Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

домперидон – мотилиум; блокирует периферические дофаминовые D-рецепторы и др.

Их используют при задержке эвакуации содержимого из желудка, а также при гастроэзофагеальном рефлюксе.

При повышенной моторике желудка применяют холиноблокаторы (атропиноподобные и ганглиоблокируюшие вещества и средства, сочетающие оба типа действия, например бускопан и про-

бантин) и спазмолитики миотропного действия (папаверин, но-шпа и др.).

10.7. РВОТНЫЕ СРЕДСТВА

Эметический синдром (от греч. «emesis» – рвота) –Цкомплекс симптомов, включающих тошноту, позывы к рвоте («немую» рвоту) и собственно рвоту (тошнота может быть, как предшественницей рвоты, так и самостоятельным клиническим проявлением патологического процесса в организме).

Рвота, являясь сложнорефлекторным актом, может исходить из различных органов, поэтому выделяют центральные, висцеральные, токсические варианты рвоты. Она способствует удалению из желудка раздражающих и токсических продуктов, препятствуя их дальнейшему поступлению в кишечник. Рвота возникает при возбуждении рвотного центра, расположенного в продолговатом мозге. Рвота может быть физиологической («защитной»), когда предохраняет организм человека от попадания токсинов с пищевыми массами, и патологической, то есть являться признаком самых разных патологических состояний и заболеванийЭ. Наиболее частыми причинами возбуждения рвотного центра являются раздражении вестибулярного аппарата (болезнь движения), раздражении глотки, раздражении слизистой оболочки желудка.

Рвота может наблюдаться при зрительных, обонятельных или вкусовых отвращениях, раздражении интерорецепторов различной локализации, при опухолях мозга, при воспалении мозговых оболочек, при инфекционных заболеваниях, при отравлении лекарственными препаратами или химическими веществами.

Возбуждение рвотного центра происходит гуморальным, или рефлекторным путем. Установлено, что с центромГрвоты связана специальная хеморецепторная зона (area postrema), получившая название пусковой (trigger zone). Расположена она на дне IV желудочка. Стимуляция хеморецепторов пусковой зоны приводит к возбуждению центра рвоты. Установлено, что на нейронах указанной зоны находятся дофаминовые D2-рецепторы, серотониновые 5-НТ3-рецепторы, гистаминовые Н1-рецепторы, М1-холинорецепторы, нейрокининовые NK1-рецепторы, опиоидные и др. (рис. 10.1).

Апоморфина гидрохлорид является полусинтетическим алкалоидом, получаемым из морфина (по греч. «аро» – происходящий).

Апоморфин сохраняет некоторые фармакологические свойства морфина. Он обладает слабой анальгезирующей активностью, оказывает угнетающее влияние на дыхательный центр. Если первая доза апоморфина рвотного действия не оказала, то повторное введение бывает неэффективным. Применение апоморфина не дает также эффекта, если подавлена возбудимость рвотного центра (например, при глубоком наркозе) или хеморецепторной пусковой зоны (например, под влиянием нейролептических веществ).

После подкожного введения апоморфин быстро проникает в мозг. Рвотное действие этого препарата зависит от раздражения рецепторов в, так называемой, хеморецепторной пусковой зоне, расположенной в area postrema продолговатого мозга. Апоморфин, подобно морфину непосредственно угнетает рвотный центр. Он обладает активностью в качестве неселективного дофаминомиметика, стимулирующего как D2-, так и, в значительно меньшей степени, D1-рецепторы. Также с высоким аффинитетом действует в качестве антагониста 5-НТ2 и α-адренорецепторов. Раздражение этих рецепторов передается на рвотный центр, что и приводит к рвоте. Рвота развивается через 5–10 мин. Приступы рвоты повторяются 2–3 раза и прекращаются, так как апоморфин в организме быстро разрушается.

432

433

434

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ 10

направлено на снижение тонуса мышц ЖКТ, желчного пузыря и желчных протоков, улучшение про-

водимости импульсов через АВ-узел в сердце. Обладая центральным холинолитическим действием скополамин оказывает успокаивающее и противорвотное действие. Таблетки «Аэрон» применяются для профилактики и лечения воздушной и морской болезни, при рвоте и тошноте беременных для устранения или облегчения токсикоза.

К побочным действиям относится сухость во рту и горле, жажда, тахикардия, мидриаз, атония кишечника, задержка мочи, головокружение. Противопоказаниями являются гиперчувствительность к его компонентам, гипертрофия предстательной железыЦ, закрытоугольная глаукома.

При укачивании эффективны также блокаторы гистаминовых H1-рецепторов, которые обладают умеренным противорвотным, седативным и холиноблокирующим свойством. Не исключено, что в механизме противорвотного действия М-холиноблокаторов и противогистаминных средств важную роль играет их прямое влияние на центр рвоты.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) скоподерм, содержащая скополамин, оказыва-

ет противорвотное, седативное и спазмолитическое действие. Применение трансдермальной формы уменьшает побочные эффекта препарата.

– основной представитель группы антигистаминных препа-

ратов, блокирующий Н1-рецепторыЭ. Он обладает выраженной антигистаминовой и местноанестези-

рующей активностью, спазмолитическим, холиноблокирующим и седативным действием. Терапев-

тический эффект препарата при этих заболеваниях может найти объяснение в его седативном и цен-

тральном холинолитическом действии.

В соответствующих дозах он оказывает снотворный эффект. Как и другие антигистаминные пре-

параты, дифенгидрамин применяется при лечении лучевой болезни. Применяют также дифенгид-

рамин при хорее, морской и воздушной болезни, ровоте беременных, синдроме Меньера. Побочны-

ми эффектами являются сонливость, сухость в полости рта, нарушение аккомодации.

ПрометазинГ(Дипразин) является производным фенотиазина. Препарат оказывает выра-

женное влияние на ЦНС; обладает довольно сильной седативной активностью, предупреждает и успокаивает рвоту. Он оказывает также умеренное периферическое и центральное холинолитическое действие. Сильно выражено адреноблокирующее действие прометазина. Прометазин обычно хорошо переносится. При приеме внутрь может вызвать умеренную анестезию слизистых оболочек полости рта, иногда появляются сухость во рту, тошнота.

Метоклопрамид (Церукал, Реглан) является производным бензамида. По спектру про-

тиворвотного действия метоклопрамид аналогичен антипсихотическим средствам. Применяют его в основном при рвоте и тошноте, связанной с раздражением слизистой оболочки ЖКТ. При укачива-

нии он неэффективен.

Метоклопрамид проникает через ЭБ, блокирует дофаминовые D2-рецепторы, а в больших дозах

– серотониновые 5-НТ3-рецепторы триггерной зоны рвотного центра. Он действует избирательно; его противорвотный эффект не сопровождается общей заторможенностью.

Метоклопрамид применяют также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,

при метеоризме, дискинезии пищеварительного тракта. В этих случаях имеется в виду способность метоклопрамида усиливать моторику желудка и тонкой кишки и ускорять опорожнение желудка.

Тонус нижнего сфинктера пищевода препарат повышает. На толстую кишку не влияет. Кроме того,

метоклопрамид повышает давление в желчном пузыре и желчных протоках, снижает тонус сфинкте-

ра Одди. По спектру противорвотного действия метоклопрамид аналогичен антипсихотическим средствам. Применяют его в основном при рвоте и тошноте, связанной с раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, при язвенной болезни, гастрите, колите, раке желудочно-

435

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

кишечного тракта, при лучевой болезни, уремии и др., а также при задержке эвакуации содержимо-

го из желудка и рефлюкс-эзофагите. При укачивании он неэффективен.

Из побочных эффектов возможны сонливость, шум в ушах, сухость во рту. В больших дозах он вы-

зывает явления паркинсонизма. Препарат вводят внутрь, внутривенно и внутримышечно.

Тиэтилперазин, Перфеназин, Трифторперазин, Галоперидол оказывают проти-

ворвотное действие посредством блокады дофаминовых D2-рецепторов, антихолинергические эффек-

ты – блокадой М-холинорецепторов. Они эффективны при рвоте, вызванной веществами, действие

не вызывают эндокринных изменений и нарушений двигательнойЦактивности.

которых направлено на пусковую зону (гликозиды наперстянки, апоморфин и др.).

Эти препараты устраняют также рвоту, возникающую в послеоперационном периоде, при луче-

вой болезни, токсикозе беременных. При укачивании они неэффективны.

Антагонистом дофаминовых D2-рецепторов является также домперидон (мотилиум). Он ис-

пользуется как противорвотное и прокинетическое средство. Плохо проникает через ГЭБ. Может вы-

зывать гиперпролактинемию.

Ондансетрон, Гранисетрон, Трописетрон относятся к числу противорвотных средств,

созданных в последнее время. Они блокируют 5-НТ3-рецепторы пусковой зоны. Они устраняют акти-

вирующее влияние серотонина на чувствительность блуждающих нервов, контактирующих с рвот-

ным центром.

ФосапрепитантГявляетсяЭпролекарством. Активным метаболитом фосапрепитанта является

Препараты блокируют центральные и периферические серотониновые 5-НТ3-рецепторы, преду-

преждают и устраняют рвоту, связанную с химиотерапией и лучевой терапией при злокачественных

новообразованиях.

Их комбинируют с глюкокортикоидами, антагонистами NК1-рецепторов и антагонистами D2-

рецепторов.

Побочные действия препаратов – головная боль, запор, брадикардия, головокружение, ощуще-

ние жара и прилива крови. При комбинированном применении с неселективными и селективными

ингибиторами обратного захвата серотонина может наблюдаться серотониновый синдром.

В отличие от блокаторов дофаминовых рецепторов, блокаторы серотониновых 5-НТ3-рецепторов

апрепитант – селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK1) субстан-

ции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3000 раз вы-

ше, чем с другими ферментами, транспортными белками, ионными каналами и рецепторами, вклю-

чая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих препа-

ратов для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии.

Антагонисты NK1-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтиче-

скими препаратами (например, цисплатином) за счет центрального механизма действия. Апрепи-

тант проникает через ЭБ и связывается с NK1-рецепторами головного мозга. Оказывая 12-ти часовое действие, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванные цисплати-

ном, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Нетупитант, Ролапитант препараты более длительного действия (90–180 ч). Все три пре-

парата являются субстратами CYP3А4.

При применении отмечаются икота, общая слабость, повышенная утомляемость, головная боль,

головокружение.

436

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ 10

10.9. ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ

Гепатопротекторы (от лат. «hepar» – печень и «protecto» – защищать) – вещества повышающие устойчивость печени к воздействию повреждающих факторов, способствующие восстановлению ее функций, повышают ее детоксикационных функций путем повышения активности ферментных систем (включая цитохром Р450 и другие микросомальные ферменты).

Легалон получен из плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum L.). Это растение содер-

ность составляет 20–50%. t1/2 ~ 6–8 ч (для силибинина).ЦНебольшая его часть в неизмененном виде выделяется почками, большая часть – в виде конъюгатов кишечником. Переносится препарат хорошо. Иногда вызывает диарею.

жит ряд флавоноидов с гепатопротекторным эффектом – силибинин (силибин), силидианин и силикристин (общее название смеси этих соединений «силимарин»). Наибольшей активностью обладает силибинин, который и используют при экспериментальных исследованиях. Так, в опытах на животных было показано, что силибинин защищает печень при отравлении рядом веществ, обладающих гепатотоксичностью (ацетамиофен, галотан, метотрексат, производные фенотиазина). Механизм гепатопротекторного действия легалона связывают со стабилизацией мембран гепатоцитов, с его антиоксидантной активностью, стимуляцией синтеза белков, нормализацией обмена фосфолипидов, поддер-

жанием запасов глутатиона в печени.

Легалон является суммарным препаратом, содержащим смесь флавоноидов и экстракт плодов указанного растения. ВыпускаетсяЭв виде драже, капсул и эмульсии для приема внутрь. Биодоступ-

Создан также препарат индивидуального флавоноида – силибинина дигидросукцината натриевая соль, предназначенная для внутривенного введения при отравлении грибом бледная поганка.

Адеметионин (Гептрал) является синтетическим аналогом эндогенного вещества S-

аденозил-L-метионина, обнаруживаемого почти во всех тканях и жидкостях организма. ГепатопротекторныйГэффект связан с активацией синтеза мембранных фосфолипидов (препарат является донатором метильных групп), а также с образованием из цистеина (метаболит адеметионина) глутатиона, сульфатов и таурина, обладающих детоксицирующими свойствами (рис. 10.2).

Адеметионин обладает антидепрессивной активностью, активирует обмен моноаминов в головном мозге. Отмечено также его болеутоляющее и противовоспалительное действие. Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. В основном метаболизируется при первом прохождении через печень, в связи с чем, биодоступность его очень низкая. Максимальная концентрация в плазме крови накапливается через 3–5 ч. Некоторые количества проникают в ЦНС. С белками плазмы крови адеметионин связывается в незначительной степени. t1/2 ~ 1,5–2 ч. Большая часть препарата метаболизируется. Менее 16% выделяется в течение первых 48 ч с мочой и около 23% – с экскрементами (за 72 ч). Вводят адеметионин внутрь, внутривенно и внутримышечно.

Применяется при внутрипеченочном холестазе (при острых и хронических заболеваниях печени). Исследуется эффективность препарата при депрессии, дегенеративных артропатиях, миелопатии.

Кислота липоевая также обладает гепатопротекторной активностью. Она усиливает деток-

сицирующую функцию печени, оказывает антиоксидантное действие, участвует в регуляции липидного и углеводного обмена. Применяют при заболеваниях печени (болезнь Боткина, хронический гепатит, цирроз печени), интоксикациях, комплексной терапии коронарного атеросклероза, диабетической полиневропатии. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, кожные высыпания.

437

438

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ 10

Холосас применяется в виде сиропа экстракта шиповника. Препарат повышает функциональ-

ную способность печени, увеличивает секрецию желчи, увеличивает содержание в желчи холатов, уменьшает вязкость желчи. Желчегонное действие препарата обусловлено содержанием флавоноидов. Экстракт шиповника оказывает влияние и на другие функции организма — нормализует и стимулирует секрецию желез желудка, повышает ферментативную активность желудочного сока, усиливает перистальтику кишечника при его атонии. Также способствует противовоспалительному действию за счет содержания аскорбиновой кислоты (витамина С).

уретическое действие. Органические кислоты (яблочная, лимонная) возбуждают деятельность слюнных желез, влияют на выделение желчи и панкреатического сока, улучшают аппетит и пищеварение, способствуют снижению гнилостных процессов в организме. Аскорбиновая кислота экстракта шиповника оказывает антисклеротическое и противовоспалительное действие, активизирует ферментные системы и окислительно-восстановительные процессы в организме, положительно влияет на углеводный обмен и усиливает регенерацию тканей, повышает сопротивляемость организма к неблагоприятным факторам окружающей среды.

Благодаря наличию в плодах шиповника органическихЦкислот и пектинов холосас оказывает ди-

Оксафенамид способствует не только образованию, но и отделению желчи (оказывает спаз-

молитическое действие). При длительном применении вызывает послабляющий эффект.

В качестве желчегонныхЭсредств используют также циквалон, никодин, препараты цветков бессмертника песчаного, кукурузные рыльца и др.

К средствам, способствующим выделению желчи, относятся вещества, расслабляющие сфинктер Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) – М-холиноблокаторы и спазмолитики миотропного действия.

Активное желчегонное средство – гормон двенадцатиперстной кишки холецистокинин (панкреозимин). Он является пептидом, состоящим из остатков 33 аминокислот. Его получают из слизи-

стой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней. Используют также синтетический концевой фрагментГхолецистокинина (октапептид).

Холецистокинин и синтетический октапептид вызывают сокращение желчного пузыря. Кроме того, они стимулируют секрецию поджелудочной железы и угнетают высвобождение хлористоводородной кислоты желудка. Применяют их с диагностической целью для суждения о сократительных свойствах и содержимом желчного пузыря.

Магния сульфат, который вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку, вызывает рефлек-

торное сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди.

Применяют желчегонные средства при хроническом гепатите, холангите, хроническом холецистите. Вводят их внутрь, кроме холецистокинина, который предназначен для внутривенных инъекций.

10.11. СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАСТВОРЕНИЮ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ (ХОЛЕЛИТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Известны отдельные лекарственные средства, которые могут вызывать растворение в желчном пузыре небольших холестериновых камней (содержащих солей кальция менее 4%). Таким свойством обладают естественные желчные кислоты хенодезоксихолевая (хенодиол, хенофалк) и урсодезоксихолевая (урсодиол, урсофалк). Их применение приводит к уменьшению концентрации холестерина в желчи. Для хенодезоксихолевой кислоты это связано с угнетением синтеза холестерина в гепатоцитах. Урсодезоксихолевая кислота понижает всасывание эндогенного и экзогенного холестерина в кишечнике, а также подавляет продукцию холестерина в печени. Возникающее под влиянием препаратов снижение в желчи уровня холестерина уменьшает вероятность образования холестериновых камней в

439

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

желчном пузыре. Вместе с тем изменение соотношения между содержанием в желчи холестерина и желчных кислот способствует постепенному растворению холестериновых камней.

Указанные холелитолитические средства эффективны только у части больных при длительном применении (1 год и более). Вводят их внутрь. Из неблагоприятных влияний отмечаются диарея, повышение в крови уровня аминотрансферазы, кожный зуд и др. Побочные эффекты чаще вызывает хенодезоксихолевая кислота. Поэтому целесообразнее применять урсодезоксихолевую кислоту, но это более дорогой препарат. Иногда комбинируют обе желчные кислоты. Помимо использования

10.12. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ

ЭКСКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Секрецию поджелудочной железы стимулируют гормоны кишечника секретин (пептид, состоящий из остатков 27 аминокислот) и в меньшей степени холецистокинин. Секретин (как и холецистокинин) получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней и синтетическим путем. Применяют с диагностической целью. Вводят внутривенно.

пользоваться панкреатином (представляет собой порошок из высушенных поджелудочных желез убойного скота). Он является ферментным препаратом, содержащим преимущественно трипсин и амилазу. Применяют панкреатин при хроническом панкреатите, энтероколите. Назначают его перед едой внутрь (препарат целесообразно запивать щелочными минеральными водами).

При недостаточности пищеварительной функции желудка и кишечника применяют также комплексные препараты:

Гмезим форте (содержит панкреатин, включающий амилазу, липазу и протеазу),

При недостаточности функцииЭподжелудочной железы для заместительной терапии можно вос-

панцитрат (содержит панкреатин из поджелудочной железы свиньи, включающий липазу,

амилазу и протеазу),

панзинорм форте (содержит экстракт слизистой оболочки желудка, экстракт желчи, панкреатин, аминокислоты),

фестал (содержит липазу, амилазу, протеазу, компоненты желчи),

дигестал (содержит панкреатин, экстракт желчи, гемицеллюлозу).

При некоторых состояниях используют средства, угнетающие секрецию поджелудочной железы (М-холиноблокаторы), например, при остром панкреатите.

10.13. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРИКУ КИШЕЧНИКА

Для понижения тонуса и двигательной активности кишечника при спастических состояниях приме-

няют холиноблокирующие вещества – М-холиноблокаторы (группа атропина) и ганглиоблокаторы (пирилен, бензогексоний), а также спазмолитики миотропного действия (например, папаверина гидрохлорид, но-шпа). Угнетение моторики кишечника наблюдается также при введении адреномиметиков.

Лоперамид (Имодиум) является производным фенилпиперидина, напоминая по структуре некоторые опиоидные анальгетики (фентанил и др.). Применяют при острой и хронической диарее. Принцип его действия заключается в том, что, воздействуя на опиоидные μ-рецепторы кишечника, он угнетает его перистальтику. В ЦНС препарат проникает плохо. Оказывает слабое болеутоляющее действие. Аналогичным угнетающим эффектом на моторику кишечника обладают препараты опия.

440

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ 10

Стимулирующее (прокинетическое) действие на кишечник оказывают средства, влияющие на эфферентную и афферентную иннервацию, а также непосредственно на гладкие мышцы. Моторика кишечника усиливается при повышении тонуса холинергических нервов. В связи с этим при гипотонии и атонии кишечника рекомендуют:

препараты с холиномиметической активностью (ацеклидин, бетанехол, прозерин);

агонисты серотониновых 5-НТ4-рецепторов (цизаприд);

агонисты мотилиновых рецепторов (эритромицин, олеандомицин);

Мотилин – гастроинтестинальный пептид, стимулирующий моторику пищеварительного тракта. Взаимодействует со специфическими рецепторами в антральной части желудка и в двенадцатиперстной кишке.

миотропные препараты (вазопрессин);

слабительные средства.

10.14. СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Классификация слабительных средств может быть представлена следующим образом (табл. 10.9).

МагнияГсульфат, НатрияЭсульфат – солевые слабительные, которые в желудочно-

Ц

кишечном тракте диссоциируют с образованием плохо всасывающихся ионов (Mg2+, SO42-). Происходит повышение осмотического давления в просвете кишечника, что препятствует абсорбции жидкой части химуса и пищеварительных соков. Объем содержимого кишечника увеличивается, что приводит к возбуждению механорецепторов. При этом перистальтика кишечника усиливается. Действуют солевые слабительные на протяжении всего кишечника. Их применяют при остром наступающем запоре, а также при отравлениях химическими веществами (солевые слабительные задерживают их всасывание). Послабляющее действие наступает через 4–6 ч. Для ускорения эффекта солевые слабительные запивают 1–2 стаканами воды.

Форлакс, Транзипег (Макрогол) – полимерные препараты полиэтиленгликоля, увеличи-

вающие объем кишечника. Эти соединения, с высокой молекулярной массой, не абсорбируются. Они способны набухать и удерживать значительные количества воды. Содержимое кишечника при этом увеличивается, что приводит к усилению перистальтики и послабляющему действию. Эффект наступает через 24–48 ч.

Масло касторовое получаемое из семян растения клещевины (Ricinus communis), действует на протяжении всего кишечника. В двенадцатиперстной кишке под влиянием липазы из масла касторового образуется рициноловая кислота. Последняя раздражает рецепторы кишечника и нарушает транспорт ионов, задерживает всасывание воды. Это ведет к повышению моторики кишечника и ускоряет его опорожнение. Эффект проявляется через 2–6 ч. Применяют масло касторовое при остро

441