Топические КС

Ингаляционные глюкокортикостероиды.  При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действиев системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения.  ИГКС — основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:           Негалогенированные:                    - циклесонид (Алвеско)                    - будесонид (Пульмикорт, Бенакорт)           Хлорированные:                    - беклометазона дипропионат (Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание)                    - мометазона фуроат (Асмонекс)           Фторированные:                    - флунизолид (Ингакорт)                    - триамценолона ацетонид                    - азмокорт                    - флутиказона пропионат (Фликсотид)  Ингаляционные глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительный эффект, что связано с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукции цитокинов, вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов и лейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности b-рецепторов гладкой мускулатуры. Под воздействием ингаляционных глюкокортикостероидов происходит увеличение синтеза противовоспалительного белка липокортина-1, путем ингибирования интерлейкина-5 увеличивают апоптоз эозинофилов, что приводит к снижению их колическтва, стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКС тропны к жировой ткани, имеют короткий период полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство — липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Легочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.  До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжелых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС.  В приведенной таблице предствалены эквивалентные дозы ИГКС, мкг.  Международное название               Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы  Беклометазона дипропионат            200—500         500—1000      1000  Будесонид                                    200—400         400—800         800  Флунизолид                                    500—1000      1000—2000      2000  Флутиказона пропионат                  100—250         250—500         500  Триамсинолона ацетонид                  400—1000      1000—2000      2000  На сегоднешний день ингаляционные глюкокортикоиды являются препаратом первого выбора и базисом в лечении бронхиальной астмы не смотря на степень ее выраженности. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более. 

ИГКС являются базисными, то есть основными препаратами в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести. Топические формы практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах.  Несвоевременная и неадекватная терапия ИГКС может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь, длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни. Следует учитывать, что препараты для контроля заболевания (базисная терапия) следует применять ежедневно и длительно. Поэтомуосновное требование к ним – они должны быть не только эффективными, но и прежде всего безопасными.  Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности –рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина–1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина–5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию –рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки. ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, будет зависеть от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ). Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах (Пульмикорт).

ФАРМАКОКИНЕТИКА ИНГАЛЯЦИОННЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ И ВОЗМОЖНОСТИ СНИЖЕНИЯ ИХ СИСТЕМНОГО ДЕЙСТВИЯ

 Фармакокинетика топического (ингаляционного) кортикостероида определяется соотношением доли препарата, воздействующей на воздухоносные пути, и той, которая оказывает системное действие. Поэтому наилучшими свойствами обладают ингаляционные глюкокортикоиды, которые имеют сильное местное действие, низкую системную биодоступность заглатываемой части препарата, быстрый метаболизм и клиренс поступающего в систему кровообращения стероида. На рис. 71 изображена схема этапов фармакокинетики ингаляционных стероидов.

 Как видно из рисунка, большая часть ингалируемого препарата (80—90%) оседает в полости рта и гортани, а затем заглатывается и после прохождения через печень поступает в систему кровообращения. Именно доля заглатываемого препарата может быть значительно уменьшена использованием “Спейсеров”, дозированных “Инхалеров”, полосканием полости рта.

Метаболизм препарата при первичном его прохождении через печень— важнейший фактор снижения системного действия кортикостероида.

Около 10% ингалируемого кортикостероида поступает в дыхательные пути, откуда он также может проникнуть в систему кровообращения (не подвергаясь метаболизму в печени). По мере уменьшения доли вещества, абсорбируемого через желудочно-кишечный тракт, большее значение в оказании системного воздействия приобретает доля препарата, поступающая в общий кровоток из легочной ткани.

действие глюкокортикоидов заключается в следующем:

• потенцирование эффектов катехоламинов за счет увеличения содержания цАМФ, который, благодаря активации аденилатциклазы, препятствует бронхоспазму;

• торможение холинергических стимулов за счет снижения активности цГМФ;

• снижение синтеза гистамина (зависящего от соотношения цАМФ/цГМФ), серотонина и других медиаторов воспаления;

• уменьшение количества клеток воспаления, эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов в очаге воспаления;

• уменьшение клеточной инфильтрации;

• торможение высвобождения медиаторов и хемотаксиса лейкоцитов;

• снижение сосудистой проницаемости;

• глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию IgE c Fc-рецептором на поверхности тучных клеток и базофилов (Fc-рецепторы тучных клеток отвечают за формирование аллергических реакций), но не способны вытеснять их после фиксации;

• ГКС тормозят фосфолипазу А2, что в результате предотвращает освобождение арахидоновой кислоты и образование ее метаболитов (лейкотриенов, простагландинов и др.).

Все это приводит к противовоспалительному, антиаллергическому, иммунодепрессивному, противошоковому и др. эффектам.