {классическое менделевское наследование или нет – см. комментарий 3} или тяжести наследственного заболевания (например, сопровождается ли эта форма заболевания тотальным генным дефектом или мозаицизмом), что влияет на прогноз.

2.Гены, состоящие из экзонов и интронов, могут быть клонированы. Это означает, что в лаборатории возможно создать фрагменты последовательностей из нескольких десятков тысяч пар оснований (например, с помощью бактерий, которые воспроизводят эти последовательности), для того чтобы затем сопоставить их с уже известными последовательностями в генах или хромосомах. Поиск места локализации последовательности ДНК с помощью создания искусственной копии и сопоставления этой последовательности с уже

существующей называется гибридизацией. Чаще других используется метод FISH – флуоресцентная гибридизация in situ («на месте»). Если между гибридом, полученным на основе известной нормальной цепочки ДНК, и искомым фрагментом в геноме конкретного человека нет точного соответствия (гибридизацию не получается осуществить, не удается картировать ген), то, возможно,

имеет место генная аномалия (мутация). Мутации

– изменения ДНК, влияющие на фенотип. Изменения, которые не оказывают прямого влияния, называют полиморфизмами.

3.Наследование может подчиняться классическим менделевским принципам или происходить по неменделевскому типу. В первом случае мутации могут быть доминантными или рецессивными, аутосомными или же сцепленными с полом (с Х- или Y-хромосомами).

Некоторые мутации имеют отношение к «тринуклеотидным повторам», то есть повторам комбинаций фрагментов из трех пар оснований, которые приобретают клиническое значение только в том случае, если число повторов превышает определенный порог. Увеличение числа повторов часто происходит в следующем поколении, в связи с чем заболевание начинает проявляться в более раннем возрасте (само по себе оно может быть рецессивным, доминантным или сцепленным с полом). Здесь мы имеем дело с неклассическим наследованием. Синдром фрагильной Х-хромосо- мы – пример мутации с увеличением числа повторов [44.2.2]. Специфические нарушения развития, например ГРДВ, имеют полигенную обусловленность.

4.Под геномным импринтингом понимают механизм избирательного подавления проявления гена в фенотипе за счет парного гена, локализованного в гомологичной хромосоме. Пара гомологичных хромосом образована одной хромосомой отцовского и одной материнского происхождения.

Генные нарушения могут быть сцеплены с Х-хромосомой; они могут наследоваться по доминантному типу (вероятность наследования заболевания 50%) или по рецессивному типу (вероятность наследования 25%). В таких случаях проводятся генетическое консультирование и пренатальная диагностика.

º Какие нарушения может выявить медицинский генетик? Медицинский генетик может диагностировать следующие генные или хромосомные заболевания:

1) Хромосомные нарушения. Это нарушения в структуре хромосом, различимые под микроскопом.

Число хромосом увеличено или уменьшено, например, при трисомии аутосом (три хромосомы вместо двух) или наличии лишней Х-хромосомы – 47, XXY (синдром Клайнфельтера).

Отсутствует фрагмент хромосомы (делеция). Встречаются и микроделеции, которые невозможно увидеть под микроскопом.

Фрагмент одной хромосомы обменивается с участком другой хромосомы (транслокация). При сбалансированной транслокации, в отличие от несбалансированной, не происходит потери генетического материала. В некоторых случаях представляет интерес место разрыва, поскольку в этом месте могут иметь место генетически поломки.

Некоторые области хромосом подвержены ломкости, например, в случае фрагильной Х-хромосомы. Такие поломки служат диагностическими маркерами, которые указывают на генетическую природу заболевания.

Кроссинговер означает обмен участками между парными хромосомами, что не всегда можно обнаружить под микроскопом. Фактически, кроссинговер приводит к образованию новых комбинаций генов.

Мозаицизм: не все хромосомы определенного типа оказываются поврежденными; например, трисомия по 21-й хромосоме у лиц с синдромом Дауна определяется не во всех 21-х хромосомах. Такое распределение напоминает мозаику, в которой подсчитывается процент клеток с хромосомной аномалией.

2) Генные нарушения не различимы под микроскопом. В молекулярной генетике для обнаружения аномальных последовательностей ДНК применяются специальные методы {комментарий 2}.

По существу, проводится поиск микроделеции или экзона с неправильной структурой (мутации) либо нарушений в интронах, которые не всегда приводят к каким-либо клиническим проявлениям. Некоторые фенотипы обусловлены «геномным импринтингом» {комментарий 4}. Например, синдром Ангельмана, при котором повреждена хромосома материнского происхождения, и синдром Прадера–Вилли, при котором изменена отцовская хромосома, характеризуются одинаковым генным дефектом.

В 1997 году было известно 56 заболеваний с Х-сцепленной рецессивной умственной отсталостью, из них 13 – это метаболические заболевания. Существует 48 неспецифических сцепленных с Х-хромо- сомой заболеваний, сопровождающихся умственной отсталостью, и 7 несовместимых с жизнью мутаций, имеющих доминантный тип наследования.