Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Гепарин представляет собой гетерогенную смесь сульфатированных мукополисахаридов, мо-

лекулярная масса равна 15 000–20 000 Да. Он связывается с поверхностями эндотелиальных клеток и различными плазменными белками. Биологическая активность зависит от эндогенного антикоагулянта антитромбина. Антитромбин ингибирует протеазы факторов свертывания, особенно тромбин (IIa), IXa и Xa, образуя с ними эквимолярные устойчивые комплексы. В отсутствие гепарина эти реакции медленные, в присутствии гепарина они ускоряются в 1000 раз. Ускоряющее действие гепарина связано с уникальной пентасахаридной последовательностью, необходимой для высокоаффинного

связывания с антитромбином. Активные молекулы гепаринаЦплотно связываются с антитромбином и

вызывают конформационные изменения в этом ингибиторе – активный сайт антитромбина более быстро взаимодействует с протеазами (активированные факторы свертывания). После образования антитромбин-протеазного комплекса неповрежденный гепарин высвобождается для последующего возобновления связывания с антитромбином.

Лекарственный препарат гепарин получают в основном из легких и кишечника убойного скота. Он образуется в организме тучными клетками. Набольшие количества гепарина содержатся в печени и легких. Обладает выраженной кислотностью, так как содержит в своей молекуле остатки серной

кислоты.

Он связывается с рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что нарушает адгезию и агрегацию из-за отталкивания отрицательных зарядов.

Гепарин является кофактором антитромбина III. В плазме крови он активирует антитромбин III и антитромбин II, ускоряя их противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд факторов, активирующих свертывание крови (XIIа, калликреин, ХIа, Ха, ХIIIа). Нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется сам тромбин (IIа).

Поскольку гепарин относится к антикоагулянтам прямого действия, он активен и in vivo, и in vitro. В большихГдозах гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов.

Гепарин эффективен при парентеральном введении. Наиболее часто его применяют внутривенно. Действие наступает быстро (при внутривенном введении сразу же после инъекции) и в зависимости от дозы продолжается от 2 до 6 ч. Гепарин инактивируется в печени ферментом гепариназой.

Препарат выпускают также для наружного применения при флебитах, тромбофлебитах, трофических язвах конечностей, подкожных гематомах. Один из таких препаратов называется лиотон 1000 (гель гепарина натрия).

епарин также оказывает противоатеросклеротическое действие. Это происходит за счет высвобождения из тканей липопротеинлипазы (гидролизует сорбированные на эндотелии триглицериды липопротеинов с высвобождением свободных жирных кислот, которые поступают в ткани), а также угнетения пролиферации и миграции эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Гепарин несет сильный отрицательныйЭзаряд, который ему придают эфирносульфатные группы.

Для гепарина характерно:

иммунодепрессивное действие (гепарин нарушает кооперацию T-и B-лимфоцитов, функции системы комплемента);

связывание гистамина и активирование гистаминазы; ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов; торможение избыточного синтеза альдостерона;

повышение активности паратиреоидина (гепарин выполняет функцию тканевого кофактора этого гормона); анальгетическое, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотензивное, мочегон-

ное, калийсберегающее и гипогликемическое действие.

462

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ 11

Дозируют гепарин в ЕД (1 мг = 130 ЕД). Об эффективности препарата судят по свертываемости крови.

Основным побочным эффектом гепарина является кровотечение. Пожилые женщины и пациенты с почечной недостаточностью более подвержены кровотечениям. Гепарин животного происхождения следует использовать с осторожностью у пациентов с аллергией. Возможно развитие обратимой алопеции. Длительная терапия гепарином может привести к остеопорозу и спонтанным переломам. У некоторых пациентов наблюдается гепарин-индуцированная тромбоцитопения.

Гепарин не проходит ГЭБ и плаценту. Возможно введение беременным при системном тромбозе.

предупреждает венозный тромбоз и эмболию легочнойЦартерии у ортопедических больных, оказывает лечебное действие при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда. НМГ вводят подкожно без обязательного регулярного контроля показателей свертывания крови.

Для остановки кровотечений используют химический антагонист гепарина – положительно за-

ряженный белок протамина сульфат. Этот антидот вводят внутривенно, 1 мг протамина сульфата связывает 100 ЕД гепарина натрия. Протамина сульфат может вызывать аллергические реакции до анафилактического шока, при передозировке усиливает кровотечение. Комплекс протамина сульфата и гепарина натрия, высвобождая тромбоксан А2, создает опасность легочной гипертензии и правожелудочковой сердечной недостаточности.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – новая группа антикоагулянтов, обладающих молекулярной

массой менее 7 кДа и способных инактивировать только фактор Ха, но не тромбин.

НМГ не снижают агрегацию тромбоцитов, повышают эластичность эритроцитов, тормозят миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, стимулируют секрецию эндотелием активатора плазминогена

сапарин натрия (клексан), тинзапаринЭнатрия (инногеп) (табл. 11.6).

тканевого типа и липопротеин-ассоциированного ингибитора свертывания.

Особенности фармакокинетики НМГ:

биодоступность при подкожной инъекции достигает 90% (у гепарина – 15–20%); связь с гепарин-нейтрализующими белками плазмы, эндотелием и макрофагами незначительная, соответственно, их биодоступность выше, чем у гепарина;

период полуэлиминации составляет 1,5–4,5 ч, длительность действия – 8–12 ч (вводят 1–2 раза в сутки).

Препараты НМГ и гепарин натрия применяют по одинаковым показаниям. НМГ эффективнее

НМГ реже гепарина натрия вызывает кровотечения, тромбоцитопению и остеопороз. У больных тяжелой почечной недостаточностью лучше пользоваться гепарином натрия, так как НМГ циркули-

рует в крови в свободной форме и из-за замедленной элиминации с мочой создает риск кровотечений.

НМГ отменяют за 24 ч до оперативного вмешательства, для последней инъекции применяют половинную дозу. епарин натрия отменяют за 4 ч до операции. Введение препаратов возобновляют

через 24 ч после малых оперативных вмешательств и спустя 48–72 ч – после обширных.

К НМГ относятся далтепарин натрия (фрагмин), надропарин кальция (фраксипарин), энок-

Таблица 11.6. Сравнительная характеристика ряда препаратов низкомолекулярного гепарина.

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Антагонистом для НМГ является протамин сульфат.

Фондапаринукс натрия – синтетический пентасахарид близкий к НМГ по механизму дей-

ствия. Этот антикоагулянт связывается с антитромбином III и инактивирует фактор Ха в 7 раз сильнее НМГ. Молекулярная масса его еще меньше, чем масса НМГ, поэтому он не инактивирует тромбин. Фондапаринукс натрия не изменяет тромбиновое время, протромбиновое время/международное нормализованное отношение, время свертывания крови, в высоких концентрациях незначительно удлиняет активированное частичное протромбиновое время.

Фондапаринукс натрия полностью всасывается в кровь при подкожной инъекции, не связывается эндотелием, белками и клетками крови, 70% молекул выводится в неизмененном виде с мочой (противопоказан при клиренсе креатинина <30 мл/мин). Период полуэлиминации фондапаринукса

натрия длительный (17–20 ч), достаточно одной подкожной инъекции в сутки.

Фондапаринукс натрия вводят подкожно при инфаркте миокарда и для профилактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен конечностей. При чрескожных коронарных вмешательствах препарат повышает риск тромбоза катетеров, его комбинируют с препара-

тами гепарина.

Фондапаринукс натрия не вызывает остеопороз и тромбоцитопению, создает минимальный риск кровотечений, его можно безопасно применять при тромбоцитопении, осложнившей лечение гепа-

рином натрия.

ГирудинГ– Активное веществоЭ, продуцируемое Цмедицинскими пиявками. Гирудин состоит из

Сулодексид содержит два гликозаминогликана слизистой оболочки тонкого кишечника сви-

ней – дерматана сульфат (20%) и быструю фракцию гепарина (80%). Быстро движущаяся при электрофорезе фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7 кДа, богата эфирносульфатными группами. Сулодексид эффективен при приеме внутрь, внутримышечном и внутривенном введении. Его применяют для профилактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей, вторичной профилактики после инфаркта миокарда, лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. Сулодексид вызывает геморрагические осложнения толь-

ко у 0,5–1,3% больных.

65 аминокислот. Создано рекомбинантное производное, применяемое в качестве активного антикоагулянта прямого действия – лепирудин (рефлудан). Гирудин инактивирует тромбин; эффект его не зависит от антитромбина III. Вводят препарат внутривенно. Действует коротко (t1/2~1,3 ч). При патологии почек может накапливаться в организме и вызывать кровотечение. Антагонистов нет.

За последние годы большое внимание было уделено синтезу прямых ингибиторов тромбина.

Бивалирудин (Ангиомакс) является химическим конгенером гирудина – короткий синте-

тический пептид. Это мощный и высокоспецифичный ингибитор тромбина. Он ингибирует как циркулирующий, так и связанный с тромбами тромбин, а также ингибирует тромбинопосредованную активацию и агрегацию тромбоцитов. Бивалирудин имеет быстрое начало действия и короткий период полураспада. Он не связывается с белками плазмы (кроме тромбина) или эритроцитами. Следовательно, он имеет предсказуемый антитромботический ответ. Нет риска развития гепарининдуцированной тромбоцитопении. Он не требует связующего кофактора, такого как антитромбин, и не активирует тромбоциты. Эти характеристики делают бивалирудин идеальной альтернативой гепарину.

Ксимелагатран, Мелагатран относятся к числу более простых по химической структуре соединений с низкой молекулярной массой. Ксимелагатран является пролекарством, из которого в организме образуется мелагатран. Оба препарата являются прямыми обратимыми избирательными ингибиторами тромбина. Они препятствуют образованию и действию тромбина, эффективно инги-

464

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ 11

бируют как тромбин плазмы, так и тромбин связанный с фибрином. Продолжительность действия – 3–5 ч. Имеют значительную терапевтическую широту. Легко дозируются и не требуют мониторирования свертываемости крови. Мелагатран вводят подкожно, так как его биодоступность при введении внутрь низкая (~5%). Для энтерального введения используют более липофильный ксимелагатран (биодоступность ~20%). Препараты мало взаимодействуют с другими веществами. Одновременный прием мелагатрана с эритромицином повышает риск развития геморрагических осложнений (в результате ингибирования транспортного Р-гликопротеина).

Препараты рекомендованы для лечения артериальных и венозных тромбозов. Подробное сравнение характеристик антикоагулянтов различных групп приведено в таблице 11.7.

Таблица 11.7. Сравнительная оценка ряда антикоагулянтов.

Примечание: ¹ Ингибирует Р450.

* Гепарин ингибирует тромбин только опосредованно, активируя антитромбин III.

Натрия гидроцитрат относится к антикоагулянтам прямого действия. Механизм его проти-

восвертывающего действия заключается в связывании ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат (4–5%) для стабилизации крови при консервации.

465

² При внутривенном введении.

466

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ 11

Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромбиновому времени. Появление гематурии является одним из признаков передозировки препаратов.

Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще всего это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнетение функции печени, аллергические реакции.

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух активных энантиомеров – R- и S-форм,

каждая из которых выводится из организма разными путями. S-варфарин в пять раз сильнее R- изомера в отношении антагонизма к витамину K.

Варфарин подавляет витамин K-зависимый синтез биологически активных форм кальцийзависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также белки С, S и Z1 в печени.

Предшественникам этих факторов необходимо карбоксилирование их остатков глутаминовой кислоты, чтобы факторы свертывания связались с фосфолипидной поверхностью эндотелия кровеносных сосудов. Гамма-глутамил карбоксилаза – фермент, который осуществляет карбоксилирование глутаминовой кислоты. Реакция карбоксилирования будет продолжаться только если карбоксилаза способна преобразовать окисленную форму витамина K (витамин K гидрохинон) в витамин K эпоксид. Витамин K эпоксид в свою очередь, превращается обратно в витамин K и витамин K гидрохинон

под действием фермента витамин K эпоксид редуктазы (VKOR, от англ. Vitamin K epoxide reductase). Варфарин ингибирует эпоксид редуктазу (в частности VKORC1 субъединицу), тем самым уменьшая доступность витамина K и витамин K гидрохинона в тканях, которые ингибируют карбоксилирующую активность глутамил карбоксилазы (рис. 11.10).

КогдаГэто происходит, у Эпредшественников факторов свертывания крови больше не карбоксилируются определенные остатки глутаминовой кислоты и факторы свертывания не способны связываться с эндотелиальной поверхностью кровеносных сосудов, тем самым становясь биологически неактивными. Когда запасы активных факторов в организме уменьшаются (в течение нескольких дней) и заменяются на неактивные факторы, проявляется антикоагулянтный эффект.

Варфарин имеет ряд преимуществ над гепарином:

1 Группа антикоагулянтных белков С, S и Z – витамин К-зависимые белки плазмы. Активирующийся тромбином белок С является протеолитическим ферментом (сериновая протеаза), а белок S служит связывающим белком, необходимым для сборки антикоагулянтного комплекса на клеточных поверхностях. Белок Z является членом каскада коагуляции, приводящим к образованию тромбов – участвует в деградации фактора Ха.

467

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

гепарин должен вводиться инъекционно, в то время как варфарин доступен в таблетированной форме;

варфарин имеет длительный период полураспада и принимается только один раз в день;

в отличие от варфарина, гепарин может привести к протромботическому состоянию, гепа- рин-индуцированной тромбоцитопении, что повышает риск тромбоза.

Варфарин действует медленнее, чем гепарин. Терапевтический эффект достигается только через несколько дней после начала приема варфарина. Также назначение варфарина в начале без дополнительной антикоагулянтной терапии может увеличить риск тромбоза. По этим причинам, госпитализированным пациентам обычно дают гепарин с варфариномЦв начале лечения, гепарин назначают в течение 3–5 дней и затем постепенно отменяется в течение нескольких дней.

Варфарин хорошо и полностью всасывается. Связь с белками плазмы – 97–99%. Проникает через плаценту, но не секретируется с грудным молоком. Препарат метаболизируется ферментной системой CYP2C9 с образованием неактивных и слабоактивных метаболитов, которые реабсорбируются из желчи, при этом S-изомер метаболизируется быстрее. t1/2 рацемического варфарина – 40 ч. Выводится почками.

Полиморфизмы делают VKORC1 менее восприимчивым к подавлению варфарином. Полиморфизмы VKORC1 объясняют, почему афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к действию варфарина, в то время как азиатыЭ, как правило, более чувствительны. У носителей мутантного аллеля CYP2С9 выше риск кровотечений.

НПВП, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы цитохрома P450, циметидин, хлорамфеникол повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих лекарственных средств и варфарина (циметидин можно заменить на ранитидин или фамотидин). Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов.

Многие широко используемые антибатериальные, такие как метронидазол или макролиды, значительно повышают эффект варфарина за счет снижения метаболизма этого антикоагулянта в организме.ГДругие антибиотики широкого спектра действия могут уменьшить количество нормальной бактериальной флоры в кишечнике, которая производит большое количество витамина K, что усиливает эффект варфарина.

Пища, которая содержит большое количество витамина K, снижает эффект варфарина. Активность щитовидной железы также влияет на эффективность варфарина: гипотиреоз делает пациентов менее чувствительными к лечению варфарином, в то время как гипертиреоз повышает эффект антикоагулянта.

Кумарины применяют в качестве родентицидов для уничтожения крыс и мышей в жилых, промышленных и сельскохозяйственных районах. Варфарин не имеет вкуса и запаха и эффективен при смешивании с пищей в качестве приманки, потому что грызуны возвращаются к приманке и продолжают поедать яд в течение дня, пока в их организме не накопится смертельная доза (1 мг/кг/день в течение около шести дней). Он также может быть смешан с тальком, который оседает на коже и мехе животного и впоследствии потребляется им во время чистки/ухода за собой.

Варфарин противопоказан при беременности, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать кровотечения у плода. Применение варфарина при беременности обычно ассоциируется с возникновением выкидышей, мертворождений, неонатальной смертности и преждевременных родов. Кумарины (в том числе варфарин) обладают также тератогенным свойством, то есть вызывают врожденные дефекты.

Когда варфарин (или другое производное 4-гидроксикумарина) дается в течение первого триместра (особенно в период между шестой и девятой неделями беременности) может возникать группа врожденных дефектов – фетальный варфариновый синдром (ФВС, варфариновая эмбриопатия или кумариновая эмбриопатия). ФВС характеризуется в основном скелетными дефектами, которые вклю-

468

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ 11

чают носовую гипоплазию, опущение или сужение спинки носа, сколиоз и кальцификацию в позвоночнике, бедренной и пяточной костях. Также могут возникать аномалии конечностей, такие как брахидактилия (необычайно короткие пальцы рук и ног) или слаборазвитые конечности.

Применение варфарина во втором и третьем триместрах вызывают расстройства ЦНС: спазмы, эпилептические припадки, дефекты глаз.

Как правило, варфарин не применяют в первом триместре заменяют его низкомолекулярным гепарином, например, эноксапарином. С гепарином риск кровотечений у матери и других осложнений выше, но гепарины не проходят через плацентарный барьер и поэтому не вызывают врожденных дефектов.

Наиболее частый побочный эффект варфарина – кровотечение. Риск кровотечения увеличивается при сочетании варфарина с антиагрегантами, такими как клопидогрел, аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты. Риск также может быть повышен у пожилых пациентов и у больных на гемодиализе.

Варфариновый некроз – встречается вскоре после начала лечения у пациентов с дефицитом протеина С. Протеин C – врожденный антикоагулянт, который ингибирует варфарин. Так как варфарин вначале снижает уровень протеина C быстрее, чем факторов свертывания крови, то в начале лечения

возможно парадоксальное увеличение свертывающих свойств крови (для предупреждения этого многие пациенты в начале лечения варфарином также получают гепарин). Поэтому возможно возникновение массивных тромбозов с некрозом кожи и гангреной конечностей.

ПрименяютГантикоагулянтыЭдля профилактики и лечения тромбозов и эмболий (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, ревматических пороках сердца).

Синдром фиолетового пальца – другое осложнение, которое может произойти во время раннего лечения варфарином (обычно в пределах от 3 до 8 недель от начала). Это состояние возникает в результате мелких отложений холестерина в кровеносных сосудах кожи ног. При этом кожа приобретает голубовато-фиолетовый цвет и может быть болезненной. Обычно, поражается большой палец ноги, но могут поражаться и другие части нижних конечностей, включая нижнюю часть стопы (подошвенную поверхность). При возникновении синдрома фиолетового пальца может потребоваться прекра-

щение приема варфарина.

Фениндион является антикоагулянтом, который функционирует как антагонист витамина K.

Антикоагулянты противопоказаны при гематурии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, мочекаменной болезни с тенденцией к гематурии, при беремен-

ности. Антикоагулянты непрямого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.

11.2.1.3 Фибринолитические средства (тромболитические средства)

Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия заключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро возникающих тромбах в артериях разной локализации.

Стрептокиназа (Стрептаза, Стрептолиаза) является соединением белковой структу-

ры. Ее продуцируют β-гемолитические стрептококки группы С. Стрептокиназа не обладает протеолитической активностью. Она взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимулирует переход профибринолизина (плазмино-

469

470

471