Парадоксальные эффекты

Иногда возникают парадоксальные реакции при приёме бензодиазепинов, такие как усиление судорог у эпилептиков, агрессивность, импульсивность, раздражительность и суицидальное поведение. Эти реакции объясняют последствием расторможенности, то есть потери контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции редки среди населения в целом, с частотой возникновения 1 %, что схоже с уровнем плацебо. Тем не менее, они происходят с большей частотой у рекреационных наркоманов, людей с пограничным расстройством личности, у детей и у пациентов, принимающих бензодиазепины в высоких дозах. В этих группах, импульсивное решение проблем, возможно, наиболее важный фактор риска расторможенности; нарушение способности к обучению и неврологические расстройства также создают значительный риск. В большинстве сообщений о растормаживании говорится о приёме высоких доз и сильнодействующих бензодиазепинов. Парадоксальные эффекты могут также появиться после хронического применения бензодиазепинов

Передозировка

Сами по себе бензодиазепины редко вызывают тяжёлые осложнения при передозировке; статистика в Англии показала, что бензодиазепины приводили к смерти в 3,8 % от всех случаев отравления одним препаратом. Однако, сочетание этих препаратов с алкоголем, опиоидами или трициклическими антидепрессантами значительно повышает токсичность. Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов и отравления могут проявиться лишь при их долгосрочном применении. Бензодиазепины различаются по степени токсичности; темазепам, как полагают, наиболее токсичный при передозировке и при сочетании с другими препаратами. Симптомы передозировки бензодиазепинами могут включать сонливость, невнятную речь, нистагм, гипотензию, атаксию, кому, угнетение дыхания и остановку сердца. Бензодиазепины гораздо безопаснее при передозировке по сравнению с барбитуратами.

Существует антагонист бензодиазепинов — флумазенил. Его рутинное применение в качестве антидота не рекомендуется, так как высок риск реседации и судорог. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 326 больных, у 4 пациентов возникли тяжёлые побочные эффекты и у 61 % возникла реседация после использования флумазенила. Существует множество противопоказаний к его использованию. Он противопоказан пациентам с длительным применением бензодиазепинов в анамнезе, принимающие вещества, которые снижают судорожный порог или могут привести к аритмии и у лиц с нарушением жизненно-важных функций. Одно исследование показало, что только 10 % пациентов с передозировкой бензодиазепинами подходят для лечения флумазенилом.

Проявления и лечение синдрома отмены

Наиболее частые симптомы отмены бензодиазепинов: бессонница, нарушение работы желудка, тремор, возбуждение, страх и мышечные спазмы. Реже возникают раздражительность, повышенная потливость, деперсонализация, дереализация, повышенная чувствительность к стимулам, депрессия, суицидальное поведение, психоз, судороги и делирий. Тяжёлые симптомы обычно возникают в результате резкого или чрезмерно быстрого прекращения приёма. Резкая отмена бензодиазепина может быть опасной, поэтому рекомендуют постепенное снижение дозы.

Симптомы также могут возникнуть при постепенном снижении дозы, но, как правило, они менее выраженные и могут сохраняться как часть длительного абстинентного синдрома в течение нескольких месяцев после прекращения приёма бензодиазепинов. Примерно у 10 % пациентов наблюдают заметно затяжной абстинентный синдром, который может сохраняться в течение многих месяцев или в некоторых случаях год или дольше.

Бензодиазепины известны пациентам и врачам за вызывание тяжёлых симптомов отмены, однако, они в значительной степени возникают из-за плохой коррекции процесса отмены препаратов. Очень быстрая отмена бензодиазепинов увеличивает тяжесть синдрома отмены. Медленная и постепенная отмена с учётом индивидуальных особенностей и, при необходимости, с психологической поддержкой — наиболее эффективный способ лечения синдром отмены. Этот синдром лучше управляется при переходе физически-зависимых пациентов на эквивалентные дозы диазепама, поскольку он обладает самым длительным периодом полувыведения из всех бензодиазепинов, метаболизируется в длительнодействующие активные метаболиты и доступен в слабодействующих таблетках, которые могут быть разделены на меньшие дозы. Ещё одним преимуществом является то, что он доступен в жидкой форме, что позволяет снижать дозу ещё медленнее. Хлордиазепоксид, который также обладает длительным периодом полувыведения и длительнодействующими активными метаболитами, может быть использован в качестве альтернативы. Небензодиазепины противопоказаны при отмене бензодиазепинов, поскольку они обладают перекрёстной с бензодиазепинами толерантностью и могут вызывать зависимость. Алкоголь также обладает перекрёстной с бензодиазепинами толерантностью, более токсичен и поэтому необходимо проявлять осторожность, чтобы избежать перехода одной зависимости в другую. При отмене, следует избегать приёма фторхинолонов, так как они вытесняют бензодиазепинов от их сайта связывания и снижают функцию ГАМК, таким образом, усугубляя симптомы абстиненции. Антипсихотические препараты не рекомендуют при отмене бензодиазепина, особенно клозапин, оланзапин или низкоактивные фенотиазины например, хлорпромазин, так как они снижают судорожный порог и могут ухудшить эффект абстиненции; при необходимости — применять осторожно.

Синдром отмены

Толерантность, зависимость и синдром отмены

Развитие толерантности и зависимости — основная проблема хронического приёма бензодиазепинов. Толерантность проявляется в виде ослабления фармакологических эффектов и развивается достаточно быстро к седативному, снотворному, противосудорожному и миорелаксирующему действиям бензодиазепинов. Толерантность к успокаивающему эффекту развивается более медленно, к амнестическому — в целом не возникает. Однако, существует противоречивые сведения в отношении толерантности к анксиолитическому эффекту с доказательством того, что бензодиазепины сохраняют эффективность и противоположным доказательством из систематического обзора литературы, что толерантность возникает часто и некоторыми доказательствами того, что тревожность может усилиться при длительном приёме. Вопрос о толерантности к амнестическому эффекту бензодиазепинов остаётся также неясным. Некоторые данные свидетельствуют о том, что толерантность развивается частично и «ухудшение памяти ограничено узким промежутком времени в течение 90 минут после приёма каждой дозы».

Прекращение приёма бензодиазепинов или резкое снижение дозы, даже после относительно короткого курса лечения (от трёх до четырёх недель), может привести к двум синдромам — «рикошета» и отмены. При синдроме «рикошета» вновь возникают симптомы, от которых больной лечится, но в более тяжёлой форме. Синдром отмены — новые симптомы, которые возникают при прекращении приёма бензодиазепина; это основной признак физической зависимости.