Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

расширяющего NO, все это снижает артериальное давление (некоторые рецепторы ЭTB присутствует на гладкомышечных клетках и опосредует сужение сосудов).

Эндотелин обладает дозозависимым эффектом: низкие концентрации аффинны к ЭTB- рецепторам на эндотелии и вызывают вазодилятацию; высокие концентрации связываются с ЭTA- рецепторами на гладкомышечных клетках и инициируют вазоконстрикцию.

Бозентан является конкурентным антагонистом ЭТ-1 по отношению к ЭTA- и ЭTB-рецепторам.

Препарат блокирует оба подтипа ЭТ-рецепторов, но с некоторым преимуществом – ЭТА ЭТВ, что вы-

Частые побочные эффекты включают системную гипотензию, головную боль и покраснение или отек лица. Препарат оказывает выраженное тератогенное (категория беременности X) и гепатотоксическое действие, что требует регулярный контроль уровня трансаминаз. В связи с выраженными по-

бочными эффектами в настоящее время препарат применяется при легочной артериальной гипертензии.

9.1.9. Натрийуретические пептиды

Система натрийуретического пептида (СНП) представлена тремя разными изоформами: предсердным натрийуретическим пептидом (А-тип), мозговым натрийуретическим пептидом (В-тип),

которые синтезируются в предсердииЭи миокарде, и эндотелиальным С-пептидом, которые по своим

биологическим функциям являются эндогенными ингибиторами ренин-ангиотензин-альдосте- роновой системы и эндотелина-1. Кардиоваскулярные и ренальные эффекты натрийуретического пептида заключаются в снижении АД через влияние на сосудистый тонус и водноэлектролитный баланс, а также в антипролиферативном и антифибротическом действии на органы-мишени. СПС участвует в метаболической регуляции: окислении липидов, образовании и дифференцировке адипоцитов, секреции инсулина и толерантности к углеводам, что может обеспечивать защиту от развития метаболического синдрома. При хронической сердечной недостаточности на фоне дефицита натрийуретического пептида наблюдается аномалия функционирования гормонов системы натрийуретическогоГпептида.

Натрийуретический пептид, а также брадикинин, адреномедуллин и др. эндогенные вазоактивные пептиды разрушаются под действием неприлизина – нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Для достижения гипотензивного и протективных кардиоренальных эффектов возможно применение ингибиторов Н П. то приводит к потенцированию натрийуретического, диуретического и вазодилатирующего эффектов эндогенного натрийуретического пептида и к снижению АД. Однако НЭП участвует в деградации АТI, АТII и эндотелина-1, поэтому при длительном применении антигипертензивное действие ингибиторов Н П слабеет (компенсаторное активация образования АТII и эндотелина-1).

В этой связи для активации СНП разработаны аналоги натрийуретического гормона и ингибиторы неприлизина.

Несиритид – рекомбинантный мозговой натрийуретический пептид. Несиритид действует на рецепторы с собственной гуанилатциклазной активностью в гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиальных клетках. Это ведет к увеличению внутриклеточной концентрации цГМФ, вызывает дилатацию вен и артерий, дозозависимое снижение АД, незначительно увеличивает натрийурез.

Применяется при декомпенсированной сердечной недостаточности с одышкой в покое или при минимальных физических нагрузках

Пептид имеет короткий период полураспада около 18 минут и вводится в виде болюсной внутривенной дозы с последующей непрерывной инфузией. Выведение несиритида происходит за счет связывания с рецепторами на поверхности клеток, интернализации и протеолиза в лизосомах, распада под действием НЭП и фильтрации в почечных клубочках. Наиболее частым побочным эффектом является выраженная гипотензия, препарат оказывает нефротоксическое действие.

352

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

В период между фазой 0 и до окончания фазы 2 и в начальный период 3-й фазы клетки не отвечают на возбуждающие стимулы (абсолютный рефрактерный период). Период, в течение которого не удается вызвать распространяющееся возбуждение, определяют как эффективный рефрактерный период – ЭРП (время низкой возбудимости мембраны после возникновения потенциала действия). Величина эффективного рефрактерного периода зависит от продолжительности потенциала действия и поэтому определяется скоростью 3-й фазы (скоростью реполяризации).

Фаза 4 – фаза медленной диастолической деполяризации (потенциал покоя), вызвана медленно нарастающим входящим Na+ током (и лишь в незначительной степени входящим Са2+ током) и

Всиноатриальном узле деполяризация мембраныЦв фазу 0 и в фазу 4 связана с входом в кардиомиоциты ионов Са2+.

Ватриовентрикулярном узле деполяризация мембраны в фазу 0 и в фазу 4 потенциала действия вызывается входом в клетку как ионов Са2+, так и ионов Na+. »,постепенноЭ

ДляГразвития аритмий важное значение имеет величина ЭРП. Уменьшение ЭРП происходит за счет укорочения фаз реполяризации – фазы 2 и 3, что увеличивает возможность проведения частых стимулов и экстрасистол. На ЭКГ уменьшение периода интервала Q-Т.

Нейрогенная стимуляция β1-адренорецепторов сердца:

ускоряет диастолическую деполяризацию (фаза 4);

354

улучшает проводимость в СА и АВ узлах;

укорачивает реполяризацию и продолжительность потенциала действия.

Это приводит к учащению и нарушению ритма. Такие нарушения возможны при повышении концентраций циркулирующих в крови катехоламинов или сенсибилизации адренорецепторов сердца к катехоламинам.

Повышение активности холинергической иннервации:

снижает автоматизм СА и АВ узлов; урежает ритм сердечных сокращений; ухудшает проводимость в АВ узле;

удлиняет ЭРП АВ узла (может развиться АВ блок); облегчает проводимость в клетках предсердий; укорачивает ЭРП кардиомиоцитов предсердий.

Важно Многие противоаритмические средства обладают аритмогенным (проаритмиче-

Возможно ухудшение течения имеющейся аритмии или появление новых тахиили брадиаритмий, экстрасистол, развитие синоатриальной или атриовентрикулярной блокады,

полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), фибрилляции желудочков.

Лекарственные препараты с антиаритмическим действием делят на 5 групп в зависимости от их

преимущественного влияния на отдельные параметры потенциала действия (табл. 9.7).

355

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Однако многие противоаритмические средства обладают смешанными свойствами, и подобная классификация является относительной. Впоследствии была разработана новая классификация противоаритмических средств, учитывающая влияние каждого препарата на клеточные механизмы формирования потенциала действия: натриевые, кальциевые и калиевые каналы, α- и β-адренерги- ческие, мускариновые и пуриновые рецепторы, а также на активность K+,Nа+-АТФ-азы. Эта классификация получила название «Сицилианский гамбит» (табл. 9.8)2.

Таблица 9.8. Классификация антиаритмических лекарственных средств*.

+ – слабое, ++ – среднее, +++ – сильное влияние.

А – агонистическое действие; а/а – антагонистическое действие. Рецепторы: α-, β- адренергические, М – мускариновые, P – пуриновые. Натриевые каналы: б – быстрый, с – средний, м – медленный.

По применению и механизму действия противоаритмические средства могут быть представлены следующими группами (табл. 9.9).

9.2.1. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии

Противоаритмическое действие лекарственных средств этой группы может быть связано не только с непосредственным влиянием на ионные каналы кардиомиоцитов, но и с изменением эфферентной иннервации сердца.

Автоматизм снижается, так как:

фаза диастолической деполяризации (фаза 4) удлиняется;порог возбудимости незначительно повышается;

2 «Сицилианский гамбит», 1990г

356

Таблица 9.9. Классификация противоаритмических средств.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ТАХИАРИТМИЯХ И ЭКСТРАСИСТОЛИИ

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРАДИАРИТМИЯХ И НАРУШЕНИИ ПРОВОДИМОСТИ

Эффективный рефрактерный период увеличивается, так как:

процесс реполяризации замедляется;продолжительность потенциала действия увеличивается;

частота распространяющихся стимулов ограничивается;

Возбудимость снижается;

Сократимость угнетается.

Выраженное угнетение сократимости миокарда отрицательно сказывается при сердечной недостаточности.

357

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Экстракардиальные влияния. Угнетение передачи с блуждающего нерва на сердце за счет М- холиноблокирующего действия (ваголитический эффект) приводит к следующим изменениям:

синусный ритм повышается;

проводимость в АВ узле улучшается;

рефрактерный период АВ узла укорачивается.

Угнетение адренергической иннервации выражено незначительно (исключение амиодарон) и немного усиливает противоаритмическое действие.

9.2.1.1. Группа I – Блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)

В зависимости от влияния на продолжительность потенциала действия подразделяются на подгруппы IA, IB и IC (рис. 9.12).

Рис. 9.12. Влияние подгрупп блокаторов Na+ каналов на фазы потенциала действия.

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ ГРУППЫ IА

Хинидина сульфат является алкалоидом коры хинного дерева (правовращающий изомер

хинина). Препарат действует на все отделы сердца. Механизм его действия обусловлен прямым и непрямым действием. Он не только оказывает влияние на мембрану (увеличение концентрации натрия

Прямое действие:

блокируя натриевые каналы:

снижает медленную спонтанную деполяризацию во второстепенных центрах автоматизма –

АВ узел, пучок иса, волокна Пуркинье;

на СА узел практически не влияет, так как его фазы деполяризации обусловлены потоками

ионов кальция через кальциевые каналы;

блокаду движения ионов калия из клетки связывают с нарушением под его влиянием обмена

ацетилхолина в мышце сердца.

Рис. 9.13. Сравнительное действие блокаторов Na+ и К+-каналов на характеристики потенциала действия.

358

снижает общее периферическое сопротивление, влияя на периферические сосуды.

Действие хинидина складывается из совокупности действия на ионные каналы и ваголитического действия. В больших дозах преобладает мембраностабилизирующее действие с развитием брадикардии. Малые дозы препарата устраняют холинергические

влияния на М-холинорецепторы, проявляющиеся тахикардией.

Помимо того прямое и непрямое действия могут одномоментно срабатывать в различных отделах сердцаГ, вызывая угнетение скорости и продолжительности потенциала действия с парадоксальным улучшением АВ проводимости. На КГ – небольшое удлинение Р-R, QRS, Q-Т.

Назначают обычно внутрь. Полностью всасывается из ЖКТ. Инактивируется в печени, является субстратом CYP3A4, в связи с чем продолжительность его действия в значительной степени зависит от функции печени (обычно 6–8 ч). Неизмененная форма (~20%) и продукты превращения выводятся в основном почками, подкисление мочи ускоряет элиминацию, подщелачивание угнетает выведение и усиливает действие препарата.

Побочные эффекты: диарея, рвота, тошнота, идиосинкразия, тромбоцитопеническая пурпура, пируэтная тахикардия torsades de pointes, предсердно-желудочковый и межжелудочковый блоки, токсическая тахиаритмия, снижение артериального давления (падает общее периферическое сопротивление сосудов). При наличии в ушках сердца тромбов иногда наблюдаются эмболии (при переходе от мерцания предсердий к синусному ритму). В высоких концентрациях явления цинхонизма – токсическое состояние, проявляющееся головной болью, головокружением, тошнотой, незначительным расстройством зрения, тиннитусом (шум в ушах). Возможны также понижение слуха, рвота, дрожание рук, сердцебиение, бессонница, люпусоподобный синдром, обладает токомиметической активностью, может вызвать маточные кровотечения.

Применяется при желудочковых и наджелудочковых аритмиях, связанных с нарушением автоматизма и проводимости. Снижение проводимости может быть полезно при аритмии по типу reentry при образовании одностороннего блока. Хинидин полностью блокирует проведение импульса в данной области и переводит однонаправленный блок в полный (двусторонний) блок и прекращает reentry.

Имеются препараты хинидина пролонгированного действия.

359

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Прокаинамид по фармакологическим свойствам, влиянию на электро-физиологические параметры и показаниям к применению сходен с хинидином. Действует на натриевые и калиевые каналы. Сократимость миокарда снижает в меньшей степени, чем хинидин. Ваголитическая активность меньше, чем у хинидина, обладает небольшим ганглиоблокирующим действием, уменьшает симпатические влияния на сердце, α-адреноблокирующим эффектом не обладает.

Вводят энтерально и парентерально (внутривенно, внутримышечно), из ЖКТ всасывается быстрее, чем хинидин. Продолжительность действия зависит от скорости метаболизма у медленных и быстрых «ацетиляторов». Активный метаболит – N-ацетилпрокаинамид обладает выраженной активностью

блоке. Больным с сердечной недостаточностью, гипотоническимиЦсостояниями эти вещества следует назначать с осторожностью.

противоаритмических средств III класса, удлиняет продолжительность потенциала действия.

Вследствие отсутствия в молекуле эфирной связи не подвергается гидролизу и не метаболизиру-

ется псевдохолинэстеразой. Выводится почками.

Побочные эффекты больше выражены при парентеральном введении (особенно внутривенном), чем при энтеральном. Возможно выраженное нарушение проводимости, аритмогенное действие (torsades de pointes), тошнота, рвота, диарея, судороги, реакция гиперчувствительности – лихорадка, боли в области суставов и мышц, кожная сыпь, редко агранулоцитоз и развитие синдрома напоминающего, красную волчанку (люпусоподобный синдром). Артериальное давление при назначении

внутрь снижает в меньшей степени, чем хинидин.

Дизопирамид действует аналогично хинидину на все отделы сократительного миокарда и проводящей системы. Хорошо всасывается из кишечника, выводится в основном почками. Существенно снижает сократительную активность миокарда. Обладает выраженной М-холинобло- кирующей активностью. По степени холиноблокирующего действия препараты IА группы можно расположить в следующем порядке: дизопирамид > хинидин > прокаинамид.

ПрименяютГпри желудочковых аритмиях. Может приводить к сухости слизистой оболочки ротовой полости, глаз, нарушению аккомодации, задержке мочеотделения, возможны также тошнота, рвота; при внутривенном введении может вызвать гипотензию и обострить сердечную недостаточность. Из-за выраженного холинолитического эффекта при лечении трепетаний или фибрилляций предсердий вместе с дизопирамидом назначают препарат, замедляющий АВ проводимость.

Хинидин и прокаинамидЭпротивопоказаны при идиосинкразии и предсердно-желудочковом

Аймалин – алкалоид раувольфии змеевидной. Изменяет основные функциональные параметры сердца подобно хинидину. Сократимость миокарда уменьшает незначительно, системное артериальное давление снижает несущественно, может улучшать коронарное кровообращение. В отличие от резерпина (алкалоид раувольфии змеевидной), успокаивающим и симпатолитическим эффектами аймалин не обладает. Из ЖКТ всасывается плохо, поэтому его целесообразно вводить внутримышечно и внутривенно (t1/2 = 15 ч). Применяют при экстрасистолах, пароксизмальной мерцательной аритмии предсердий. Переносится обычно хорошо, иногда вызывает диспепсические явления, общую слабость.

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ РУППЫ IВ

Лидокаин представитель группы местных анестетиков. Угнетает автоматизм (снижается скорость фазы 4) в волокнах Пуркинье и в мышце желудочков, но не в СА узле. Это связано с тем, что лидокаин блокирует активированные и инактивированные Na+-каналы, блокада инактивированного состояния обеспечивает воздействие на клетки с длинным потенциалом действия, такие как клетки Пуркинье и клетки желудочков, в отличие от клеток предсердий. На скорость быстрой деполяризации (фаза 0) не влияет или незначительно снижает ее (в волокнах Пуркинье), подавляет возбуждение эктопических очагов, уменьшает эффективный рефрактерный период в отличие от

360

хинидина (преимущественно в проводящей системе и мышце желудочков), на ЭКГ отмечается укорочение интервала SТ. Сократимость миокарда не изменяет или несколько снижает, ваголитические свойства отсутствуют. Большая часть лидокаина инактивируется в печени (при патологии печени скорость метаболизма снижается). Оказывает незначительное влияние на гемодинамику.

Вводят лидокаин обычно внутривенно (дробно или путем постоянной инфузии), эффект

быстроразвивающийся и кратковременный (после однократного введения действует в течение 10–20 мин).

Применяют при желудочковых аритмиях (экстрасистолы и тахикардия, возникающие при

Вводят фенитоин внутрь и иногда внутривенно Ц(в виде натриевой соли). При внутривенном применении возможно быстрое развитие аритмии и гипотензии, при длительном энтеральном

инфаркте миокарда, операциях на открытом сердце, в послеоперационном периоде).

Является наименее кардиотоксичным блокатором натриевых каналов, в больших дозах, особенно у пациентов с предшествующей сердечной недостаточностью, может вызывать гипотензию частично

за счет снижения сократительной способности миокарда.

Мексилетин является производным лидокаина. В отличие от лидокаина эффективен и стаби-

лен при энтеральном введении. Хорошо всасывается из кишечника, действует длительно (6–8 ч), однако терапевтическая широта небольшая. Возможны побочные эффекты со стороны сердца и гемодинамики, а также неврологические нарушения. Применяется при желудочковой

экстрасистолии.

ТокаинидГимеет схожееЭс лидокаином и мекселитином химическое строение. Применяется при лечении желудочковых тахиаритмий при несостоятельности терапии другими противоаритмическими средствами.

Фенитоин является противоэпилептическим средством. Противоаритмическая активность по электрофизиологическим характеристикам аналогична лидокаину. Уменьшает скорость диастолической деполяризации волокон Пуркинье (но не СА узла) и подавляет их автоматизм. Практически не влияет на проводимость, однако в случае исходного угнетения может ее улучшить.

Укорачивает потенциал действия в большей степени, чем эффективный рефрактерный период

(подобно лидокаину), сокращает интервал Q-Т. На сократительную активность миокарда и артериальное давление выраженного эффекта в терапевтических дозах не оказывает; угнетает симпатическое влияние на сердце, воздействуя на ЦНС.

Всасывается из ЖКТ медленно и неполно, снижение содержания в плазме происходит медленно, поэтому возможна кумуляция. Основное количество инактивируется в печени (>95%). Продукты его

превращения выделяются почками.

введении препарата наблюдаются различные неблагоприятные эффекты, отмеченные ранее (см. главу 6). Применяется при желудочковых аритмиях различного генеза.

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ РУППЫ IС

Препараты этой группы действуют на все отделы сердца. Выраженная аритмогенная активность ограничивает их применение.

Применяются при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях. При желудочковых тахиаритмиях их применяют по жизненным показаниям в случае неэффективности других противоаритмических средств. Использование препаратов группы IС в постинфарктном периоде для профилактики желудочковых тахиаритмий нецелесообразно, так как частота летальных исходов на фоне их действия повышается.

361