Фармакология (Пособие для резидентуры)

452

состоят из тромбоцитов, фибрина и лейкоцитов, образуются медленно при быстром токе крови (рис. 11.6).

453

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Рис. 11.6. Артериальный и венозный тромбоз.

Венозные тромбы (красные тромбы) помимо тромбоцитов и фибрина, содержат большое число эритроцитов, образуются быстро при медленном токе крови. Глубокие венозные тромбы могут вызывать сильные отеки и боль в пораженной конечности, но наиболее опасным последствием является легочная эмболия. Это происходит, когда часть или весь тромб отрывается от своего местоположения в системе глубоких вен и проходит как эмбол через правые камеры сердца в легочное артериальное

454

455

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Неотъемлемой частью системы гемостаза является фибринолиз – процесс растворения тромбов и сгустков крови, всегда сопровождающий процесс свертывания крови. Фибринолиз способствует реканализации сосудов после прекращения кровотечения.

Процесс включает в себя расщепление фибрина под воздействием плазмина, присутствующего в плазме крови в виде неактивного предшественника — плазминогена. Последний активируется одновременно с началом процесса свертывания крови.

Фибринолиз, как и процесс свертывания крови, протекает по внешнему или внутреннему механизму. Внешний путь активации осуществляется при участии тканевых активаторов, синтезирующихся преимущественно в эндотелии сосудов. К данным активаторам относят тканевый активатор плаз-

ступлением в кровь эпинефрина и норэпинефрина. ЭтоЦвызывает активацию фактора Хагемана, что запускает внешний и внутренний механизмы продукции протромбиназы, а также стимулирует Хаге- ман-зависимый фибринолиз. Из эндотелия также происходит выделение тканевого активатора плазминогена и урокиназы, стимулирующих процесс фибринолиза.

миногена и урокиназу.

Внутренний механизм активации осуществляется благодаря плазменным активаторам и активаторами форменных элементов крови — лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. Внутренний механизм активации разделяют на Хагеман-зависимый и Хагеман-независимый. Хагеман-зависимый фибринолиз происходит под влиянием фактора XIIа свертывания крови, калликреина, которые вызывают превращение плазминогена в плазмин. Хагеман-зависимый фибринолиз происходит наиболее быстро и носит срочный характер. Его основным назначением является очищение сосудистого русла от

нестабилизированного фибрина, который образуется в процессе внутрисосудистого свертывания крови.

При повышении тонуса парасимпатической нервной системы наблюдаются также ускорение свертывания крови и стимуляция процесса фибринолиза.

Усиление фибринолиза обусловленоЭповышением тонуса симпатической нервной системы и по-

11Г.2.1.1. Антиагреганты

В качестве антиагрегантов используют средства с разными механизмами действия (табл. 11.4).

Таблица 11.4. Классификация антиагрегантов.

Ингибиторы синтеза простагландинов

Аналоги простациклина

Ингибиторы АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов

Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) рецепторов тромбоцитов

Разного типа действия

Ингибиторы синтеза простагландинов

Препараты этой группы влияют на метаболизм продуктов арахидоновой кислоты – про- и антиагрегантных простагландинов. Основным предствителем является кислота ацетилсалициловая.

Кислота ацетилсалициловая (Аспирин) ингибирует синтез тромбоксана путем необрати-

мого ацетилирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ) /8/. Другие салицилаты и нестероидные противовоспалительные препараты также ингибируют циклооксигеназу, но имеют более короткую продолжительность ингибирующего действия, поскольку они не могут ацетилировать циклооксигеназу, то есть их действие обратимо.

456

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ 11

В итоге при действии ацетилсалициловой кислоты уменьшается количество мощного стимулятора агрегации – тромбоксана А2 и остается неизмененным уровень ингибитора агрегации – простациклина.

Аспирин подвергается пресистемной элиминации, а большая часть попавшего в кровоток препарата быстро гидролизируется, поэтому его t½ составляет не более 15–20 мин. Однако антиагрегантное действие аспирина продолжается еще около 7–10 дней, что соответствует времени жизни тромбоцитов. После однократного приема аспирина активность ЦОГ тромбоцитов восстанавливается на 10% в

течение каждого последующего дня, что связано с появлением новых тромбоцитов в кровотоке. Аспирин подавляет образование как проагрегантного тромбоксанаЦ, так и антиагрегантного простацик-

лина. Однако пулы ингибированной аспирином ЦОГ-1 эндотелиоцитов восстанавливаются посредством синтеза новых молекул этого фермента, в то время как в лишенных ядра тромбоцитах ресинтез ЦОГ-1 оказывается невозможным.

Ацетилсалициловая кислота как ингибитор ЦОГ-2 уменьшает в сосудах мононуклеарную ин-

фильтрацию и синтез медиаторов воспаления.

В больших дозах препарат обладает также свойствами антикоагулянта. Он уменьшает в крови

концентрацию витамина K-зависимых факторов свертывания II (протромбина), VII (проконвертина), IX (фактора Кристмаса, компонента плазменного тромбопластина) и X (фактора Стюарта-Прауэра), повышает фибринолитическуюЭактивность плазмы.

Ацетилсалициловую кислоту в дозе от 75 до 300 мг/сут назначают для лечения и вторичной профилактики ИБС, ишемического инсульта, фибрилляции предсердий, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей, венозных тромбозов и легочных эмболий, после протезирования клапанов сердца и реваскуляризации. Ацетилсалициловую кислоту одновременно с препаратами гепарина применяют при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови.

Самые частые побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты – желудочно-кишечные расстройства, связанные с раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта и нарушениемГсинтеза протективных простагландинов.

Ацетилсалициловая кислота может вызывать кровотечения, особенно у пациентов с недиагностированной язвенной болезнью или при применении в комбинации с другими антитромботическими средствами. Также возможно развитие тромбоцитопении, лейкопении, гемолиза, апластической или макроцитарной анемии, бронхиальной астмы, анафилаксии, обратимого поражения печени, гиперкальциемии, обострения подагры, учащение приступов вазоспастической стенокардии.

Резистентность к антиагрегантному влиянию ацетилсалициловой кислоты обусловлена синтезом тромбоксана А2 в макрофагах при участии ЦОГ-2. Макрофаги инфильтрируют пораженную атеросклерозом сосудистую стенку и мало реагируют на ацетилсалициловую кислоту. Кроме того, причиной низкой антиагрегантной эффективности этого препарата является полиморфизм генов, кодирующих синтез ЦОГ-1 в тромбоцитах: изменяются как аминокислотная последовательность фермента, так и его количество.

Ацетилсалициловая кислота противопоказана при индивидуальной непереносимости, гемофилии, геморрагическом инсульте, указаниях в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву или другие потенциальные источники желудочно-кишечного и урогенитального кровотечения, тяжелой почечной недостаточности, гипопротромбинемии, тромбоцитопении, анемии, ангионевротическом отеке в анамнезе, тяжелых заболеваниях печени, бронхиальной астме, полипах носа, беременности, кормлении грудным молоком.

Нитроаспирин – препарат, отщепляющий в организме окись азота. Антиагрегантный эф-

фект нитроаспирина обусловлен ингибированием ЦОГ и продукцией NO. Отрицательное влияние на слизистую оболочку пищеварительного тракта у нитроаспирина выражено в меньшей степени, чем у

457

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

кислоты ацетилсалициловой. Кроме того, благодаря высвобождению NO препарат оказывает антигипертензивное действие.

Аналоги простациклина

Принцип антиагрегантного действия эндогенного простациклина рассмотрен выше. Препарат вызывает вазодилатацию, снижает артериальное давление, снижает периферическое, легочное и коронарное сопротивление сосудов.

Эпопростенол – препарат PGI2, одобренный для лечения легочной гипертонии, улучшает симптомы, продлевает продолжительность жизни и задерживаетЦили предотвращает необходимость

в трансплантации легких или сердца. С учетом малой устойчивости (t1/2 = 3 мин при 37°С) его необходимо вводить больным в виде длительной (многочасовой) внутриартериальной инфузии при сосудистых заболеваниях нижних конечностей. Простациклин вызывает стойкое (в течение 3 дней) улучшение кровообращения мышц и других тканей, устраняет ишемические боли и способствует заживлению трофических язв. Этот эффект связан с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов. Эпопростенол рекомендуют использовать при проведении гемодиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диализной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении.

Побочные эффекты: покраснениеЭ, головная боль, гипотония, тошнота и диарея.

Ингибиторы АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов

Эта группа веществ непосредственно на гликопротеиновые рецепторы не влияет. Механизм антиагрегантного эффекта заключается в том, что они препятствуют стимулирующему действию АДФ на пуриновые рецепторы (P2Y) тромбоцитов. При этом тромбоциты и гликопротеиновые рецепторы не активируются, что препятствует взаимодействию последних с фибриногеном.

В отличие от аспирина, эти препараты не влияют на метаболизм простагландинов. Использование тиклопидинаГ, клопидогреля и других представителей этой группы антиагрегантов считается стандартной практикой в настоящее время для предотвращения тромбоза у пациентов, подвергающихся коронарному стентированию.

Тиклопидин (Тиклид) обладает выраженной антиагрегантной активностью. Эффективен при энтеральном введении. Действие развивается постепенно и достигает максимума через 3–5 дней. Тиклопидин является пролекарством. В печени он быстро метаболизируется и из него образуются активные соединения. Применяют при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения частоты тромботических осложнений после операций на сердце и сосудах и др. Побочные эффекты наблюдаются довольно часто. К ним относятся диспепсические явления, кожная сыпь, повышение в крови уровня атерогенных липопротеинов. Иногда возникают лейкопения, агранулоцитоз и панцитопения, поэтому необходим систематический контроль крови. При первых признаках нарушения лейкопоэза препарат следует отменить. Тиклопидин обычно назначают при непереносимости кислоты ацетилсалициловой.

Клопидогрел является пролекарством, требующим активации посредством цитохрома

CYP2C19. В печени из него образуется активный метаболит, который и обеспечивает антиагрегантный эффект. У медленных метаболизаторов при полиморфизме цитохрома CYP2C19 эффективность препарата снижается.

Он избирательно и необратимо блокирует рецепторы, с которыми взаимодействует АДФ, и аналогично тиклопидину устраняет активацию гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. В результате нарушается агрегация тромбоцитов.

Препарат вводят внутрь один раз в сутки. Всасывается быстро, но не полностью (около 50%). Максимальная концентрация в крови накапливается примерно через 1 ч. Большая часть вещества и ме-

458

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ 11

таболитов связывается с белками плазмы крови. Выделяются они почками и кишечником. t1/2 метаболита ~ 8 ч. При ежедневном введении препарата максимальный антиагрегантный эффект (угнетение на 40–60%) развивается через 3–7 дней.

Переносится препарат относительно хорошо. По сравнению с тиклопидином реже возникают побочные эффекты со стороны кожных покровов (различные сыпи), пищеварительного тракта (кровотечения), состава периферической крови (нейтропения). Реже, чем кислота ацетилсалициловая, вызывает желудочно-кишечные кровотечения и изъязвление слизистой оболочки, однако чаще отме-

чаются диарея и кожные высыпания.

Абциксимаб представляетЭсобой фрагмент специальныхЦмоноклональных антител. Является неконкурентным необратимым блокатором гликопротеиновых рецепторов (IIb/IIIa) тромбоцитов. Он препятствует связыванию фибриногена и ряда других соединений с этими рецепторами. Благодаря этому препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов и последующее образование тромбов. МаксимальныйГантиагрегантный эффект наблюдается при связывании не менее 80% гликопротеиновых рецепторов. Препарат обладает также антикоагулянтной активностью.

Созданы новые блокаторы пуриновых рецепторов P2Y – празугрел, тикагрелор, кангрелор.

Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов

Препараты, влияющие на активность гликопротеиновых рецепторов, подразделяются на 2 груп-

пы – конкурентные или неконкурентные блокаторы гликопротеиновых рецепторов. Препараты обладают различным химическим строением (табл. 11.5).

Вводят его внутривенно одномоментно или путем инфузии. Связывание с рецепторами происходит быстро (через 5–30 мин). Максимальный эффект развивается примерно через 2 ч. После прекращения введения препарата выраженный эффект продолжается до 1 сут, а остаточные явления блокады гликопротеиновых рецепторов могут сохраняться более 10 дней.

Абциксимаб используют при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах, при стенокардии, инфаркте миокарда. Нередко комбинируют с гепаринами, а также с фибринолитиками.

Из побочных эффектов наиболее часто отмечается повышенная кровоточивость разной локализа-

ции. Возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия и др.

Эптифибатид представляет собой циклический пептид. Препарат получен путем химическо-

го синтеза. Является конкруентным и обратимым блокатором гликопротеиновых рецепторов. Применяется для внутривенного и энтерального введения. Эптифибатид обратимо и специфично связывается с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, препятствуя взаимодействию с ними фибриногена. Действует быстрее и менее длительно, чем абциксимаб. После прекращения инфузии эффект проходит через 2–8 ч. Около 25% вещества связывается с белками плазмы крови. Частично метаболи-

зируется в печени. 40–50% выделяется почками, в основном в неизмененном виде.

Тирофибан является низкомолекулярным непептидным соединением. Механизм снижения агрегации тромбоцитов и показания к применению аналогичны таковым для абциксимаба. Также как эптифибатид конкруентно блокирует гликопротеиновые рецепторы.

459

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Препарат вводят внутривенно. Действует он менее продолжительно, чем абциксимаб. После прекращения инфузии агрегация тромбоцитов восстанавливается через 4–8 ч. Метаболизируется в не-

большой степени. Выделяется преимущественно в неизмененном виде почками (65%) и кишечником (25%).

Синтетические препараты также могут вызывать кровоточивость, тромбоцитопению, аллергические реакции.

АНТИАГРЕГАНТЫ РАЗНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ

Лекарственные средства разных групп могут обладать антиагрегантным действием, проявляю-

кулярной ишемии применяется в комбинации с ацетилсалициловойЦкислотой, для первичной профилактики тромбоэмболий у пациентов с протезами клапанов сердца – в сочетании с варфарином.

щимся посредством различных механизмов.

Дипиридамол представляет собой производное пиримидина. Является вазодилататором – известен в качестве коронарорасширяющего средства (см.главу 9), а также индуктором интерферона. Расширяет коронарные артериолы, активирует микроциркуляцию в головном мозге, сетчатке глаза, почечных клубочках. Улучшает плацентарный кровоток и препятствует дистрофическим нарушени-

ям в плаценте. Умеренно снижает системное АД.

Вместе с тем он подавляет функцию тромбоцитов путем ингибирования обратного захвата аденозина и активности фосфодиэстеразы. Кроме того, он потенцирует действие простациклина. Из по-

бочных эффектов чаще всего возникают головная боль, диспепсические нарушения, кожная сыпь.

Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы-3, что способствует расширению сосудов и ингибированию агрегации тромбоцитов. В печени цилистазол метаболизируется под воздействием цитохрома CYP3А4 и в меньшей степени – CYP2С19 и CYP1A2.

Цилостазол обратимо угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную различными стимулами, превосходя в этом отношении аспирин, дипиридамол, тиклопидин и пентоксифиллин. Он также ингибируетГформирование артериальных тромбов и пролиферацию гладкомышечных клеток, обладает сосудорасширяющим действием. Препарат снижает сывороточный уровень триглицеридов и повышает концентрацию холестерина фракции ЛПВП.

Цилостазол используется для лечения перемежающейся хромоты, а также после стентирования (в сочетании с аспирином).

Дипиридамол сам по себеЭоказывает незначительное влияние. Для предотвращения церебровас-

Пентоксифиллин – производное диметилксантина, структурный аналог теобромина. По-

добно другим ксантинам, ингибирует изоферменты фосфодиэстеразы-3, 4 и 5 и задерживает инактивацию цАМФ. Накопление цАМФ сопровождается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Пентоксифиллин стимулирует высвобождение простациклина из эндотелиальных клеток, уменьшает содержание фибриногена и увеличивает количество тканевого активатора плазминогена, является антагонистом цитокинов – фактора некроза опухоли-α, интерлейкинов-1 и -6.

Пентоксифиллин улучшает эластичность эритроцитов (эритроциты деформируются для прохождения по капиллярам, так как их диаметр равен 7 мкм, диаметр капилляров – 5 мкм и менее). Под влиянием пентоксифиллина в эритроцитах активируется гликолиз, что увеличивает содержание факторов эластичности. Такими факторами являются дифосфоглицерат (снижает сродство компонента цитоскелета эритроцитов спектрина к сократительному белку актину) и АТФ (связывает гемоглобин).

При лечении пентоксифиллином улучшение реологических свойств крови наступает через 2–4 нед, так как препарат действует не на циркулирующие эритроциты, а на клетки эритропоэза в костном мозге.

460

461