Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Лептин рекомбинантный препарат эндогенного лептина. Его введение страдающим ожирени-

ем способствует снижению массы тела. Однако это наблюдалось только при недостаточности эндогенного лептина.

Установлена важная роль в регуляции массы тела нейропептида Y, который повышает аппетит. Поэтому ведутся интенсивные поиски антагонистов этого пептида.

Аппетит подавляет и меланокортин, взаимодействующий со специальными рецепторами (МС4). В эксперименте показано, что агонисты этих рецепторов уменьшают аппетит, а антагонисты повышают

его. Естественно, что агонисты могут быть использованы в качестве возможных анорексигенных средств.

Выделен пептид орексин, который стимулирует аппетит. Вещества, блокирующие рецепторы

орексина, в принципе должны понижать аппетит.

Большой интерес представляет холецистокинин, продуцируемый клетками пищеварительного тракта. Он не только влияет на некоторые функции ЖКТ, но и функционирует в качестве фактора насыщения. В настоящее время исследуются перспективные для практики соединения, активирую-

щие систему холецистокинина.

10.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНК ИЮ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ

Фармакологическая регуляция слюнных желез осуществляется в основном повышенной иннервацией холинергических нервов, которая вызывает обильное выделение жидкой слюны: М- холиномиметики (пилокарпина гидрохлорид, карбахолин, прозерин и др.) усиливают слюноотделение, М-холиноблокаторы (группа атропина) понижают секрецию слюнных желез. В медицинской практике последние применяются при гиперсаливации, возникающей при паркинсонизме, при язвеннойГболезни, при спастических явлениях со стороны гладкомышечных органов, при глистных инвазиях, при отравлении солями тяжелых металлов. После приема атропиноподобных веществ возникает уменьшение секреции слюнных желез, проявляющееся сухостью в полости рта.

Э

Ц

10.3. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ФУНКЦИИ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА

Секреция желез желудка находится под контролем блуждающего нерва (повышение тонуса блуждающего нерва усиливает секрецию), гастрина, гистамина (усиливают секреторную активность желудка) и др. эндогенных веществ.

Имеется ряд эндогенных веществ, угнетающих секрецию желез желудка:

секретин;

холецистокинин (табл. 10.2);

простагландины (например, простагландин Е2);

вазоактивный пептид кишечника (VIР);

пептид, угнетающий секрецию желудка (СIР).

При недостаточности желез желудка применяют вещества:

стимулирующие секрецию желез желудка; средства заместительной терапии.

422

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ 10

Таблица 10.2. Эффекты некоторых гормонов желудочно-кишечного тракта.

С диагностической целью назначают гастрин, гистамин, экстрактивные вещества. Если причиной

пониженной секреции желудкаЭявляются функциональные нарушения, указанные вещества суще-

ственно увеличивают отделение желудочного сока. При органических поражениях слизистой оболочки желудка этого не происходит.

Гастрин состоит из 2 полипептидов (гастрин-1 и гастрин-2), каждый из которых включает 17

аминокислот. Он образуется в антральной части желудка (при приеме пищи), затем всасывается в кровь и поступает к железам фундальной части желудка, усиливая их секрецию.

Гастрин:

повышает продукцию внутреннего фактора Касла;

Гстимулирует секрецию поджелудочной железы и желчеобразование;

как и гистамин, увеличивает выделение хлористоводородной кислоты и пепсиногена;

оказывает стимулирующее влияние на паракринные клетки типа энтерохромаффинных или тучных клеток, что вызывает высвобождение из них гистамина.

По активности он во много раз превосходит гистамин и действует избирательно на железы желудка. В медицинской практике используют синтетический фрагмент гастрина, состоящий из остатков 5 аминокислот и получивший название пентагастрин.

истамин, стимулируя гистаминовые Н2-рецепторы желудка, значительно повышает количе-

ство желудочного сока и его кислотность. Кроме того, гистамин снижает артериальное давление, увеличивает проницаемость сосудов, тонизирует мышцы бронхов, тонизирует мышцы кишечника и т.д. Для предотвращения этих эффектов, предварительно вводят один из противогистаминных препаратов, блокирующих гистаминовые Н1-рецепторы (дифенгидрамин, прометазин, мебгидралин). Они устраняют все эффекты гистамина, за исключением его стимулирующего влияния на желудочную секрецию (в небольшой степени сохраняется и гипотензивное действие гистамина).

К лечебным средствам, повышающим секрецию желудочного сока, относятся углекислые мине-

ральные воды.

Как средства заместительной терапии назначают натуральный или искусственный желудоч-

ный сок, пепсин и кислоту хлористоводородную разведенную.

СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА

Препараты этой группы применяются при язвенном поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, возникающем при дисбалансе между эрозивным действием хлористо-

423

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ 10

К побочным эффектам относятся диарея, тошнота, кишечные колики, слабость, головная боль и др. Может возникнуть компенсаторная гипергастринемия.

Пантопразол обладает подобными для омепразола фармакологическими свойствами и пока-

заниями к применению. Его назначают при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, желудка. Назначают внутрь, это единственный препарат имеющийся в форме инъекций. Побочное действие включает головную боль, среднюю и тяжелую диарею, боль в верхней части живота, кожный зуд и др.

Лансопразол по химическому составу, механизму действия и фармакологическому действию

похож на омепразол. Оказывает гастропротективноеЦдействие: повышение оксигенации слизистой

оболочки, увеличение секреции бикарбонатов. Подавляет рост Helicobacter pylori, способствует образованию в слизистой оболочке специфических IgA к этим бактериям, повышает антихеликобактерную активность других препаратов.

Некислотоустойчив, поэтому применяется, как правило, в виде гранул, имеющих кислотоустойчивое покрытие, препятствующее разрушению в желудке. Почти полностью всасывается из тонкого кишечника и поступает в системный кровоток. Назначается внутрь. Подвергается метаболизму в печени. Период полураспада 2 часа. Действует длительнее омепразола.

Рабепразол и Эсомепразол (S-изомер омепразола) по механизму действия, по показаниям к применению и побочномуЭдействию подобны омепразолу. Они действуют на Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка, препятствуют развитию и размножению Helicobacter pylori. Назначается внутрь. Подвергается метаболизму в печени.

БЛОКАТОРЫ ГИСТАМИНОВЫХ Н2-РЕ ЕПТОРОВ

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина и обладают выраженной активностью при достаточной безопасности. В химическом отношении блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов можно рассматривать как производные гистамина.

Н2Г-рецепторы находятся в париетальных клетках желудка (повышение секреторной активности), тучных клетках (угнетение дегрануляции), базофилах (угнетение дегрануляции), Т-лимфоцитах (снижение цитотоксической активности, понижение продукции фактора, угнетающего миграцию макрофагов), клетках миокарда (повышение частоты сокращений, положительный инотропный эффект), миометриуме (угнетение сократительной активности), жировой ткани (повышение высвобождения жирных кислот), в некоторых отделах ЦНС (разные эффекты).

истаминовые Н2-рецепторы связаны с аденилатциклазой. то проявляется в том, что при возбуждении гистамином Н2-рецепторов происходит повышение внутриклеточного цАМФ. При этом возрастает секреторная активность париетальных клеток слизистой оболочки желудка.

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. Их наиболее выраженный эффект связан с влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на гистаминовые Н2-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раздражителями секрецию хлористоводородной кислоты. Снижается и базальная секреция последней. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается.

Большинство блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов обладают низкой липофильностью и плохо проникают в ЦНС. Экскретируются преимущественно в неизмененном виде, в основном почками. Небольшая часть выводится с желчью.

Применяются при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при гипергастринемии, при пептическом (рефлюкс) эзофагите, при эрозивном гастрите и дуодените.

Ранитидин отличается высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении гистаминовых Н2-рецепторов в сочетании с низкой токсичностью. Он хорошо всасывается

425

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

из ЖКТ. Антиандрогенного действия практически не оказывает (в отличие от циметидина). Незначительно влияет на активность микросомальных ферментов печени. Выделяется почками и кишечником. Хорошо проходит через плацентарный барьер, при назначении внутрь обнаруживается в небольших количествах в спинномозговой жидкости.

Ранитидин хорошо переносится больными. Может вызвать головную боль, утомляемость, возможны кожная сыпь, диарея или запор.

Ранитидин висмут цитрат (Пилорид) блокирует гистаминовые H2-рецепторы, подавля-

ет базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты и пепсина, защищает (вяжущий эффект) слизистую оболочку, подавляет рост Helicobacter pylori. Препарат обладает выраженной терапевтической эффективностью при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Циметидин в 5–10 раз уступает ранитидину по активности, избирательности и продолжи-

тельности действия.

Эффект сохраняется около 6 ч. Обладает антиандрогенной активностью (блокирует рецепторы андрогенных гормонов), в связи с чем может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию. Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени и поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (диазепама, анаприлина, теофиллина и др.). При длительном применении циметидина следует контролировать состав периферической крови, так как он может вызывать лейкопению.

Фамотидин активнее ранитидина и действует более продолжительно (примерно на 30%). Ан-

тиандрогенное действие у него отсутствует. На микросомальные ферменты печени не влияет.

Низатидин сходен с ранитидином. При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывает-

ся. Биодоступность составляет около 70%. Проникает в ткани и органы: ЖКТ, почки, печень, поджелудочная железа и др., t1/2 составляет 1–2 ч. Большая часть выделяется с мочой в неизмененном виде. Степень почечного выведения прямо зависит от величины клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. К побочным эффектам относятся нарушение функций печени, сонливость, спутанность сознания, тахикардия или брадикардия, анемия, гинекомастия, тромбоцитопения, потливость, кра-

ПирензепинГ, Телензепин называют «гастроселективными» лекарственными средствами,

Атропина сульфат, Метацин представляют собой третичные амины. Способность пони-

жать секрецию желез используют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Действие заключается в блокаде М3-рецепторов на поверхности париетальных клеток и блокада М1-рецепторов, участвующих в активации гастрина в антральной части желудка. Вызывают тахикардию, сухость во рту, повышение внутриглазного давления, нарушение аккомодации, при повторном использовании препаратов (атропина, метацина) эвакуация пищи из желудка замедляется. Препараты противопоказаны при глаукоме (особенно при закрытоугольной форме) и гипертрофии

блокирующими преимущественно М1-холинорецепторы энтерохромаффинных клеток и парасимпатических ганглиев желудка. Это трициклические соединения более длительного действия, являются производными бензодиазепина. Все эффекты, наблюдаемые при действии пирензепина и телензепина периферического происхождения, так как через ГЭБ они практически не проходят. В итоге секреция соляной кислоты, пепсиногена и активность желудочного сока уменьшается. Эти препараты усиливают устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждающим факторам выполняя роль гастропротекторов.

426

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ 10

Действие пирензепина проявляется в угнетении базальной и вызванной специфическими раздражителями секреции хлористоводородной кислоты и пепсиногена. Аналогичным образом действуют простагландины (например, простагландин Е2). Однако в гастропротекторном действии пирензепина простагландины участия не принимают.

Телензепин более активный антисекреторный агент, чем гастроцепин (в 25 раз). Однако он резко угнетает секрецию слюнных желез, что ограничивает применение.

АНАЛОГИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

тальных клетках желудка, препарат снижает стимулированное, ночное и базальное выделение HCl, увеличивает продукцию слизи, бикарбоната, а также проявляет цитопротективное действие, улучшает кровоток. Способствует заживлению пептических язв, повышает устойчивость слизистой желудка к повреждающим факторам, предупреждает появление эрозивно-язвенных поражений. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, так как вызывает расширение шейки матки, сокращение гладких мышечных волокон маточной стенки, что может привести к выкидышу.

Мизопростол оказывает антисекреторное действиеЦ. Связываясь c рецепторами PGE в парие-

10.4. АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА

мостью из кишечника и способностьюЭоказывать резорбтивное действие, образованием в желудке СО2

Антациды (от греч. «anti» – против, лат. «acidus» – кислый) – лекарственные препараты, механизм

действия которых основан на химической нейтрализации кислоты желудочного сока. Антацидные средства применяются для снижения избыточной кислотности желудочного сока. Они представляют собой основания, которые вступают в химическую реакцию с хлористоводородной кислотой желудочного сока и нейтрализуют ее.

К антацидным средствам относятся натрия гидрокарбонат, магния окись, магния трисиликат,

алюминия гидроокись и кальция карбонат.

(табл. 10.4).

ПриведенныеГпрепараты различаются скоростью развития действия, эффективностью, всасывае-

Натрия гидрокарбонат (NaHCO3) относится к быстродействующим антацидным сред-

ствам. Однако он вызывает образование в желудке СО2.

NaHCO3 HCl NaCl CO2 H2O

Это приводит к растяжению желудка и, кроме того, может быть причиной вторичного повышения отделения хлористоводородной кислоты. Действует препарат кратковременно.

Натрия гидрокарбонат хорошо растворим в воде, легко абсорбируется и может быть причиной системного алкалоза.

Магния окись (MgO), Магния трисиликат [2MgO3SiO2(H2O)n] – препараты маг-

ния. Действие их развивается медленнее, чем натрия гидрокарбоната. Магния окись в 3–4 раза активнее натрия гидрокарбоната. СО2 при применении препаратов магния не образуется.

Соединения магния плохо растворимы. Лишь очень небольшая их часть всасывается из кишечника. Системного действия они обычно не оказывают. Однако при патологии почек возможна гипермагниемия. При приеме в больших количествах соединения магния вызывают послабляющее действие. Магния трисиликат обладает также адсорбирующими свойствами.

427

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЭЦ

428

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ 10

Алюминия гидроокись [Al(OH)3] является антацидным и адсорбирующим средством.

При взаимодействии с хлористоводородной кислотой желудка СО2 не образуется. Системного алкалоза при ее применении не возникает. Может вызывать запор.

Al(OH )3 3HCl AlCl3 3H2O

При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидном гастрите и других

воспалительных процессах пищеварительного тракта применяют препарат алмагель, в состав которого входят гель алюминия гидроокиси, магния окись и D-сорбит. Алмагель-А, кроме указанных ингредиентов, содержит местный анестетик анестезин (бензокаин).

воздействию на нее химических или физических факторовЦ(кислот, щелочей, ферментов и др.). Их используют для сохранения структуры и основных функций слизистой оболочки и ее компонентов

Кальция карбонат осажденный (СаСО3, мел осажденный) обладает антацидной

активностью. Взаимодействие его с хлористоводородной кислотой желудочного сока приводит к об-

разованию углекислоты.

CaCO3 2HCl CaCl2 CO2 H2O

Действие развивается быстро. Из пищеварительного тракта кальция карбонат всасывается незна-

чительно и поэтому обычно системного действия не оказывает. Однако в больших дозах может вызывать гиперкальциемию и системный алкалоз. Кальция карбонат, как и препараты алюминия, иногда является причиной запора.

По нейтрализующей активности рассмотренные антацидные средства можно расположить в сле-

дующий ряд:

магния окись > алюминия гидроокись > кальция карбонат > магния трисиликат > натрия гидрокарбонат

Активность определяется по способности нейтрализовать определенные количества хлористово-

дородной кислоты.

10.5. ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ

СукралфатГпредставляет собой вязкий желто-белый гель, состоящий из сульфатированного сахарида сукрозы и полиалюминиевого оксида. При рН < 4,0, т.е. в кислой среде, происходит его полимеризация. Образуется клейкое вещество, которое особенно интенсивно покрывает язвенную поверхность. Вязкость и клейкость сохраняются и в двенадцатиперстной кишке. С нормальной слизистой оболочкой препарат взаимодействует в значительно меньшей степени. Язвенную поверхность в желудке и двенадцатиперстной кишке гель прочно покрывает примерно на 6 ч. В гастропротектор-

Гастропротекторы или цитопротекторы включают группы препаратов, действующих непосред-

ственно на слизистую оболочку желудка и в той или иной степени препятствующих повреждающему

(особенно эндотелия сосудов, обеспечивающих микроциркуляцию в слизистой оболочке). В основном такие препараты предназначены для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. астропротекторы могут быть представлены 2 основными группами (табл. 10.5).

429

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ном действии сукралфата принимают также участие простагландины и SН-содержащие вещества, которые играют роль в гастропротекторном действии алюминия гидроокиси. Принимают препарат до еды и перед сном. Сукралфат не всасывается и системное действие не оказывает. К побочным эффектам препарата относятся запор, сухость в ротовой полости.

Важно

Сукралфат нельзя комбинировать с антацидными средствами и блокаторами ги-

стаминовых Н2-рецепторов, так как кислота является активатором его полимери-

помнить! зации.

представляет собой коллоидную суспензию, которая под влиянием хлористоводородной кислоты желудка образует белый осадок, обладающий высоким сродством к гликопротеинам слизистой оболочки, особенно некротических тканей язвенной поверхности. В результате язва покрывается защитным белым слоем полимера. Побочных эффектов препарат практически не вызывает.

Карбеноксолон натрий относится к числу веществ, усиливающих барьерную функцию слизи, продуцируемой клетками слизистой оболочки желудка. Является циклическим тритерпеном, получаемым из корней солодки (Glycyrrhiza). Под влиянием карбеноксолона секреция слизи усиливается, она становится более вязкойЭ, образуя достаточно прочный защитный барьер. Карбеноксолон ингибирует ферменты, принимающие участие в инактивации простагландинов. Он одновременно угнетает активацию пепсиногена и переход его в пепсин.

Всасывается из желудка, около 90% связывается с белками плазмы. Подвергается кишечнопеченочной рециркуляции. Выделяется в основном кишечником (около 1% – почками).

Более благоприятный эффект дает при язвенной болезни желудка, чем двенадцатиперстной кишки. Побочные эффекты обусловлены тем, что карбеноксолон имеет стероидоподобную структуру и обладает отчетливой минералокортикоидной активностью. Последняя проявляется в задержке в организмеГводы, ионов натрия; возникают отеки, гипертензия, гипокалиемия. Спиронолактон устраняет эти эффекты, но нивелирует и терапевтический эффект. Диуретики из группы тиазидов препятствуют задержке в тканях воды, не влияя на гастропротекторный эффект карбеноксолона.

Висмута трикалия дицитрат (Де-нол, ВисмутаЦсубцитрат *Вi(OН)3(С6Н5О7)2]n)

В слизистой оболочке желудка синтезируются PGЕ2 и PGI2, которые:

повышают устойчивость ее клеток к повреждающим воздействиям;

улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке;

угнетают секрецию хлористоводородной кислоты;

повышают секрецию бикарбоната и слизи;

стимулируют регенерацию клеток слизистой оболочки.

Они выполняют функцию гастропротекторов, однако вызывают диарею.

Мизопростол (синтетическое производное PGЕ1) эффективен при энтеральном введении.

Особенно показан для профилактики язвенного поражения слизистой оболочки желудка при применении нестероидных противовоспалительных средств. По эффективности при остром развитии язвы желудка заметно уступает блокаторам гистаминовых Н2-рецепторов. Часто вызывает диарею.

К гастропротекторам может быть также отнесен соматостатин, используемый для остановки кровотечения из пептических язв.

Действие гастропротекторов направлено на обеспечение более благоприятных условий для заживления пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки за счет предохранения их от действия повреждающих факторов (табл. 10.6).

430

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ 10

Таблица 10.6. Фармакотерапия язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки /3/

Примечание. Основной эффект отмечен розовыми прямоугольниками. Плюсом обозначены дополнительные виды действия отдельных препаратов.

Вместе с тем имеются и специальные препараты, которые непосредственно стимулируют процесс регенерации язв желудка и двенадцатиперстной кишки. К ним относятся оксиферрискорбон

натрия, солкосерил, метилурацил, витамин U, анаболические стероиды.

10.6. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРИКУ ЖЕЛУДКА

Средства, усиливающие моторику желудка (так называемые прокинетические средства), включают:

метоклопрамид – антагонист периферических и центральных дофаминовых D2-рецепторов, агонист серотониновых 5-НТ4-рецепторов; цизаприд – агонист серотониновых 5-НТ4-рецепторов, опосредованно активирует холинерги-

ческие нейроны интрамурального сплетения, что повышает высвобождение ацетилхолина;

431