Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 11.9. Сравнительная характеристика фибринолитиков /8/.

_

472

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ 11

11.2.2.1. Агреганты

Кальций непосредственно участвует в агрегации и адгезии тромбоцитов, но кроме того, он ак-

тивирует тромбин и фибрин. Таким образом, он стимулирует образование и тромбоцитарных, и фибринных тромбов. В основном препараты кальция применяют при кровотечениях, связанных со снижением его уровня в плазме крови. В качестве препаратов используют кальция хлорид (внутри-

венно или внутрь) и кальция глюконат (внутривенно, внутримышечно или внутрь). Быстрое внутривенное введение хлорида кальция может привести к остановке сердца и снижению артериального давления.

агрегацию тромбоцитов. Он способствует уплотнению базальной мембраны капилляров, увеличивая полимеризацию гиалуроновой кислоты в ней и нормализацию мозгового кровотока. При внутривенном введении гемостатический эффект развивается через 5–15 мин.

Этамзилат (Дицинон) ингибирует синтез простациклинаЦи этим снижает его влияние на

Серотонин освобождается из тромбоцитов при их разрушении и принимает участие в про-

цессе свертывания крови. При заболеваниях, сопровождающихся тромбоцитопенией, количество се-

ротонина в крови резко падает (болезнь Верльгофа, пурпура, лейкозы и др.). Гемостатическое действие серотонина связано и сЭпериферическим сосудосуживающим действием. При выраженной кро-

воточивости начинают с внутривенного введения, при уменьшении кровоточивости переходят на внутримышечные инъекции.

11.2.2.2. Коагулянты

Коагулянты прямого действия – это препараты из плазмы крови доноров, препараты для местно-

Тромбин

Г– натуральный компонент гемокоагуляционной системы, образуется в организме из протромбина при ферментативной активации его тромбопластином. Раствор тромбина используют только местно для остановки кровотечения из мелких сосудов, паренхиматозных органов (например, при операциях на печени, мозге, почках). Раствором тромбина пропитывают марлевые тампоны и прикладывают их к кровоточащей поверхности. Введение растворов тромбина парентерально не допускается, потому что они вызывают образование тромбов в сосудах.

убка гемостатическая содержит борную кислоту, нитрофурал и коллаген, оказывает ге-

мостатическое и антисептическое воздействие, стимулирует регенерацию тканей. Она противопоказана при кровотечениях больших сосудов, повышенной чувствительности к фурацилину и другим нитрофуранам.

К препаратам непрямого резорбтивного действия относятся витамины К1, К3 и синтетический заменитель витамина К3 – викасол. Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови. Назначают препараты при гипопротромбинемии.

Для гемостатического действия используют также желатин, фибриноген и др.

11.2.2.3 Антифибринолитики

При определенных состояниях активность системы фибринолиза повышается в значительной степени, что может стать причиной кровотечений. Это отмечается иногда после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени, передозировке фибринолитических веществ, маточных кровотечениях. В этих случаях необходимо применять антифибринолитические средства.

473

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Кислота аминокапроновая (ε-аминокапроновая кислота) – синтетический препа-

рат, тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (по-видимому, за счет угнетения активатора этого процесса), а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Хорошо всасывается из ЖКТ. При этом пути введения максимальная концентрация в крови создается через 2–3 ч. За сутки выделяется 60% вещества. При внутривенном введении элиминация идет быстрее (за 12 ч – более 80%). При этом пути введения t1/2 ~77 мин. Выводится почками, главным образом в

неизмененном виде. Токсичность препарата низкая. ВводятЦего внутрь и внутривенно. Применение Э

кислоты аминокапроновой требует контроля фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Возможны и побочные эффекты (головокружение, тошнота, диарея).

Кислота транексамовая (Циклокапрон) угнетает активацию профибринолизина. Эф-

фективнее кислоты аминокапроновой и действует более продолжительно. Вводят энтерально и внутривенно. При введении внутрь биодоступность соответствует 30–50%. Незначительно связывается с белками плазмы (около 3%). При внутривенном введении t1/2 ~ 2 ч. Выводится почками.

Аналогичными с кислотой аминокапроновой механизмом действия и свойствами обладает препарат амбен (памба).

К средствам, угнетающим фибринолиз, относится также контрикал. Он ингибирует непосредственно фибринолизин, как и ряд других протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).

Г

474

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 12

ГЛАВА 12. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Гормоны (от греч. «hormao» – возбуждаю) – это биологически активные вещества, вырабатываемые эндокринными железами и специальными группами клеток в различных тканях. Они играют важнейшую роль в гуморальной регуляции разнообразных функций организма. Кроме того, отдельные гормоны являются нейромодуляторами.

Гормоны секретируются эндокринными клетками непосредственно в кровь. Они действуют на ткани и органы, удаленные от эндокринных желез.

Паракринная секреция – клетки продуцируют аутокоиды (локальные гормоны), воздействующие на близлежащие

клетки (например, гистамин, выделяемый тучными клетками).

Аутокринная секреция – продуцируемые активные вещества, воздействуют на ту же клетку, где осуществляется их биосинтез (например, цитокины). Однако некоторые вещества могут вызывать как аутокринный, так и паракрин-

ный эффект (например, NO).

Гормональные препараты обычно назначают при недостаточности желез внутренней секреции в качестве заместительной терапии. Однако некоторые гормональные препараты применяются для

симптоматической, профилактической терапии, а также с диагностической целью.

Получают гормональные препараты синтетическим путем, а также из органов и мочи животных,

а также метод генной инженерии.

Ц

ПервичноеГдействие гормоновЭлокализуется на уровне цитоплазматических мембран или внутриклеточно. Одни гормоны (из группы белков и пептидов) взаимодействуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточных мембран. Многие из этих рецепторов связаны с аденилатциклазой, изменение активности которой в значительной степени определяет содержание внутри клетки цАМФ. Чаще всего гормоны стимулируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ. Содержание цАМФ можно повысить также за счет угнетения фосфодиэстеразы. Однако из гормонов так действует лишь трийодтиронин, да и то в очень высоких концентрациях. В свою очередь цАМФ активирует протеинкиназы, что влияет на течение различных интрацеллюлярных процессов (рис. 12.1). Таким путем действуют кортикотропин, тиротропин, гонадотропные гормоны гипофиза, меланоцитстимулирующие гормоны, паратгормон, кальцитонин, глюкагон.

При состояниях эндокринной гиперфункции используются антагонисты ряда гормонов, блоки-

рующие соответствующие рецепторы или ингибирующие синтез гормонов.

Гормональные препараты классифицируются по химическому строению (табл. 12.1).

475

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 12

12.1. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА

Гипофиз состоит из передней, задней и маловыраженной средней доли. Передняя и средняя доли

– аденогипофиз, содержит железистые клетки. Передняя доля продуцирует адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и лактотропный гормон (ЛТГ).

Средняя доля у некоторых млекопитающих секретирует меланоцитстимулирующие гормоны (α, β, γ) и также находится под контролем гипоталамуса.

Задняя доля – нейрогипофиз, состоит из нервных окончаний и клеток, напоминающих глию (пи-

туициты). В ней содержатся два гормона: окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон). Эти

гормоны образуются в нейросекреторных клетках, берущих начало в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Их аксоны приходят по ножке гипофиза к его задней доле. Окончания этих аксонов вступают в тесный контакт с капиллярами нейрогипофиза, куда и высвобождаются окситоцин и вазопрессин (в нейронах оба гормона находятся в виде неактивного комплекса с белками – нейрофизином I и II). Высвобождение обоих гормонов происходит под влиянием нервных импульсов.

Ц

Основные влияния гипоталамо-гипофизарных гормонов на другие эндокринные железы, органы и ткани представлены в таблице 12.3.

477

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 12

практически все физиологические эффекты соматотропного гормона и по принципу обратной связи подавляет высвобождение гормона роста.

Производство ЛТГ ингибируется катехоламином дофамином, действующим через D2 подтип дофаминовых рецепторов. Гипоталамус не продуцирует гормон, который специфически стимулирует секрецию пролактина (высокий уровень ТТГ при первичном гипотиреозе может стимулировать высвобождение пролактина).

Рилизинг гормоны и гормоны, угнетающие высвобождение гипофизарных гормонов, использу-

ются в клинике с диагностической и реже лечебной целью (табл. 12.4).

12.1.1. Адренокортикотропный гормон Ц

КортикотропинГ– препарат АКТГ, получаемый из гипофизов убойного скота. Дозируют в ЕД. В ЖКТ он разрушается, в связи с чем, вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно. Продолжительность действия около 6 ч.

Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза АКТГ является полипептидом

(состоит из 39 аминокислот). Осуществлен его синтез. N-концевая часть АКТГ 1-20 полностью сохра-

няет свойства целой молекулы гормона. АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфиче-

скими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними

аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способствует превращению

холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует продукцию главным образом глюкокортикои-

дов. В связи с этим физиологическое действие последних и АКТГ аналогично. При непродолжитель-

ном применении АКТГ угнетения функции коры надпочечников не происходит, что обычно проис-

Препараты АКТГ назначают с диагностической целью. Также после длительного применения глюкокортикоидов АКТГ стимулирует клетки коры надпочечников и восстанавливает продукцию эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Однако следует учитывать, что длительное применение кортикотропина подавляет высвобождение гипоталамического гормона, стимулирующего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ.

479

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое дей-

ствие, бессонница, задержка процессов регенерации и др. Кортикотропин вызывает образование антител.

Тетракозактрин – синтетический аналог кортикотропина, содержит 24 аминокислоты. В от-

личие от кортикотропина иммуногенность выражена в небольшой степени.

Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность.

Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют гормон роста – соматотропин. Он представляет собой белок, включающий 191 аминокислоту. Структура и активность гормона роста человека и животных неодинаковы, т.е. гормон роста обладает видовой специфичностью.

Многие виды действия соматотропина опосредуются через белковые факторы – соматомедины, образующиеся в печени и в других тканях. Гормон роста стимулирует рост скелета и всего организма в целом. Результатом его недостаточности является карликовый рост. При его гиперсекреции до окончания роста и созревания возникает гигантизм, после прекращения роста – акромегалия (от греч.

повышение уровня свободных жирных кислот в крови.

Соматрем – гормон роста выделен в очищенном виде, а также получен методом генной инже-

нерии. Соматрем включает дополнительный метионин. Вводят парентерально, так как в ЖКТ он разрушается.

Применяется при карликовом росте, внутриутробном ограничение роста, синдроме Тернера, скелетных дисплазиях. Благодаря анаболическому действию соматотропин назначается больным с истощением и тяжелым катаболическим состоянием при СПИДе.

Мекасермин представляет собой рекомбинантную форму человеческого инсулиноподобного

фактора роста I (ИФР-I), который используется при длительном лечении недостаточности роста у де-

тей с тяжелым первичным дефицитом ИФР-I, например, из-за дефицита гормона роста или синдрома Ларона (нечувствительность к гормонам роста).

Небольшое количество детей с нарушениями роста имеют тяжелый дефицит ИФР-I, который не реагирует на лечение соматотропином. Причины включают мутации рецептора СТГ, мутации в пострецепторном сигнальном пути рецептора СТГ, нейтрализующие антитела к СТГ и генные дефекты ИФР-I.

Мекасермин вводится подкожной инъекцией. Места инъекций следует менять (плечо, бедро, ягодица или живот) для предотвращения липогипертрофии.

Важный побочный эффект препарата — это гипогликемия. Тяжелая гипогликемия может привести к потере сознания, судорог или смерти. Для предотвращения гипогликемии, требуется потребление углеводсодержащей пищи за 20 минут до или после приема мекасермина. Возможно повышение внутричерепного давления и повышение уровня печеночных ферментов.

480

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 12

Соматостатин выделен из гипоталамуса и впоследствии синтезирован. Угнетает высвобожде-

ние гормона роста. Соматостатин представляет собой тетрадекапептид. Используется для терапии акромегалии. Однако применении ограничено, так как действует кратковременно (t1/2=3–6 мин), не обладает избирательным действием (угнетает также высвобождение инсулина и глюкагона) и неэффективен при энтеральном введении.

Октреотид – синтетический аналог соматостатина, является октапептидом. Эффект его сохра-

няется значительно дольше, чем у соматостатина – t1/2 ~ 100 мин. Применяется при акромегалии, при

апудомах (например, при карциноидных опухолях). ЦОктреотид также применяется при кровотече-

ниях из варикозно расширенных вен пищевода. Вводят подкожно 2–3 раза в сутки. Выпускается октреотид пролонгированного действия – сандостатин ЛАР.

Еще более длительное действие оказывает другой синтетический аналог соматостатина – ланрео-

тид. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10–14 дней.

При акромегалии используют также дофаминомиметик бромокриптин, который угнетает из-

быточную продукцию гормона роста.

12.1.3. Тиреотропный гормон

Является гликопротеидомЭ. Гормон связывается со специфическими рецепторами на плазматической мембране клеток. Физиологическими функциями гормона являются:

стимуляция синтеза и секреции гормонов щитовидной железы; регуляция поглощения йода щитовидной железой; йодирование тирозина; эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина;

повышение васкуляризации щитовидной железы; гипертрофия и гиперплазия клеток щитовидной железы.

Тиротропин представляет собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного ско-

та. АктивностьГвыражается в ЕД. Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по степени поглощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротропина определяют, связана микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза. Вводят препарат подкожно или внутримышечно.

Рифатироин (Протирелин) – синтетический аналог гипоталамического рилизинг гормона тиреотропного гормона. Является трипептидом. Препарат используется с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возникновение патологии щитовидной железы – с поражением гипоталамуса или гипофиза), а также для повышения эффективности терапии радиоактивным йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной железы (поглощение железой йода под влиянием протирелина повышается).

12.1.4. Фолликулостимулирующий гормон

Является гликопротеином. Половой специфичностью они не обладает. Стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках – развитие семенных канальцев и сперматогенез. Стимулирует синтез половых гормонов за счет увеличения образования цАМФ.

Гонадотропин менопаузный (пергонал) выделяется из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Применяют гонадотропин менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Вводят внутримышечно.

481