Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Флекаинида ацетат выраженно блокирует Na+- и К+-каналы и вызывает выраженное угнетение проводимости со снижением скорости быстрой деполяризации. Понижает проводимость в АВ узле, пучке Гиса, волокнах Пуркинье и желудочках сердца, на ЭКГ – увеличение интервала Р-R и комплекса QRS. Скорость реполяризации в желудочках не изменяет, автоматизм СА узла незначительно угнетает, сократимость миокарда снижает в небольшой степени.

Хорошо всасывается из ЖКТ. При первом прохождении через печень практически не подвергается биотрансформации. Неизмененный препарат и метаболиты выделяются почками.

головную боль, диспноэ. Противопоказан при выраженном сердечном блоке и кардиогенном шоке.

Применяют при наджелудочковых и желудочковых аритмиях. Вводят внутрь и иногда внутривенно. Вызывает аритмогенные нарушения, головокружениеЦ, нарушение зрения, тошноту,

Лоркаинид, энкаинид аналогичны флекаиниду и используется для восстановления нормального

сердечного ритма и проводимости при наджелудочковых и желудочковых аритмиях.

Пропафенон имеет структурное сходство с пропранололом и обладает β-адреноблокирую-

щим эффектом. Незначительно блокирует кальциевые каналы, угнетает автоматизм СА и эктопических узлов, снижает проводимость в АВ узле, предсердиях, желудочках, в системе волокон Гиса-Пуркинье. Увеличивает ЭРП (в предсердиях, пучке Гиса, волокнах Пуркинье, желудочках), на

ЭКГ увеличение интервала Р-R и комплекса QRS.

метаболизируется. Выделяют группы пациентов с генетически обусловленным быстрым (90%) и медленным (10%) метаболизмом пропафенона. Из 11 метаболитов два фармакологически активны: 5-

гидрокси-пропафенон образуется с помощью изофермента CYP2D6, и N-депропилпропафенон – с

помощью изоферментов CYP3A4 и CYP1A2.

Пути введения, показания к применению, побочные эффекты и противопоказания такие же, как у флекаинида.

Мордцизин ( тмозин) является производным фенотиазина. Сочетает в себе характеристикиГ3 подгрупп блокаторов натриевых каналов (IС, IВ, IА). Угнетает проводимость в АВ узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье. Почти не изменяет скорость реполяризации, незначительно повышает артериальное давление и частоту сердечных сокращений, сократимость миокарда практически не изменяет. Несколько улучшает коронарное кровообращение.

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта, биодоступность примерно 40%, почти полностью метаболизируется в печени, метаболиты выделяются почками.

Высокая аритмогенность ограничивает применение, при желудочковых аритмиях назначается в случае неэффективности других противоаритмических препаратов. Может вызывать головокружение, головную боль, утомляемость, диспноэ, учащенное сердцебиение, парестезии, боли в области живота, миалгии, диарею и др.

Этацизин является производным фенотиазина. Блокирует не только натриевые, но и кальциевые каналы (IС, IV). Противоаритмическая активность выраженная. Угнетает автоматизм и проводимость, снижает сократимость (блокада кальциевых каналов).

Хорошо всасывается из кишечникаЭ, но биодоступность низкая, так как значительная его часть

Показания и противопоказания к применению аналогичны таковым для мордцизина. Энтеральное применение более благоприятно, при внутривенном введении вызывает кардиальные и гемодинамические побочные эффекты.

9.2.1.2. Группа II – Средства, блокирующие β-адренорецепторы

Причиной аритмий сердца могут быть:

повышение тонуса адренергической иннервации и высвобождение значительных количеств эпинефрина из надпочечников; повышение чувствительности миокарда к катехоламинам.

362

363

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

9.2.1.3.Группа III – Блокаторы калиевых каналов

(средства, пролонгирующие реполяризацию, увеличивающие продолжительность потенциала действия).

Амиодарон сочетает свойства препаратов I, II, III и IV групп – «многоканальный блокатор». По-

мимо антиаритмического обладает также антиангинальным, коронародилатирующим и гипотензив-

кишечником. Ц

ным действием. Является производным бензофурана.

По своей структуре подобен тиреоидным гормонам. Амиодарон содержит в составе йод (в 200 мг

препарата – 75 мг йода).

Блокирует калиевые каналы и снижает выведение ионов калия из кардиомиоцитов. Блокирует натриевые каналы и в небольшой степени кальциевые каналы, вызывает неконкурентный блок α- и β-

адренорецепторов. Увеличивает продолжительность потенциала действия и продолжительность ЭРП предсердий, АВ узла и желудочков, снижает автоматизм, проводимость и возбудимость СА и АВ

узлов. На ЭКГ увеличивается интервал Q-Т. Противоаритмическое действие развивается медленно.

Всасывается из ЖКТ примерно на 50%. Вводится один раз в сутки. Максимальный эффект

развивается через несколькоЭнедель. Метаболизируется в печени. Выделяется медленно в основном

Применяется при лечении и профилактики суправентрикулярных и желудочковых аритмий,

аритмий на фоне коронарной недостаточности или хронической сердечной недостаточности,

стенокардии.

При применении больших доз или длительном лечении амиодароном возможны побочные реакции: дерматологическая токсичность пигментация кожи с окрашиванием в серо-голубой цвет,

фотодерматиты, высыпания; нарушения функции щитовидной железы (подавляет превращение Т4 в

Т3 путемГблокады тироксин-5-дейодиназы, блокирует захват этих гормонов кардиомиоцитами и гепатоцитами, что приводит к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард); «амиодароновое поражение легких» – иммунологическое повреждение легких: фиброз легких,

интерстициальный пневмонит, требующий отмены амиодарона и назначения глюкокортикоидов;

чрезмерная брадикардия, пароксизмальная желудочковая тахикардия (за счет замедления реполяризации и возникновения ранних постдеполяризаций), АВ-блокады; обратимое отложение липофусцина и микрокристаллов препарата в эпителии роговицы.

Следует учитывать, что после отмены препарата побочные эффекты могут сохраняться довольно длительно.

В качестве производного бензофурана создан сходный по химической структуре дронедарон. По механизму действия и противоаритмическому спектру он аналогичен амиодарону, но не оказывает отрицательного влияния на функцию шитовидной железы, вследствие отсутствия в структуре атомов йода. Не вызывает развития фиброза легких. Однако возможны серьезные побочные эффекты

(инсульты, сердечная недостаточность), смертельный исход. Применение дронедарона требует его сочетания с антикоагулянтами.

Соталол является противоаритмическим средством смешанного типа действия (II/Ш).

Рацемическая смесь двух стереоизомеров. Содержит L-изомер с неизбирательной β-

адреноблокирующей активностью и D-соталол, блокирующий калиевые каналы. Пролонгирует процесс реполяризации, угнетает автоматизм СА узла, снижает проводимость и увеличивает ЭРП в АВ узле, уменьшает частоту сердечных сокращений.

Всасывается из пищеварительного тракта хорошо, биодоступность составляет 90–100%, выводится из организма почками в неизмененном виде.

364

Применяется при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Побочные эффекты связаны с неселективной β-адреноблокирующей активностью. Обладает аритмогенностью, отмечается также синусная брадикардия, утомляемость, диспноэ, снижение сократительной активности миокарда. На

фоне почечной недостаточности частота и выраженность побочных эффектов нарастают.

Дофетилид обладает высокой противоаритмической активностью. Является «чистым» проти-

воаритмическим средством III класса – обладает избирательным и выраженным блокирующим влиянием на калиевые каналы сердца. На натриевые и кальциевые каналы, α- и β-адренорецепторы

не действует. Пролонгирует ЭРП, удлиняет реполяризациюЦи увеличивает продолжительность

вызванных потенциалов действия. Оказывает небольшое отрицательное хронотропное действие. Не влияет на проводимость импульсов по желудочкам, сократительную активность миокарда,

системную гемодинамику, не изменяет интервал Р-R и комплекс QRS.

Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность >90%, частично метаболизируется в печени,

неизмененное вещество и метаболиты выделяются преимущественно почками. Наиболее серьезным побочным эффектом является torsades de pointes.

Применяется при суправентрикулярных аритмиях (мерцаниях, трепетаниях предсердий).

Возможно развитие выраженных желудочковых тахиаритмий, нарушение проводимости,

брадикардия, головная боль, головокружение, боли в области грудной клетки и др.

Бретилиум является Эсимпатолитиком. Вызывает стойкое снижение выхода медиатора в синаптическую щель, приводя к химической симпатэктомии сердца и периферической адренергической блокаде. Вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и ЭРП в волокнах Пуркинье и мышце желудочков, уменьшает частоту СА ритма, угнетает проводимость в АВ узле, сократимость миокарда не изменяет. Плохо всасывается из ЖКТ, выводится в неиз-мененном виде почками. Вводят внутривенно или внутримышечно. Применяется при желудочковых аритмиях,

устойчивых к другим противоаритмическим препаратам. Вызывает гипотензию (в том числе ортостатическую), тошноту, рвоту, болевые ощущения в области околоушных желез.

9.2.1.4.ГГруппа IV – Блокаторы кальциевых каналов L-типа (блокаторы «медленных» кальциевых каналов)

Кальциевые каналы L-типа локализуются в сердце и гладкой мускулатуре сосудов контролируют функции сердца и тонус сосудистой стенки. Они являются потенциалзависимыми и открываются во время деполяризации мембраны. Активное состояние и длительный кальциевый ток через мембрану обеспечивается высокой частотой открытия этих каналов.

Быстрая и медленная деполяризация мембраны в СА и АВ узлах связана с входом в кардиомиоциты ионов Са2+ (в АВ узле имеется и Na+ ток). Блокаторы кальциевых каналов (БКК)

угнетают входящий медленный кальциевый ток, подавляют автоматизм СА узла, снижая скорость диастолической деполяризации (фаза 4).

На АВ узел препараты оказывают отрицательное дромотропное и батмотропное действие, в

результате чего угнетается проводимость, удлиняется ЭРП. Увеличивая ЭРП узла, БКК частично блокируют проведение импульсов из предсердий в желудочки и переводят тахисистолическую форму в эусистолическую. На рабочий миокард БКК оказывают отрицательное инотропное действие,

которое компенсируется снижением ОПСС, поэтому сердечный выброс меняется назначительно. В

целом, БКК хорошо переносятся и обладают низкой аритмогенностью (табл. 9.10).

365

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

На сегодняшний день в клинике применяют несколько групп БКК: фенилалкиламины, бензотиазепины, дигидропиридины и дифенилпиперазины (табл. 9.11). Дифенилпиперазины (циннаризин, флуннаризин) действуют преимущественно на мозговые сосуды и применяются при нарушениях мозгового кровообращения.

ВерапамилГза счет прямогоЭдействия замедляет работу СА узла, но гипотензивное действие может иногда приводить к небольшому рефлекторному повышению частоты этого узла. Препарат вызывает периферическое расширение сосудов, что может быть полезно при артериальной гипертензии и периферических вазоспастических расстройствах.

При аритмиях используются представители только первых двух групп, так как дигидропиридины не обладают антиаритмической эффективностью, но обладают аритмогенным действием. БКК,

Суправентрикулярная тахикардия является основным показанием для верапамила, препарат не применяют при желудочковых тахиаритмиях. При ошибочном внутривенном введении верапамила пациенту с желудочковой тахикардией на фоне гипотонии, вызванной препаратом, может возникнуть фибрилляция желудочков и гемодинамический коллапс. Отрицательный инотропный эффект ограничивает его применение при сердечной недостаточности. Верапамил может вызывать АВ блокаду при использовании в больших дозах или у пациентов с поражением лимфатических узлов (этот АВ блок может устраняться атропином и β-адреномиметиками). Неблагоприятные эффекты включают запор, усталость, нервозность и периферические отеки.

Дилтиазем схож по эффективности с верапамилом при лечении суправентрикулярных аритмий. Внутривенная форма дилтиазема относительно нечасто вызывает гипотензию или брадиаритмию.

366

9.2.1.5.Избирательные блокаторы Na+,K+ входящего тока (If) синусного узла (брадикардические средства; группа V).

Контроль пейсмекерной активности сердца связан с функциональной активностью f-каналов3, через которые протекает If ток, переносимый катионами Na+ и K+ внутрь клетки. Активация f-каналов происходит при гиперполяризации плазматических мембран пейсмекерных клеток. If ток участвует в запуске процесса медленной диастолической деполяризации.

цАМФ, уровень которого в цитоплазме миоцитов СА узла изменяется под влиянием нейромедиаторов вегетативной нервной системы.

Величина If тока контролируется также в результатеЦпрямого связывания с белками f-каналов

Ингибиторы If каналов:

контролируют спонтанную диастолическую деполяризацию в СА узле;

снижают автоматизм АВ-узла;

регулируют частоту сердечных сокращений;

незначительно пролонгируют реполяризацию. Они не влияют на:

внутрисердечную проводимость;

сократимость миокардаЭ(не вызывает отрицательный инотропный эффект).

процесс реполяризации желудочков;

в отличие от β-адреноблокаторов не влияют на электрофизиологические показатели и метаболизм углеводов и жиров.

Ивабрадин является селективным ингибитором If каналов синусового узла. Эффект обусловлен избирательным блоком смешанного Na+-К+-входящего тока синусного узла. Препарат проникает через открытые If-каналы и изнутри блокирует их. Проявляется это удлинением медленной диастолической деполяризации (фаза 4), что приводит к подавлению автоматизма синусного узла и развитию брадикардииГ. При этом увеличивается диастолическая пауза и потребность сердца в кислороде снижается. Одновременно улучшается кровообращение в сердце, особенно в эндокарде (за счет увеличения времени диастолической коронарной перфузии). Непосредственно на коронарные сосуды ивабрадин не влияет. Препарат незначительно удлиняет реполяризацию. Важно, что ивабрадин не влияет на сократимость миокарда и проводимость. Не оказывает блокирующего действия на β-адре- норецепторы и на другие виды ионных каналов.

Полностью абсорбируется из ЖКТ. Основным активным метаболитом является N-десметилиро- ванное производное ивабрадина. В печени и кишечнике окисляется посредством CYP3А4. Выводится в виде метаболитов почками и через ЖКТ.

Побочные эффекты затрагивают различные органы и системы. Органы зрения: фотопсия (изменения световосприятия). Ивабрадин может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Сердечнососудистая система: брадикардия, АВ-блокада I степени, желудочковая экстрасистолия; сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия. Пищеварительная система: тошнота, запор, диарея. Различные: головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, одышка, мышечные судороги, гиперурикемия, повышение уровня креатинина в плазме крови.

Препарат противопоказан при выраженной брадикардии, синдроме слабости синусового узла, СА блокаде, кардиогенном шоке, выраженной артериальной гипотензии, АВ-блокаде III степени и др.

Подобными эффектами обладают и другие представители этой группы фалипамил, алинидин.

3 f от англ. funny – странный, необычный; в отличие от других входящих токов эти каналы активируются при гиперполяризации.

367

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

9.2.1.6. Разные средства, обладающие противоаритмической активностью

ПРЕПАРАТЫ КАЛИЯ И МАГНИЯ

Применении диуретиков или передозировка сердечными гликозидами приводит к уменьшению содержания ионов K+ в плазме крови и в миокарде. Гипокалиемия и гипокалигистия приводят к изменениям ритма сердца. В этих случаях применяют препараты калия, действующие на сердце подобно ацетилхолину или раздражению блуждающего нерва.

миокарда, угнетает проводимость, автоматизм и возбудимость миокарда. Кардиотропное влияние ионов калия атропином не устраняется. В малых концентрациях расширяет коронарные сосуды, а в больших – суживает. Из ЖКТ всасывается быстро и полностью, выделяется почками. Вводят растворы внутрь и внутривенно.

Калия хлорид замедляет ритм сердечных сокращенийЦ. Снижает сократительную активность

Вводить в вену раствор калия хлорида следует медленно, при быстром внутривенном введении возможна остановка сердца в фазе диастолы. Во избежание некроза тканей

нельзя допускать попадания раствора под кожу.

Ранним признаком интоксикацииЭкалием хлоридом являются парестезии, диспепсические расстройства, угнетение АВ проводимости вплоть до полного блока, нарушение функции почек.

Калий входит в состав ряда комбинированных препаратов, например таблеток «Аспаркам», панангина и так называемой поляризующей смеси. Последняя состоит из калия хлорида, глюкозы и инсулина. Поляризующую смесь используют для устранения аритмий при инфаркте миокарда, эктопических аритмиях, нарушениях ритма сердечных сокращений, связанных с передозировкой сердечных гликозидов и др.

Препараты магния – магния сульфат, магния хлорид, магния оротат, магния аспарагинат, эффективныГпри аритмиях, осложненных гипомагниемии.

Магния сульфат вызывает различные эффекты в зависимости от путей введения и вводимых доз.

При парентеральном введении развивается несколько эффектов: антиаритмический, седативный, диуретический, артериодилатирующий, противосудорожный, гипотензивный, спазмолитический.

В больших дозах: курареподобный,токолитический,снотворный,наркотический, подавляет дыхательный центр.

Препарат снижает возбудимость миоцитов, восстанавливает ионное равновесие, стабилизирует клеточные мембраны, нарушает ток натрия, медленный входящий ток кальция и односторонний ток калия, удлиняет интервал Q-T.

Вводят внутримышечно или внутривенно медленно (первые 3 мл в течение 3 мин), при внутривенном введении пациент должен находиться в положении лежа;

Может вызвать брадикардию, нарушение проводимости, ощущение приливов жара, потливость, гипотензию, слабость, головную боль и др.;

Внутривенно применяют при отравлении сердечными гликозидами, при мультиформной желудочковой тахикардии и для устранения torsade de pointes.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

В качестве противоаритмических средств преимущественно используют препараты наперстянки. Применяются для купирования суправентрикулярных тахиаритмий, таких как пароксизмальная тахикардия, трепетание и мерцание предсердий.

Стимуляция сердечными гликозидами n.vagus укорачивает ЭРП предсердий. В результате трепетания переходят в мерцательную форму. С другой стороны, эти препараты угнетают проводимость в

368

АВ узле и увеличивают его ЭРП. В результате проведение патологически ускоренных импульсов от предсердий к желудочкам угнетается.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА

Аденозин является нуклеозидом (состоит из аденина и β-D-рибозы). Входит в состав некоторых ферментов, АТФ и нуклеиновых кислот. Вещество играет аварийную роль – проявляет цитопротекторное действие, защищая ткани от повреждения в случаях стресса, гипоксии, ишемии или судорог.

Аденозин реализует свои эффекты посредством четырех подтипов аденозиновых трансмембранных, связанных с G-белком, рецепторов: A1, A2a, A2b, A3 (табл.9.12).

369

370

Эдрофоний и фенилэфрин опосредованно влияют на холинорецепторы, повышая концентрацию медиатора ацетилхолина в синаптической щели и тем самым усиливая его эффект.

9.3.СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КОРОНАРНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из самых распространенных сердечнососудистых болезней в развитых странах. К ишемической болезни сердца относится такая распространенная патология, как стенокардия («грудная жабаЦ»4) и инфаркт миокарда.

9.3.1. Средства, применяемые при лечении стенокардии.

Основной причиной стенокардии является дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода коронарными сосудами.

Наиболее частой причиной стенокардии является обструкция крупных коронарных сосудов атероматозными бляшками. Нарушенный кровоток при наличии атероматозных бляшек приводит к развитию стенокардии напряженияЭили, так называемой, классической стенокардии. При стенокардии напряжения потребность миокарда в кислороде особенно увеличивается во время физической нагрузки.

Преходящий спазм сосудов, обтурированных атеромами, может вызывать значительные ишемические изменения миокарда с накоплением кислых метаболитов, вызывающих боль (вазоспастическая или вариантная стенокардия). Вазоспастическая стенокардия также называется стенокардией Принцметала. Нарушение вазодилятации связано с эндотелиальной дисфункцией (наличие атером).

При нестабильной стенокардии или остром коронарном синдроме приступы стенокардии возникают в состоянииГпокоя, а у пациентов с ранее стабильной стенокардией увеличивается тяжесть, частота и продолжительность загрудинной боли. Нестабильная стенокардия вызывается эпизодами повышенного сопротивления коронарных артерий или небольшими тромбами, возникающими в непосредственной близости от атеросклеротической бляшки. В большинстве случаев механизмом уменьшения кровотока является образование лабильных частично окклюзионных тромбов на месте трещин или изъязвлений атероматозной бляшки.

При стенокардии напряжения потребность в кислороде может быть уменьшена за счет снижения сердечной деятельности. При вазоспастической стенокардии доставка может быть усилена за счет вазодилятации спазмированных коронарных сосудов. При нестабильной стенокардии меры принимаются в обоих направлениях – уменьшением потребности в кислороде и увеличением доставки кислорода.

Уменьшение работы сердца и, соответственно, снижение энергетической потребности его в кислороде достигаются разными путями. Так, можно уменьшить нагрузку на сердце путем снижения системного венозного и артериального давления. Снижение венозного давления приводит к уменьшению венозного возврата к сердцу (преднагрузки на сердце), а также его размеров и, соответственно, ударного объема. Снижение артериального давления за счет падения общего периферического сопротивления создает меньшее сопротивление току крови, постнагрузка на сердце уменьшается. Снижение пред- и постнагрузки уменьшает напряжение стенки миокарда. Все это существенно сокращает потребность сердца в кислороде. Последнее происходит и при выключении адренергической иннервации (например, β-адреноблокаторами) или снижении содержания ионов кальция в клетках миокарда (под влиянием блокаторов кальциевых каналов). Потребность сердца в кислороде падает

4 От латинского «грудная жаба» - angina pectoris. В связи с этим средства, применяемые для ее лечения, нередко называют антиангинальными, или антиангинозными.

371